This study examined the role of birth complications, delinquent peers and siblings, and specific dopamine receptors on the development of externalizing behavior in children and adolescents, along with the role of heritability in aggression and delinquency. Specifically, it was hypothesized that increased birth complications, presence of specific dopamine receptor (DRD2 and DRD4) risk alleles, and delinquent peers or siblings would be related to increased externalizing behavior at follow-up. The sample consisted of 65 twin pairs, aged six to 16 (mean age = 9.06 years) who originally participated in the Southern Illinois Twins and Siblings Study (SITSS) at age five. Significant results were found for the stability of aggression from age five to follow-up and heritability of parent-rated aggression and delinquency measures was shown. Presence of delinquent peers or siblings was positively related to aggressive and delinquent behavior. Those with more delinquent peers and with the DRD2 risk allele were rated as more delinquent. In contrast, those without the DRD4 risk allele were also rated as more delinquent. Presence of birth complications was positively related to aggressive and delinquent behavior ratings by parents at follow-up. However, birth complications were negatively related to delinquency on youth-rated measures. Finally, those with fewer complications and more delinquent siblings engaged in more reported delinquent behavior. The present study provided important information concerning the effects of birth complications, delinquent peers and siblings, and specific dopamine receptors on the development of externalizing behavior in children and adolescents, along with the role of heritability in aggression and delinquency.

Submitted by admin tede (tede@pucgoias.edu.br) on 2017-01-31T11:34:35Z No. of bitstreams: 1 Rodrigo Bernini de Brito.pdf: 1595621 bytes, checksum: eef53307cc2b9e3d872ec9478aeef786 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-31T11:34:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rodrigo Bernini de Brito.pdf: 1595621 bytes, checksum: eef53307cc2b9e3d872ec9478aeef786 (MD5) Previous issue date: 2011-12-20 / Olanzapine is a second generation antipsychotic that show low incidence of extrapyramidal side effects and has been recommended as the first line drug for the treatment of schizophrenia and is also used in the treatment of bipolar disorder. But it has the weight gain as a side effect which is common in the chronic use of this medicine. A comprehensive review of the literature revealed that olanzapine induces more weight gain than most other antipsychotics, except clozapine. The incidence of weight gain induced by olanzapine and associated diseases such as diabetes and cardiovascular diseases is higher in this group of patients than in the general population. These unwanted side effects have decreased patients' adherence to treatment. Many clinical observations and studies have attempted to elucidate the possible mechanism involved. However, to date, the mechanism underlying the weight gain induced by olanzapine remains unclear. This present study retrospective evaluates 21 patients using olanzapine for a period of 20 to 119 months, compared within the sample, patients who lost weight or remained stable (<7% gain in relation to BMI) group which gained weight at a moderate or severe way during the use of olanzapine (> 7% gain in relation to BMI). We also evaluated the levels of glucose and plasma lipids of all patients. For the group of patients were also analyzed genetic polymorphisms of TaqIA DRD2 gene and G-308A TNF-α gene by PCR-RFL and ARMS-PCR, respectively. TaqIA of genetic polymorphism (C32806T) in the DRD2 gene was correlated with prolonged use of olanzapine with relevant statistical significance in relation to weight gain and biochemical changes observed in plasma of patients. Regarding the genetic variants of the SNP G-308A TNF-α gene, the findings of this study failed to corroborate or refute the findings of other studies. / A olanzapina é um antipsicótico de segunda geração que exibe uma baixa incidência de efeitos colaterais extrapiramidais e tem sido recomendada como fármaco de primeira linha para o tratamento da esquizofrenia e também é utilizada no tratamento do transtorno bipolar, mas tem o ganho de peso como efeito colateral comum no uso crônico deste medicamento. Uma análise abrangente da literatura revelou que a olanzapina induz maior ganho de peso do que a maioria dos outros antipsicóticos, com exceção da clozapina. A incidência de ganho de peso induzido pela olanzapina e doenças associadas, como diabetes e doenças cardiovasculares, é maior entre o grupo de pacientes do que a da população em geral. Estes efeitos secundários indesejados têm diminuído a adesão dos pacientes ao tratamento. Muitas observações clínicas e estudos têm tentado elucidar o possível mecanismo envolvido. No entanto, até o momento, o mecanismo subjacente ao ganho de peso induzido pela olanzapina permanece obscuro. No presente estudo foi realizada uma investigação retrospectiva, que avaliou 21 pacientes em uso de olanzapina por um período de 20 a 119 meses, comparando dentro da amostra, pacientes que perderam peso ou ficaram estáveis (< 7% ganho em relação ao IMC) ao grupo que ganhou peso de forma moderada ou grave durante o uso da olanzapina (>7% ganho em relação ao IMC). Também foram avaliados os níveis de glicose e lipídeos plasmáticos de todos os pacientes. Para o grupo de pacientes ainda foram analisados os polimorfismos genéticos de TaqIAno gene DRD2 e G-308A do gene TNF-α por PCR-RFL e ARMS-PCR, respectivamente. O polimorfismo genéticos da TaqIA (C32806T) no gene DRD2 apresentou relação com o uso prolongado de olanzapina com relevante significância estatística em relação ao ganho de peso e às alterações bioquímicas observadas no plasma dos pacientes. Em relação as variantes genética do SNP G-308A no gene TNF-α, os achados do presente estudo não permitiram corroborar ou refutar as conclusões de outros estudos.

