The exocyst is thought to tether secretory vesicles to specific sites on the plasma membrane. As a member of the exocyst, Sec5 is implicated in cell survival and membrane growth in Drosophila. Little is known of the exocyst function in mammals, with previous work suggesting involvement of exocyst in GTP-dependent exocytosis. Using RNA interference, we stably down-regulated Sec5 in PC12 cells. We found that these knockdown cells exhibit decreased GTP- and Ca2+-dependent exocytosis of dense-core vesicles (DCVs), and contain less proportion of docked vesicles. Expression of Sec6/8 is also slightly reduced in Sec5 knockdown cells. Our results suggest that Sec5 is involved in both GTP- and Ca2+-dependent exocytosis, possibly through the regulation of DCV docking. We also established doxycycline-inducible knockdown system for Sec5 in PC12 cells which may be more appropriate to study development-related proteins. Efforts were also made to re-introduce Sec5 into the Sec5 knockdown cells for rescue purposes.

Virtual screening is a fast, low cost method to identify potential small molecule therapeutics from large chemical databases for the vast amount of target proteins emerging from the life sciences and bioinformatics. In this work, we applied several conventional and newly developed virtual screening approaches to identify novel non-steroidal ligands for the human and zebrafish sex hormone binding globulin (SHBG). The ‘benchmark set of steroids’ is a set of steroids with known affinities for human SHBG that has been widely used for validation in the development of different virtual screening methods. We have updated this data set by including additional steroidal SHBG ligands and by modifying the predicted binding orientations of several benchmark steroids in the SHBG binding site based on the use of an improved docking protocol and information from recent crystallographic data. The new steroid binding orientations and the expanded version of the benchmark set was then used to create new in silico models which were applied in virtual screening to identify high-affinity non-steroidal human SHBG ligands from a large chemical database. Anthropogenic compounds with the capacity to interact with the steroid-binding site of SHBG pose health risks to humans and other vertebrates including fish. We constructed a homology model of SHBG from zebrafish and applied virtual screening to identify ligands for zebrafish SHBG from a set of 80 000 existing commercial substances, many of which can be exposed to the aquatic environment. Six hits from this in silico screen were tested experimentally for zebrafish SHBG binding and three of them, hexestrol, 4-tert-octylcatechol, dihydrobenzo(a)pyren-7(8H)-one demonstrated micromolar binding affinity for the zebrafish SHBG. These findings demonstrate the feasibility of using virtual screening to identify anthropogenic compounds that may disrupt or highjack functionally important protein:ligand interactions. Studies applying this new computational toxicology method could increase the awareness of hazards posed by existing commercial chemicals at relatively low cost.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:29Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-04-10Bitstream added on 2014-06-13T18:50:41Z : No. of bitstreams: 1 reis_ec_me_bauru.pdf: 1547855 bytes, checksum: c064de6707319508d31999121d801d42 (MD5) / Secretaria de Educação do Estado de São Paulo / Neste trabalho foi estudado o modo de ligação de três moléculas pequenas ao DNA 5'-CGCGAATTCGCG-3', através da simulação computacional e análise em tela gráfica. Verificou-se que é possível utilizar o programa GOLD, baseado em algoritmos genéticos, em estudos envolvendo o DNA, uma vez que até o momento há apenas dois trabalhos publicados na base de dados Scopus (Portal de Periódicos da Capes) onde esta metodologia é utilizada. Também foi verificado que 1vzk, complexo cristalográfico do DNA com 2-(5-{4-[amino (imino)metil]fenil}-2-tienil)-1h-benzimidazol-6-carboximida (DB818), obtido do PDB é uma estrutura representativa para estudos no sulco menor. Foram investigados os modos de ligação dos seguintes ligantes: (a) DB818, obtido a partir da estrutura cristalográfica 1 vzk; (b) DAZJOE; [Cr(1,2-bis(naftilidenoamino)etano)(H2O)2], estrutura obtida do Cambridge Structural Database e (c) CR3NC, [Cr(2,3-bis{[(2-hidroxi-4-dietilamino) (fenil) (metileno)]amino}2-butenodinitrila) (H2O)2], cuja estrutura foi obtida por modelagem molecular, tomando como modelo DAZJOE. Os estudos de docking do DAZJOE em DNA sugerem que seu modo de ligação seria no sulco menor, porém sua interação não se dá com as bases AATTC como no caso do DB818, mas sim entre as bases ATTC. Quando os cálculos de docking foram realizados com a molécula CR3NC, que tem volume maior e mais flexibilidade nas extremidades, observou-se que a mesma posiciona-se no sulco maior. Este resultado está em concordância com dados experimentais disponíveis. Um mecanismo de quebra do DNA é sugerido, não devido à influência do crômio, mas sim devido à presença dos nitrogênios. Observou-se que a influência do metal é menor do que a da molécula complexada ao íon nas interações. / In this work we studied the binding mode of some small molecules in the DNA 5'-CGCGAATTCGCG-3' through computer simulation and analysis in graphical screen. We found that it