Objetivo: Investigar a prevalência de disgenesias dentárias em indivíduos com síndrome Richieri-Costa-Pereira. Material e Métodos: 13 indivíduos, registrados no Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais - Universidade de São Paulo (HRAC-USP), Bauru Brasil, com síndrome Richieri-Costa-Pereira, de ambos os gêneros, de etnia branca, acima de oito anos de idade e com pelo menos uma radiografia panorâmica disponível. As disgenesias dentárias foram avaliadas clinica e radiograficamente, por uma única examinadora, e foram classificadas como alterações hiperplasiantes, hipoplasiantes e heterotópicas e como alterações de forma, número, posição e estrutura, sendo as alterações de esmalte classificadas pelo índice de Defeitos de Desenvolvimento do Esmalte (DDE) e descritas com relação à face dentária afetada. Antes da coleta de dados, foi realizado estudo piloto para avaliação da concordância intra-examinador quanto à presença de agenesias dentárias e dentes supranumerários. Resultados: Todos os indivíduos (100%) apresentavam pelo menos uma disgenesia dentária, com predominância de alterações hipoplasiantes, principalmente representadas por agenesias dentárias dos incisivos e segundos pré-molares inferiores e opacidades de esmalte de coloração branco-creme, demarcada, afetando principalmente os pré-molares superiores seguidos dos molares inferiores, com predominância de alterações na face vestibular. Conclusão: Indivíduos com síndrome Richieri-Costa Pereira apresentam alta prevalência de agenesias dentárias, principalmente incisivos e pré-molares inferiores, bem como alta freqüência de opacidades de esmalte. Estes achados são compatíveis com a fissura mandibular presente em todos os indivíduos e refletem também a característica hipoplasiante da síndrome. / Objective: To investigate the prevalence of tooth abnormalities in individuals with Richieri-Costa-Pereira syndrome. Material and Methods: 13 individuals registered at the Hospital for Rehabilitation of Craniofacial Anomalies University of São Paulo (HRAC-USP), Bauru, Brazil, with Richieri-Costa-Pereira syndrome, of both genders, Caucasoid, aged more than eight years and with at least one panoramic radiograph available in the hospital files. The tooth abnormalities were evaluated clinically and radiographically by a single examiner and were classified as hyperplastic, hypoplastic or heterotopic alterations and as alterations of shape, number, position and structure. The enamel alterations were classified by the DDE index and described according to the tooth surface affected. Before data collection, a pilot study was conducted to evaluate the intraexaminer agreement as to the presence of tooth agenesis and supernumerary teeth. Results: All individuals (100%) presented at least one tooth abnormality, with predominance of hypoplastic disorders, mainly including agenesis of mandibular incisors and second premolars, as well as demarcated creamy-white enamel opacities, primarily affecting the maxillary premolars, followed by mandibular molars, mainly affecting the buccal surface. Conclusion: Individuals with Richieri-Costa Pereira syndrome present high prevalence of tooth agenesis, especially mandibular incisors and premolars, as well as high frequency of enamel opacities. These findings are compatible with the mandibular cleft observed in all individuals and also reflect the hypoplastic characteristic of the syndrome.