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:38:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rodrigo Bernini de Brito.pdf: 1595621 bytes, checksum: eef53307cc2b9e3d872ec9478aeef786 (MD5) Previous issue date: 2012-12-20 / Olanzapine is a second generation antipsychotic that show low incidence of extrapyramidal side effects and has been recommended as the first line drug for the treatment of schizophrenia and is also used in the treatment of bipolar disorder. But it has the weight gain as a side effect which is common in the chronic use of this medicine. A comprehensive review of the literature revealed that olanzapine induces more weight gain than most other antipsychotics, except clozapine. The incidence of weight gain induced by olanzapine and associated diseases such as diabetes and cardiovascular diseases is higher in this group of patients than in the general population. These unwanted side effects have decreased patients' adherence to treatment. Many clinical observations and studies have attempted to elucidate the possible mechanism involved. However, to date, the mechanism underlying the weight gain induced by olanzapine remains unclear. This present study retrospective evaluates 21 patients using olanzapine for a period of 20 to 119 months, compared within the sample, patients who lost weight or remained stable (<7% gain in relation to BMI) group which gained weight at a moderate or severe way during the use of olanzapine (> 7% gain in relation to BMI). We also evaluated the levels of glucose and plasma lipids of all patients. For the group of patients were also analyzed genetic polymorphisms of TaqIA DRD2 gene and G-308A TNF-&#945; gene by PCR-RFL and ARMS-PCR, respectively. TaqIA of genetic polymorphism (C32806T) in the DRD2 gene was correlated with prolonged use of olanzapine with relevant statistical significance in relation to weight gain and biochemical changes observed in plasma of patients. Regarding the genetic variants of the SNP G-308A TNF-&#945; gene, the findings of this study failed to corroborate or refute the findings of other studies. / A olanzapina é um antipsicótico de segunda geração que exibe uma baixa incidência de efeitos colaterais extrapiramidais e tem sido recomendada como fármaco de primeira linha para o tratamento da esquizofrenia e também é utilizada no tratamento do transtorno bipolar, mas tem o ganho de peso como efeito colateral comum no uso crônico deste medicamento. Uma análise abrangente da literatura revelou que a olanzapina induz maior ganho de peso do que a maioria dos outros antipsicóticos, com exceção da clozapina. A incidência de ganho de peso induzido pela olanzapina e doenças associadas, como diabetes e doenças cardiovasculares, é maior entre o grupo de pacientes do que a da população em geral. Estes efeitos secundários indesejados têm diminuído a adesão dos pacientes ao tratamento. Muitas observações clínicas e estudos têm tentado elucidar o possível mecanismo envolvido. No entanto, até o momento, o mecanismo subjacente ao ganho de peso induzido pela olanzapina permanece obscuro. No presente estudo foi realizada uma investigação retrospectiva, que avaliou 21 pacientes em uso de olanzapina por um período de 20 a 119 meses, comparando dentro da amostra, pacientes que perderam peso ou ficaram estáveis (< 7% ganho em relação ao IMC) ao grupo que ganhou peso de forma moderada ou grave durante o uso da olanzapina (>7% ganho em relação ao IMC). Também foram avaliados os níveis de glicose e lipídeos plasmáticos de todos os pacientes. Para o grupo de pacientes ainda foram analisados os polimorfismos genéticos de TaqIAno gene DRD2 e G-308A do gene TNF-&#945; por PCR-RFL e ARMS-PCR, respectivamente. O polimorfismo genéticos da TaqIA (C32806T) no gene DRD2 apresentou relação com o uso prolongado de olanzapina com relevante significância estatística em relação ao ganho de peso e às alterações bioquímicas observadas no plasma dos pacientes. Em relação as variantes genética do SNP G-308A no gene TNF-&#945;, os achados do presente estudo não permitiram corroborar ou refutar as conclusões de outros estudos.