is possible to use the GOLD program, based on genetic algorithms in studies involving DNA, despite we found only two papers in the database Scopus (CAPES Portal of Journals) where this approach is used. It was also found that 1 vzk, crystallographic complex of the DNA with 2-(5-(a-[amino (imino) methyl] phenil) -2- thienyl)- 1h-benzimidazol-6-carboximide (DB818), obtained from PDB is a representative structure for studies in the minor groove. We investigated the binding mode of the following ligands: a) DB818, obtained from the 1vzk crystallographic structure, (d) DAZJOE, [Cr(1,2-bis(naphthylideneamino) ethane)(H2O)2], structure obtained from Cambridge Structural Database and (c) CR3NC, [Cr((2,3-bis[(2-hydroxy-4phenyl) (diethylamino) (methylene)] 2-amino butenedinitrile)(H2O)2, whose structure was obtained by molecular modeling, taking DAZJOE as model. The DAZJOE docking's studies in DNA suggest that its binding mode would be in the minor groove, but their interaction is not given with the bases AATTC as for the DB818, but between the bases ATTC. When the docking calculations were performed with CR3NC molecule, which has larger volume and more flexibility in the extremities, we observed that in take place in major groove. This result is in agreement with experimental data available. It is suggested a DNA break mechanism, but not due to the influence of chromium, but the nitrogens. It was observed that the influence of the metal is lower than the ionophore in interactions.

Orientador: Cláudia Aparecida Rainho / Resumo: A própolis é uma substância de origem natural, de aspecto resinoso, produzida pelas abelhas a partir de diferentes plantas, que determina a sua composição química. Centenas de componentes foram identificados em diferentes amostras de própolis, cujo extrato exerce uma diversidade de efeitos biológicos e farmacológicos. Alguns estudos demonstraram que este produto pode interferir em vias de sinalização de oncogenes, inibir o crescimento, reduzir a proliferação celular, induzir apoptose e apresentar efeito antiangiogênico. O câncer de mama é uma doença complexa, caracterizada por heterogeneidade em nível molecular, histológico e clínico. O câncer de mama triplo-negativo é caracterizado pela ausência de expressão dos receptores hormonais ER (receptor de estrogeno) e PgR (receptor de progesterona), bem como pela baixa expressão da proteína Her-2; esse subtipo de câncer de mama é um problema do ponto de vista clínico devido ao seu pior prognóstico quando comparado aos outros subtipos, alta agressividade e ausência de terapias que possuam alvos específicos. Estudos prévios demonstraram que os compostos de origem natural podem inibir a atividade de enzimas da maquinaria epigenética, como as DNA metiltransferases e, consequentemente, aumentar a expressão de genes supressores de tumor silenciados por hipermetilação no câncer. Portanto, o presente estudo investigou a hipótese de que os efeitos antitumorais da própolis são, em parte, mediados por mecanismos epigenéticos. Primeiramente, u... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Propolis is a natural resinous substance produced by honeybees from several parts of plants, which are related to its chemical composition. Hundreds of chemical substances have been identified in different samples of propolis, which extract shows a plethora of biological and pharmacological activities. Generally, it has been demonstrated that this complex mixture can disrupt oncogene signaling pathways, inhibit cell growth and proliferation, induces apoptosis, and shows antiangiogenic effects. Breast cancer is a complex disease characterized by molecular, histological, and clinical heterogeneity. Triple-negative breast cancer, characterized by absence of expression of the receptors ER (estrogen receptor), PgR (progesterone receptor), and HER2 (erb-b2 receptor tyrosine kinase 2), presents a significant clinical problem due to its poor prognosis, aggressiveness and lack of targeted therapies. Previous studies reported that compounds of natural origin target epigenetic modifying enzymes, such as DNA methyltransferases (DNMTs), and reactivate methylation-silenced genes in cancer. Thus, we hypothesized that the effects of propolis in cancer cell lines are, in part, mediated by epigenetic mechanisms. Therefore, this study aims to demonstrate the possible hypomethylating effect of propolis or its compounds on triple negative breast cancer cell lines. Initially, we used an in silico approach based on molecular docking to find propolis-derived molecules able to interact with the MTAse... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