Introdução: As síndromes de Apert (SA) e Crouzon (SC) estão relacionadas a mutações do gene FGFR2. O desenvolvimento cognitivo é variável e está associado à presença de alterações do sistema nervoso central (SNC), idade da descompressão cirúrgica do crânio, estimulação e convivência social, escolarização, institucionalização dos individuos assim como aos aspectos sociais, econômicos, educacionais e a qualidade de vida da família. A influência do tipo de mutação do FGFR2 no desempenho cognitivo é mais um elemento a ser esclarecido para o melhor entendimento do desenvolvimento global dos indivíduos. Objetivo: Identificar, por estudo molecular, as mutações conhecidas do gene FGFR2 e apresentar esses dados de forma comparativa com o quociente de inteligência (QI) e alterações do SNC. Casuística e Método: A casuística foi composta por oito casos de SA e seis casos de SC, com diagnóstico genético clínico confirmado, que apresentavam avaliação cognitiva baseada no teste do QI e estudo anatômico do SNC por ressonância magnética (RM), ambos realizados previamente. Todos os casos foram submetidos à sequenciamento direto dos exons IIIa e IIIc do FGFR2. Os resultados foram comparados aos do QI e às alterações do SNC. Resultados: Seis casos apresentaram a mutação típica p.Ser252Trp e quociente de inteligência total (QIT) de 47 a 78 (média de 67.2). Um caso apresentou a mutação típica p.Pro253Arg, alterações do SNC (ventriculomegalia, hipoplasia do corpo caloso e do septo pelúcido) e QIT de 108. Um caso apresentou a mutação atípica c.940-2A>G splicing, QIT de 104 e ausência de alteraçoes encefálicas. Nos seis casos de SC foram identificadas diversas mutações do FGFR2, exceto em dois irmãos, que apresentaram a mesma mutação (p.Tyr328Cys). Esses indivíduos apresentaram QIT de 82 a 102 (média de 93.5). Conclusão: A análise da presente casuística evidenciou uma relação de mutação típica p.Ser252Trp a resultados de QI inferiores aos dos indivíduos com síndrome de Apert causada por outras mutações. A mutação p.Pro253Arg e a mutação atípica c.940-2A>G splicing apresentaram um resultado de QI acima da média para a SA, independentemente das alterações encefálicas identificadas por RM. Não houve correlação, na síndrome de Crouzon, do tipo de mutação identificada com o resultado do QI e as alterações encefálicas. / Introduction: Apert syndrome (AS) and Crouzon syndrome (CS) are related to mutations of the FGFR2 gene. Cognitive development is variable and usually related abnormalities of the central nervous system (CNS), age of surgical decompression of the skull, stimulation and social interaction, education, institutionalization of individuals as well as the social, economic, educational and quality of life family. The influence of mutation of FGFR2 in cognitive performance on the SA and SC would be a further element to be clarified for better understanding of the overall development of these individuals. Objective: Identified by molecular analysis of gene mutations known FGFR2 and present these data in comparison with the alterations found in the CNS and the intelligence quotient (IQ). Method: The sample included eight cases of AS and six cases of CS with clinical genetic diagnosis confirmed, who exhibited cognitive assessment based on IQ tests, and study of the CNS by magnetic resonance imaging (MRI), both previously. All cases were subjected by direct sequencing analysis of FGFR2 exons IIIa / IIIc and the results were compared to IQ and changes in the CNS. Results: Six patient showed the typical mutation of the FGFR2 p.Ser252Trp and TIQ (total intelligence quotient) from 47 to 78 (67.2). One case showed the typical mutation p.Pro253Arg, CNS changes (ventriculomegaly, hypoplasia of the corpus callosum and septum pellucidum) and TIQ 108. One patient had atypical mutation c.940-2A>G splicing, no changes in the brain and TIQ 104. In the six cases with CS identified several mutations in FGFR2, except for two brothers who had the same mutation (p.Tyr328Cys). These patients had TIQ 82 to 102 (93.5). Conclusion: The analysis of this series showed a relationship between the typical mutation p.Ser252Trp to IQ scores of less than individuals with other mutations and AS. The mutation p.Pro253Arg and atypical mutation c.940-2A>G splicing had an IQ score above average for AS, regardless of changes in the brain MRI identified. There was no correlation in the CS of these mutations with the results of IQ and brain changes.