Dans ce travail de thèse, j'ai cherché à comprendre les mécanismes de contrôle des fonctions mnésiques par Rxrγ ainsi que l’implication potentielle de la signalisation dopaminergique dans ces mécanismes. Dans ce cadre, j'ai focalisé mon étude sur les fonctions hippocampiques à différent niveaux. J'ai cherché (1) à identifier les populations cellulaires de l'hippocampe exprimant Rxrγ en utilisant des techniques histologiques(immunohistochimie, hybridation in situ) afin de pouvoir (2) étudier les fonctions électrophysiologiques de ces cellules en utilisant la technique du patch-clamp. Pour comprendre le rôle de Rxrγ dans le contrôle des fonctions autonomes de ces cellules et les conséquences sur le réseau neuronal environnant, j’ai étudié les effets de la perte de fonction chez les souris Rxrγ/.Étant donné que différentes sous régions de l'hippocampe sont impliquées dans différents processus mnésiques, et que notamment le gyrus denté a été associé au processus de pattern separation (Leutgeb et al., 2007), j'ai également (3) cherché à préciser les fonctions mnésiques qui dépendent de l'activité de Rxrγ en réalisant des analyses comportementales chez les souris Rxrγ/. Etant donné que Rxrγ possède une activité transcriptionnelle, entre autre sur le gène du récepteur D2 à la dopamine (Drd2) (Samad et al., 1997), j'ai également (4) étudié la signalisation dopaminergique dans l’hippocampe chez les souris sauvages et les mutants nuls Rxrγ/. Enfin, afin de démontrer la spécificité neuroanatomique et homéostatique du contrôle exercé par Rxrγ sur la mémoire,j’ai procédé à (5) l’inactivation spécifique de Rxrγ dans les hippocampes de souris floxées pour ce gène, au moyen d’un virus AAV exprimant la recombinase Cre. / The present thesis work is an attempt to understand the mechanisms of Rxrγ control of memory functions, as well as the potential involvement of dopaminergic signaling in these mecanisms. In this context, I focused my research on hippocampal functions at several distinct levels. The first part of my work (1) aimed at defining the hippocampal cell populations expressing Rxrγ using various histological techniques (immunohistochemistry, in situhybridization) in order to (2) study the electrophysiological functions of these cells using invitro patch-clamp.To identify the role of Rxrγ in the control of cell autonomous functions, as well as the consequences on the surrounding network, I have studied the effects of its loss of function in Rxrγ/mice.As the different subregions of the hippocampus are implicated indistinct aspects of learning and memory, and in particular the dentate gyrus being associated with pattern separation (Leutgeb et al., 2007), I have also tried to dissect the mnemonic processes that rely on Rxrγ activity by performing behavioral analyses of Rxrγ/mice. Considering the transcriptional activities of Rxrγ on Drd2, I have also (4) studied dopaminergic signaling in the hippocampus of wild type and Rxrγ null mutant mice. Finally, to demonstrate the neuroanatomical and homeostatic specificity of Rxrγ control on memory, I performed (5) specific inactivations of Rxrγ in hippocampi of conditional mutant mice that possessed floxed Rxrγ, using AAV vectors expressing recombinase Cre.