O Atracamento Molecular é uma importante ferramenta utilizada no descobrimento de novos fármacos. O atracamento com ligante flexível é um processo computacionalmente custoso devido ao número alto de graus de liberdade do ligante e da rugosidade do espaço de busca conformacional representando a afinidade entre o receptor e uma molécula ligante. O problema é definido como a busca pela solução de menor energia de ligação proteína-ligante. Considerando uma função suficientemente acurada, a solução ótima coincide com a melhor orientação e afinidade entre as moléculas. Assim, o método de busca e a função de energia são partes fundamentais para a resolução do problema. Muitos desafios são enfrentados para a resolução do problema, o tratamento da flexibilidade, algoritmo de amostragem, a exploração do espaço de busca, o cálculo da energia livre entre os átomos, são alguns dos focos estudados. Esta dissertação apresenta uma técnica baseada em um Algoritmo Genético de Chaves Aleatórias Viciadas, incluindo a discretização do espaço de busca e métodos de agrupamento para a multimodalidade do problema de atracamento molecular. A metodologia desenvolvida explora o espaço de busca gerando soluções diversificadas. O método proposto foi testado em uma seleção de complexos proteína-ligante e foi comparado com softwares existentes: AutodockVina e Dockthor. Os resultados foram estatisticamente analisados em termos estruturais. O método se mostrou eficiente quando comparado com outras ferramentas e uma alternativa para o problema de Atracamento Molecular. / Molecular Docking is a valuable tool for drug discovery. Receptor and flexible Ligand docking is a very computationally expensive process due to a large number of degrees of freedom of the ligand and the roughness of the molecular binding search space. A Molecular Docking simulation starts with a receptor and ligand unbounded structures and the algorithm tests hundreds of thousands of ligands conformations and orientations to find the best receptor-ligand binding affinity by assigning and optimizing an energy function. Despite the advances in the conception of methods and computational strategies for search the best protein-ligand binding affinity, the development of new strategies, the adaptation, and investigation of new approaches and the combination of existing and state-of-the-art computational methods and techniques to the Molecular Docking problem are clearly needed. We developed a Biased Random-Key Genetic Algorithm as a sampling strategy to search the protein-ligand conformational space. The proposed method has been tested on a selection of protein-ligand complexes and compared with existing tools AutodockVina and Dockthor. Compared with other traditional docking software, the proposed method has the best average Root-Mean-Square Deviation. Structural results were statistically analyzed. The proposed method proved to be efficient and a good alternative to the molecular docking problem.

Les phénotypes de tous les organismes vivants connus sont déterminés par les interactions compliquées entre les protéines produites dans ces organismes. La compréhension des réponses des organismes aux stimuli externes ou internes est basée sur la compréhension des interactions des protéines individuelles et des structures de ses complexes. La prédiction d'un complexe de deux ou plus protéines est le problème du domaine du docking protéine-protéine. Les algorithmes du docking ont habituellement deux étapes majeurs: recherche 6D exhaustive suivi par le scoring. Dans ce travail, nous avons contribués aux deus étapes sus indiquées. Nous avons développés le nouvel algorithme pour la recherche 6D exhaustive, HermiteFit. Cela est basé sur la décomposition des fonctions 3D en base Hermite. Nous avons implémenté cet algorithme dans le programme pour le fitting (l'ajustement des donnés) des cartes de densité électronique de résolution faible. Nous avons montrés qu'il surpasse les algorithmes existants en terme de temps par point tandis qu'il maintient la même précision du modèle sortant. Nous avons aussi développés la nouvelle approche de calculation de la fonction du scoring, qui est basé sur les arguments logique simples et qui évite la calculation ambiguë de l'état de référence. Nous avons comparés cela aux fonctions de scoring existantes avec l'aide du docking protéines-protéines benchmarks bien connues. Enfin, nous avons développés une approche permettant l'inclusion des interactions eau-protéine à la fonction du scoring et nous avons validés notre méthode pendant le CAPRI (Critical Assessment of Protein Interactions) tour 47. / The phenotype of every known living organism is determined mainly by the complicated interactions between the proteins produced in this organism. Understanding the orchestration of the organismal responses to the external or internal stimuli is based on the understanding of the interactions of individual proteins and their complexes structures. The prediction of a complex of two or more proteins is the problem of the protein-protein docking field. Docking algorithms usually have two major steps: exhaustive 6D rigid-body search followed by the scoring. In this work we made contribution to both of these steps. We developed a novel algorithm for 6D exhaustive search, HermiteFit. It is based on Hermite decomposition of 3D functions into the Hermite basis. We implemented this algorithm in the program for fitting low-resolution electron density maps. We showed that it outperforms existing algorithms in terms of time-per-point while maintaining the same output model accuracy. We also developed a novel approach to computation of a scoring function, which is based on simple logical arguments and avoids an ambiguous computation of the reference state. We compared it to the existing scoring functions on the widely used protein-protein docking benchmarks. Finally, we developed an approach to include water-protein interactions into the scoring functions and validated our method during the Critical Assessment of Protein Interactions round 47.