As malformações craniofaciais (MCFs) compreendem uma vasta e heterogênea gama de doenças que envolvem o acometimento de tecidos do crânio e da face, sendo que indivíduos afetados enfrentam morbidade e deficiências funcionais relevantes. O entendimento da etiologia das MCFs é de extrema importância, pois poderá levar ao desenvolvimento ou melhoria de estratégias preventivas e terapêuticas. As MCFs são oriundas principalmente de distúrbios no desenvolvimento da crista neural cranial e seus derivados mesenquimais. Neste contexto, modelos baseados em células derivadas de crista neural são de grande potencial para o entendimento das MCFs, já que estudos funcionais podem ser realizados nestas células para averiguar fenótipos diretamente relacionados às doenças. Neste trabalho, nós empregamos esta estratégia na investigação de três tipos de MCFs: fissuras labiopalatinas não sindrômicas (FLP NS), síndrome de Richieri-Costa-Pereira (SRCP) e síndrome de Treacher Collins (STC). As FLP NS foram investigadas por meio de ensaios transcriptômicos e funcionais em células-tronco de polpa de dente decíduo, que são células mesenquimais adultas derivadas de crista neural cranial. Identificamos uma assinatura de expressão gênica específica às FLP NS, com desregulação de uma rede gênica responsável pelo reparo de quebras duplas no DNA, resultando no acúmulo deste tipo de lesão em células de indivíduos afetados pela doença. Estes achados revelam um novo mecanismo patogênico para as FLP NS e corroboram observações prévias que sugeriam sobreposição de etiologias entre esta doença e o câncer. A SRCP e a STC foram investigadas com o uso de uma nova metodologia para a geração de células de crista neural a partir de células-tronco pluripotentes induzidas (induced pluripotent stem cells; iPSCs) para recapitular o desenvolvimento craniofacial. Realizamos triagem de fenótipos celulares e identificamos desregulação de diferenciação osteogênica em células mesenquimais derivadas de crista neural de pacientes com SRCP, o que foi corroborado por ensaios de RNA de interferência. Além disso, mostramos que células mesenquimais de crista neural de pacientes com STC apresentam apoptose elevada aliada a alterações durante diferenciação osteogênica e condrogênica. Estes resultados revelam que células mesenquimais de crista neural estão alteradas na SRCP e STC, colaborando para o esclarecimento dos mecanismos patogênicos responsáveis por estas síndromes. Assim sendo, nós evidenciamos a aplicabilidade da modelagem de MCFs por meio de células oriundas da crista neural, e esses achados inéditos contribuirão para um melhor entendimento da etiologia das MCFs, e servem de base para futuras estratégias de pesquisa na área de doenças craniofaciais / Craniofacial malformations (CFMs) comprise a large and heterogeneous group of disorders in which tissues of the skull and face are affected. Affected subjects suffer from significant functional impairment and morbidity, and understanding the aetiology of these disorders is of great importance, as it may lead to the development or improvement of preventive and therapeutic strategies in the future. CFMs are largely considered to arise from developmental disturbances in the cranial neural crest and its cranioskeletal and cartilaginous mesenchymal derivatives. Neural crest-derived cell models have the potential to provide invaluable insight into the pathogenesis of CFMs, as functional studies can be to assess phenotypes in disease-relevant cell lineages. In this work, we applied this strategy to investigate three craniofacial disorders: non-syndromic cleft lip/palate (NSCL/P), Richieri-Costa-Pereira syndrome (RCPS), and Treacher Collins syndrome (TCS). NSCL/P was investigated through transcriptomic and functional assays on stem cells from human exfoliated deciduous teeth, which are neural crest-derived, adult mesenchymal cells. We identified a NSCL/P-specific dysregulated transcriptional signature involving a gene network responsible for DNA double-strand break repair that results in accumulation of DNA damage in patients\' cells. These findings revealed a novel pathogenetic mechanism for NSCL/P and support previous observations pointing towards an aetiological overlap between this disease and cancer. RCPS and TCS were investigated with the use of a novel approach to generate neural crest cells from patient-specific induced pluripotent stem cells (iPSCs) as a means to