O Atracamento Molecular é uma importante ferramenta utilizada no descobrimento de novos fármacos. O atracamento com ligante flexível é um processo computacionalmente custoso devido ao número alto de graus de liberdade do ligante e da rugosidade do espaço de busca conformacional representando a afinidade entre o receptor e uma molécula ligante. O problema é definido como a busca pela solução de menor energia de ligação proteína-ligante. Considerando uma função suficientemente acurada, a solução ótima coincide com a melhor orientação e afinidade entre as moléculas. Assim, o método de busca e a função de energia são partes fundamentais para a resolução do problema. Muitos desafios são enfrentados para a resolução do problema, o tratamento da flexibilidade, algoritmo de amostragem, a exploração do espaço de busca, o cálculo da energia livre entre os átomos, são alguns dos focos estudados. Esta dissertação apresenta uma técnica baseada em um Algoritmo Genético de Chaves Aleatórias Viciadas, incluindo a discretização do espaço de busca e métodos de agrupamento para a multimodalidade do problema de atracamento molecular. A metodologia desenvolvida explora o espaço de busca gerando soluções diversificadas. O método proposto foi testado em uma seleção de complexos proteína-ligante e foi comparado com softwares existentes: AutodockVina e Dockthor. Os resultados foram estatisticamente analisados em termos estruturais. O método se mostrou eficiente quando comparado com outras ferramentas e uma alternativa para o problema de Atracamento Molecular. / Molecular Docking is a valuable tool for drug discovery. Receptor and flexible Ligand docking is a very computationally expensive process due to a large number of degrees of freedom of the ligand and the roughness of the molecular binding search space. A Molecular Docking simulation starts with a receptor and ligand unbounded structures and the algorithm tests hundreds of thousands of ligands conformations and orientations to find the best receptor-ligand binding affinity by assigning and optimizing an energy function. Despite the advances in the conception of methods and computational strategies for search the best protein-ligand binding affinity, the development of new strategies, the adaptation, and investigation of new approaches and the combination of existing and state-of-the-art computational methods and techniques to the Molecular Docking problem are clearly needed. We developed a Biased Random-Key Genetic Algorithm as a sampling strategy to search the protein-ligand conformational space. The proposed method has been tested on a selection of protein-ligand complexes and compared with existing tools AutodockVina and Dockthor. Compared with other traditional docking software, the proposed method has the best average Root-Mean-Square Deviation. Structural results were statistically analyzed. The proposed method proved to be efficient and a good alternative to the molecular docking problem.