recapitulate craniofacial development. We demonstrated that RCPS and TCS somatic cells can be successfully used to generate iPSCs and iPSC-derived neural crest cells and their mesenchymal derivatives. Phenotype screening showed that RCPS neural crest-derived mesenchymal cells display dysregulation of osteogenic differentiation, which was supported by confirmatory knockdown assays. Further, we report elevated apoptosis in TCS neural crest-derived mesenchymal cells, which was allied to alterations in chondrogenic and osteogenic differentiation. These results will aid in clarifying the pathogenic mechanism determining RCPS and TCS, revealing that neural crest mesenchymal cells are altered in these syndromes. In conclusion, we attested the applicability of NC-derived cell types to provide clues regarding the pathogenetic mechanisms leading to CFMs, and these novel findings will aid in dissecting the aetiology of CFMs by providing grounds to direct future efforts in craniofacial research

Introdução: As síndromes de Apert (SA) e Crouzon (SC) estão relacionadas a mutações do gene FGFR2. O desenvolvimento cognitivo é variável e está associado à presença de alterações do sistema nervoso central (SNC), idade da descompressão cirúrgica do crânio, estimulação e convivência social, escolarização, institucionalização dos individuos assim como aos aspectos sociais, econômicos, educacionais e a qualidade de vida da família. A influência do tipo de mutação do FGFR2 no desempenho cognitivo é mais um elemento a ser esclarecido para o melhor entendimento do desenvolvimento global dos indivíduos. Objetivo: Identificar, por estudo molecular, as mutações conhecidas do gene FGFR2 e apresentar esses dados de forma comparativa com o quociente de inteligência (QI) e alterações do SNC. Casuística e Método: A casuística foi composta por oito casos de SA e seis casos de SC, com diagnóstico genético clínico confirmado, que apresentavam avaliação cognitiva baseada no teste do QI e estudo anatômico do SNC por ressonância magnética (RM), ambos realizados previamente. Todos os casos foram submetidos à sequenciamento direto dos exons IIIa e IIIc do FGFR2. Os resultados foram comparados aos do QI e às alterações do SNC. Resultados: Seis casos apresentaram a mutação típica p.Ser252Trp e quociente de inteligência total (QIT) de 47 a 78 (média de 67.2). Um caso apresentou a mutação típica p.Pro253Arg, alterações do SNC (ventriculomegalia, hipoplasia do corpo caloso e do septo pelúcido) e QIT de 108. Um caso apresentou a mutação atípica c.940-2A>G splicing, QIT de 104 e ausência de alteraçoes encefálicas. Nos seis casos de SC foram identificadas diversas mutações do FGFR2, exceto em dois irmãos, que apresentaram a mesma mutação (p.Tyr328Cys). Esses indivíduos apresentaram QIT de 82 a 102 (média de 93.5). Conclusão: A análise da presente casuística evidenciou uma relação de mutação típica p.Ser252Trp a resultados de QI inferiores aos dos indivíduos com síndrome de Apert causada por outras mutações. A mutação p.Pro253Arg e a mutação atípica c.940-2A>G splicing apresentaram um resultado de QI acima da média para a SA, independentemente das alterações encefálicas identificadas por RM. Não houve correlação, na síndrome de Crouzon, do tipo de mutação identificada com o resultado do QI e as alterações encefálicas. / Introduction: Apert syndrome (AS) and Crouzon syndrome (CS) are related to mutations of the FGFR2 gene. Cognitive development is variable and usually related abnormalities of the central nervous system (CNS), age of surgical decompression of the skull, stimulation and social interaction, education, institutionalization of individuals as well as the social, economic, educational and quality of life family. The influence of mutation of FGFR2 in cognitive performance on the SA and SC would be a further element to be clarified for better understanding of the overall development of these individuals. Objective: Identified by molecular analysis of gene mutations known FGFR2 and present these data in comparison with the alterations found in the CNS and the intelligence quotient (IQ). Method: The sample included eight cases of AS and six cases of CS with clinical genetic diagnosis confirmed, who exhibited cognitive assessment based on IQ tests, and study of the CNS by magnetic resonance imaging (MRI), both previously. All cases were subjected by direct sequencing analysis of FGFR2 exons IIIa / IIIc and the results were compared to IQ and changes in the CNS. Results: Six patient showed the typical mutation of the FGFR2 p.Ser252Trp and TIQ (total intelligence quotient) from 47 to 78 (67.2). One case showed the typical mutation p.Pro253Arg, CNS changes (ventriculomegaly, hypoplasia of the corpus callosum and septum pellucidum) and TIQ 108. One patient had atypical mutation c.940-2A>G splicing, no changes in the brain and TIQ 104. In the six cases with CS identified several mutations in FGFR2, except for two brothers who had the same mutation (p.Tyr328Cys). These patients had TIQ 82 to 102 (93.5). Conclusion: The analysis of this series showed a relationship between the typical mutation p.Ser252Trp to IQ scores of less than individuals with other mutations and AS. The mutation p.Pro253Arg and atypical mutation c.940-2A>G splicing had an IQ score above average for AS, regardless of changes in the brain MRI identified. There was no correlation in the CS of these mutations with the results of IQ and brain changes.

Objetivo: Investigar a prevalência de disgenesias dentárias em indivíduos com síndrome Richieri-Costa-Pereira. Material e Métodos: 13 indivíduos, registrados no Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais - Universidade de São Paulo (HRAC-USP), Bauru Brasil, com síndrome Richieri-Costa-Pereira, de ambos os gêneros, de etnia branca, acima de oito anos de idade e com pelo menos uma radiografia panorâmica disponível. As disgenesias dentárias foram avaliadas clinica e radiograficamente, por uma única examinadora, e foram classificadas como alterações hiperplasiantes, hipoplasiantes e heterotópicas e como alterações de forma, número, posição e estrutura, sendo as alterações de esmalte classificadas pelo índice de Defeitos de Desenvolvimento do Esmalte (DDE) e descritas com relação à face dentária afetada. Antes da coleta de dados, foi realizado estudo piloto para avaliação da concordância intra-examinador quanto à presença de agenesias dentárias e dentes supranumerários. Resultados: Todos os indivíduos (100%) apresentavam pelo menos uma disgenesia dentária, com predominância de alterações hipoplasiantes, principalmente representadas por agenesias dentárias dos incisivos e segundos pré-molares inferiores e opacidades de esmalte de coloração branco-creme, demarcada, afetando principalmente os pré-molares superiores seguidos dos molares inferiores, com predominância de alterações na face vestibular. Conclusão: Indivíduos com síndrome Richieri-Costa Pereira apresentam alta prevalência de agenesias dentárias, principalmente incisivos e pré-molares inferiores, bem como alta freqüência de opacidades de esmalte. Estes achados são compatíveis com a fissura mandibular presente em todos os indivíduos e refletem também a característica hipoplasiante da síndrome. / Objective: To investigate the prevalence of tooth abnormalities in individuals with Richieri-Costa-Pereira syndrome. Material and Methods: 13 individuals registered at the Hospital for Rehabilitation of Craniofacial Anomalies University of São Paulo (HRAC-USP), Bauru, Brazil, with Richieri-Costa-Pereira syndrome, of both genders, Caucasoid, aged more than eight years and with at least one panoramic radiograph available in the hospital files. The tooth abnormalities were evaluated clinically and radiographically by a single examiner and were classified as hyperplastic, hypoplastic or heterotopic alterations and as alterations of shape, number, position and structure. The enamel alterations were classified by the DDE index and described according to the tooth surface affected. Before data collection, a pilot study was conducted to evaluate the intraexaminer agreement as to the presence of tooth agenesis and supernumerary teeth. Results: All individuals (100%) presented at least one tooth abnormality, with predominance of hypoplastic disorders, mainly including agenesis of mandibular incisors and second premolars, as well as demarcated creamy-white enamel opacities, primarily affecting the maxillary premolars, followed by mandibular molars, mainly affecting the buccal surface. Conclusion: Individuals with Richieri-Costa Pereira syndrome present high prevalence of tooth agenesis, especially mandibular incisors and premolars, as well as high frequency of enamel opacities. These findings are compatible with the mandibular cleft observed in all individuals and also reflect the hypoplastic characteristic of the syndrome.