Submitted by Daniella Sodre (daniella.sodre@ufpe.br) on 2015-04-15T14:00:46Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) GriDoMol_dissertacao_final_definitiva.pdf: 3189365 bytes, checksum: 4e40c0bceaf848cd426c93d77d325502 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-15T14:00:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) GriDoMol_dissertacao_final_definitiva.pdf: 3189365 bytes, checksum: 4e40c0bceaf848cd426c93d77d325502 (MD5) Previous issue date: 2013-02-21 / FACEPE / A utilização de computadores no desenvolvimento de produtos ligados à inovação terapêutica tem tomado proporções significativas, particularmente na área de planejamento molecular baseado em métodos computacionais. Estima-se que o uso destas metodologias pode reduzir os custos e o tempo de desenvolvimento de um novo fármaco em até 50%. Isto ocorre porque muitas vezes o número de moléculas que precisam ser sintetizadas e testadas experimentalmente passa a ser drasticamente reduzido por conta da alta preditividade e confiabilidade dos métodos computacionais (in silico). O docking molecular determina se pode haver interação energética favorável entre duas moléculas (ligante e alvo biológico), no intuito de elucidar as razões moleculares responsáveis pela potência farmacológica destes fármacos em potencial. Ocorre que estes métodos podem apresentar, por vezes, uma alta demanda computacional quando o número de ligantes e alvos a serem testados é alto e quando se busca alta precisão nos resultados numéricos obtidos. Este trabalho apresenta a plataforma GriDoMol para execução de cálculos de docking molecular no ambiente distribuído através de um grid computacional. O programa GriDoMol pode ser usado tanto com o programa AutoDock quanto com o programa AutoDock Vina, para realizar os cálculos de docking. Através da interface intuitiva do GriDoMol é possível acompanhar o andamento com dados do conjunto de cálculos de docking e criar o arquivo Job Description File (JDF) contendo a lista de cálculos de docking que será realizado em paralelo no ambiente de grid computacional. Tanto no programa AutoDock quanto no AutoDock Vina, o tempo necessário para a realização de 500 cálculos de docking molecular foi reduzido em até 97% do tempo necessário quando comparado a não utilizar nenhuma estratégia de paralelização, ou de computação distribuída.

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:28:29Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2094_1.pdf: 6846002 bytes, checksum: 1564913631919447ceadbb25b79d7dd0 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A doença de Chagas ainda é um problema concreto e impactante na América Latina, sob múltiplos aspectos vinculados às questões da iniqüidade social e ao processo de globalização. A enfermidade, a despeito de dificuldades financeiras e políticas, tem sido controlada, restando um horizonte de duas ou três décadas necessárias à consolidação do controle, aperfeiçoamento da vigilância e terapia adequada aos indivíduos já infectados. Desde a descoberta da doença de Chagas, em 1909, a procura por uma terapia efetiva para os dois estágios da doença, fase aguda e, principalmente, a fase crônica, é um desafio para muitos pesquisadores. Nos dias de hoje, somente duas drogas estão em uso para o combate da doença de Chagas, o Nifurtimox e o Benznidazol, conhecidos comercialmente por Lampit® e Rochagan®, respectivamente. Esta atual terapia não é efetiva principalmente na fase crônica da doença além de proporcionar vários efeitos adversos. Atualmente, vários trabalhos relatam que compostos que possuem a porção tiossemicarbazona apresentam uma potencial atividade antichagásica devido a uma possível inibição da enzima cruzaína do Trypanosoma cruzi (TCC). A cruzaína é uma enzima responsável pela replicação intracelular do T. cruzi e, devido a esta função, é um alvo explorado para o desenvolvimento de novas drogas potencialmente antichagásicas. Neste trabalho, objetivou-se a síntese, estudos de docking na cruzaína e a avaliação antichagásica de derivados tiossemicarbazônicos e tiazolinônicos. Inicialmente foram sintetizadas aril-4- oxotiazolilhidrazonas onde obtivemos nove compostos. Os produtos obtidos foram submetidos a ensaios de atividade antichagásica in vitro e a estudos de docking na TCC. O estudo revelou que os produtos obtidos apresentaram atividade antichagásica e interação com a cruzaína do T. cruzi. Da série obtida, o composto N-(4-oxo-5-etil-2 - tiazolin-2-il)-N -feniltio-(Z)-etilidenohidrazona (6f) foi o mais promissor, onde mostrou-se ativo em concentrações não citotóxicas às células de mamíferos e apresentou atividade antichagásica comparável com a das drogas de uso padrão utilizadas até hoje, o Nifurtimox e o Benznidazol. Os estudos de docking revelaram que há interação do composto 6f com a TCC de modo semelhante ao benzinidazol e ao ligante 186 . Por último, foram sintetizadas novas Aril-4-Oxotiazolil-hidrazonas que foram submetidas à avaliação da atividade antichagásica in vitro. Foram obtidos quatorze compostos, onde o 2-[(p-metilpeniltio-(Z)-etilideno) hidrazona]-5-metil-1,3- tiazol-4(5H)-ona (6f), 2-[(p-bromofeniltio-(Z)-etilideno) hidrazona]-5-etil-1,3-tiazol- 4(5H)-ona (6i) e o 2-[(feniltio-(Z)-3-butilideno)hidrazona]-1,3-tiazol-4(5H)-ona (6j) apresentaram as melhores atividades antichagásicas. O composto 6j, em concentração não citotóxica a células de mamíferos, apresentou atividade semelhante a dos padrões utilizados, o Nifurtimox e o Benznidazol. Nossos resultados demandam continuidade e nos leva a concluir que tais compostos são promissores no combate a doença de Chagas

Orientador: Yuji Takahata / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-18T23:40:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cramer_Bruno_D.pdf: 3130926 bytes, checksum: cb235a08cda14575a90e55264b1d9d07 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: A tese foi organizada em forma de cinco estudos de caso de QSAR-2D, usando compostos da literatura. Foram utilizados diterpenóides clerodanos e N,N¿- dibenzoil-N-t-butilidrazinas (DBHs) para desenvolver modelos de QSAR, propondo o uso de uma metodologia que emprega análise conformacional. Os modelos de QSAR são construídos pela escolha do confôrmero que melhor reproduz a bioatividade. O critério de seleção dos confôrmeros é orientado pelo resíduo entre valor observado e o predito. O método proposto aumenta a qualidade de predição interna, auxilia a análise de outliers, e em casos específicos, pode proporcionar melhor interpretabilidade do comportamento de descritores em relação à atividade biológica. Após validação interna e externa, os modelos de QSAR foram empregados para simular a proposta de novos compostos. Duas metodologias independentes de regressão foram usadas, Regressão Linear Múltipla (MLR) e Máquinas de Vetores de Suporte (SVM), objetivando produzir modelos de QSAR equivalentes, ambos produzindo resultados próximos de predição no conjunto de treinamento, auxiliando na análise e seleção de resultados preditos de novos compostos, aumentando a confiabilidade e robustez dos modelos de QSAR. Foram propostos novos diterpenóides clerodanos derivados de produtos naturais (n = 113) e outros 53 propostos in silico contra células V79. Novas dibenzoilidrazinas propostas in silico tiveram sua atividade inseticida e larvicida predita para novos bioensaios contra Spodoptera exigua (n = 13) e S. frugiperda (n = 30). Através do estudo de homologia a tese contribui com o domínio ligante do receptor ecdisona de S. exigua (SeEcR-LBD). Empregando docking, informações foram obtidas sobre as possíveis interações das DBHs com os aminoácidos, uma contribuição na literatura pertinente. DBHs halogenadas foram analisadas identificando a provável interação dos halogênios com os aminoácidos no domínio ligante do receptor ecdisona de Heliothis virescens (HvEcR-LBD), análise estendida a S. exigua (SeEcR-LBD). / Abstract: The thesis was organized in the form of five 2D-QSAR case studies using compounds from literature. Clerodan diterpenoids and N, N¿-dibenzoy-N-tbutylhydrazines (DBHs) were used to develop predictive QSAR models proposing a methodology that uses conformational analysis. QSAR models are built by choosing the conformer that best reproduces the experimental bioactivity. The conformer selection is oriented on a residual criterion between observed and predicted values. The proposed method increases the quality of internal prediction, aids the analysis of outliers, and in specific cases, may provide better interpretability of the descriptor behavior in relation to the bioactivity. After internal and external validation, the QSAR models were used to simulate the proposition of new compounds. Two independent regression methodologies, Multiple Linear Regression (MLR) and Support Vector Machine (SVM) were used to produce equivalent QSARs, both producing close predicted results of the training set and aiding in the analysis and selectivity of MLR-SVM QSARs predicted results of new compounds, increasing the reliability and robustness of the QSAR models. New clerodan diterpenoids derived from natural products (n = 113) and another 53 in silico proposed, have their bioactivity predicted against V79 cells. New in silico dibenzoylhydrazines against Spodoptera exigua (n = 13) and S. frugiperda (n = 30) have their insecticidal and larvicidal activity predicted and proposed for new bioassays. Through homology study the thesis contributes with the S. exigua ecdyson receptor ligand-binding domain (SeEcR-LBD). Using docking, information was obtained about possible interactions of DBHs with amino acids, a contribution to the entailed literature. Halogen substituted DBHs were analyzed identifying their probable interaction with amino acids of Heliothis virescens ecdyson receptor ligand binding domain (HvEcR-LBD), analysis extended to S. exigua (SeEcR-LBD) / Doutorado / Físico-Química / Doutor em Ciências