Objetivo: Investigar a deglutição em indivíduos com a Síndrome Richieri Costa-Pereira (SRCP), com o propósito de verificar a presença sintomas de disfagia por parte dos cuidadores e paciente, bem como sinais de disfagia. Casuística e Método: Estudo retrospectivo e prospectivo, no qual foram avaliados 19 indivíduos com a SRCP, entre 26 dias e 30 anos de idade, de ambos os sexos. Foram levantados sintomas de disfagia por meio de entrevista, bem como análise de prontuários, seguida de avaliação clínica e instrumental da deglutição (videoendoscopia da deglutição - VED) para investigar os sinais de disfagia. A deglutição foi classificada de acordo com a Functional Oral Intake Scale - FOIS e a Escala de Comprometimento Funcional da Deglutição - ECFD. Resultados: Todos os indivíduos maiores de 4 anos (n=12) se alimentavam por via oral exclusiva (VO), sem restrições (FOIS nível 7), assim realizaram única avaliação, apesar de constatada a presença de sinais de comprometimento da deglutição em 8 casos na ECFD. Os indivíduos menores de 3 meses de idade (n=7), com alimentação exclusiva por sonda alimentadora na primeira avaliação (FOIS nível 1), foram acompanhados por apresentarem sintomas e sinais de disfagia detectados nas avaliações clínica e instrumental. Ao longo do estudo, foi verificado o desenvolvimento de mecanismo de proteção das vias aéreas com melhora da deglutição, sendo que 4 casos passaram a se alimentar exclusivamente por VO na última avaliação. Conclusão: Sintomas de disfagia, principalmente na população infantil, estão presentes, assim como sinais de disfagia, em diferentes graus, durante toda a evolução do tratamento, mesmo na ausência de sintomas; os indivíduos com a SRCP desenvolveram mecanismo de proteção das vias aéreas realizando a deglutição de maneira adaptada e estabelecendo assim condições para a alimentação por via oral exclusiva. / Objective: To investigate swallowing in individuals with Richieri Costa-Pereira syndrome (RCPS), in order to verify the presence of dysphagia symptoms by caregivers and patients, as well as dysphagia signs. Methods: A retrospective and prospective study in which 19 subjects with RCPS, aged 26 days - 30 years, both genders, were evaluated. Data from dysphagia symptoms were collected through interviews and records analysis, followed by clinical and instrumental swallowing evaluation (Flexible Endoscopic Evaluation of Swallowing FEES) to investigate dysphagia signs. Swallowing was classified according to the Functional Oral Intake Scale - FOIS and Swallowing Functional Impairment Scale - SFIS. Results: A single assessment was performed in all subjects older than 4 years (n=12). They were exclusively oral fed without restrictions (FOIS level 7) although impaired swallowing signs were observed in 8 cases on the ECFD. Individuals younger than 3 months (n=7), were exclusively tube fed in the first evaluation (FOIS level 1), and were followed up for presenting dysphagia symptoms and signs detected in clinical and instrumental evaluation. The development of airway protection mechanism with swallowing improvement was verified during the study, and 4 cases (n=7) were exclusively oral fed in the last assessment. Conclusion: Dysphagia symptoms are present especially in children as well as dysphagia signs, which may vary in degrees, even when no symptoms are reported throughout treatment evolution. Individuals with RCPS developed protective airways mechanism performing adapted swallowing and thereby establishing conditions for exclusively oral feeding.