Craving is thought to play a predominant role in the persistence of alcohol dependence, which seems to bear a substantial genetic component. Based on previous results highlighting the influence of serotonergic and dopaminergic nerotransmissions in both dependence and craving for alcohol, we investigated the impact of three specific polymorphisms on craving in male abstinent alcohol dependent patients. Our results show that alcohol craving may be influenced by genetic differences in alcohol dependent patients. There seems to be a dual serotonergic and dopaminergic modulation of craving. During acute withdrawal, desire to drink is predominantly influenced by the C1019 allele of the 5-HT1A receptor. Conversely, carrying the A1 allele of the DRD2 increases craving only when patients are no longer hospitalized and protected from drinking cues. Furthermore, we showed that craving partially influenced relapse and that the S allele of the 5-HTTpro, responsible for a 5-HT hypo-functioning, was significantly associated with relapse in abstinent alcohol dependent patients, possibly through intermediate phenotypes such as personality features or lack of behavioral inhibition. Our results may be useful in evaluating and developing novel pharmacogenetic approaches to treat alcohol dependence and one of its core symptoms, namely craving. Le craving semble jouer un rôle prédominant dans la persistance des comportements dalcoolisation et de rechute chez les sujets alcoolo-dépendants. Cette pathologie semble par ailleurs très nettement influencée par des facteurs dordre génétique. Sur base détudes préliminaires illustrant linfluence des neurotransmissions dopaminergique et sérotoninergique dans lalcoolo-dépendance et le craving pour lalcool, notre objectif a été dévaluer limpact de trois polymorphismes génétiques spécifiques sur le craving chez des patients masculins alcoolo-dépendant sevrés. Nos résultats montrent que le craving est bien influencé par des différences génétiques interindividuelles et quune modulation bimodale sérotoninergique et dopaminergique semble sexercer sur le craving pour lalcool. Pendant la phase aiguë du sevrage, lenvie de boire est nettement influencée par la présence de lallèle C du polymorphisme C-1019G du récepteur sérotoninergique 5-HT1A. A linverse, la présence de lallèle A1 du récepteur dopaminergique D2 ninfluence le craving quà distance du sevrage, lorsque les patients sont à nouveau dans leur milieu habituel et soumis à des stimuli déclanchant une envie de boire. De plus, nous avons pu montrer que le craving influençait partiellement la survenue dune rechute et que lallèle court du polymorphisme du promoteur du transporteur de la sérotonine (5-HTTpro) exerçait une influence significative sur la rechute, peut-être au travers de phénotypes intermédiaires de type traits de personnalité ou carence dinhibition comportementale. Ces résultats pourraient savérer utiles dans lévaluation et le développement de stratégies pharmacogénétiques destinées à traiter lalcoolo-dépendance et lun de symptômes les principaux : le craving.

<p>Background: Previous research suggests that early life socioeconomic stress and certain genetic polymorphisms may be partly associated with increased adiposity; however, research on both genetic and environmental predictors fail to account for the dramatic increase in obesity over that last several decades. Hypothesis: It was hypothesized that a GxE interaction between DRD2-related SNPs and parental education would predict trunk and total fat mass. This same interaction would also predict total calories from a 24-hour diet recall, which would mediate its effect on trunk and total fat mass. Sample: The current study analyzed genetic and psychosocial data from 697 participants collected for the Family Heart Study, an investigation examining the relationship between psychosocial behaviors and cardiovascular risk factors. Methods: Interactions were assessed between four single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the D2 receptor and ANKK1 genes and tertiles of parental education predicting DXA-scan-measured trunk and total body fat mass. A measure of total calories, as assessed by a 24-hour diet recall, was tested as a mediator of this effect. Results: An interaction between mother's education and RS1116313 SNP predicted trunk fat (F(4,191)=2.94, p=0.022) and total body fat (F(4, 191)=3.94, p=0.004). The effects were driven by a reduction in trunk and total fat mass among C/C or T/T homozygotes with a high mother's education, which was not observed among C/T heterozygotes. Father's education was neither an interactive nor a main effect predictor in any models. Interactions predicting total calories were also non-significant, and no support for mediation was found. Post-hoc analyses revealed that leisure activity was also not a mediator. Alternatively, certain dietary components were predicted by the interactions between mother's education and RS1124492 and between mother's education and RS1800498. Conclusions: Trunk and total body fat composition are predicted by an interaction between mother's education and the RS1116313 SNP. This effect does not appear to be mediated by total calories or leisure activity. Other SNPs associated with the D2 receptor interact with mother's education to predict dietary components.</p> / Dissertation

This diploma thesis examines the linkage between -141C Ins/Del polymorphism in dopamine receptor D2 gene and novelty seeking behavior (NSB). Novelty seeking is a personality trait characterized as a tendency to seek out various, complex and intense sensations and experiences at the cost of physical, social, legal, and financial risk. It also appears to be related to the onset of young drug use and aggressive behavior. It has been suggested that there is a relatively high occupancy of dopamine receptors in the brain of individuals with this characteristic feature. Generally, dopamine receptors are extensively studied in relation to many psychiatric diseases or personality disorders. Although there are studies focusing on personality traits such as novelty seeking, subjects of their research are mainly dopamine receptors D1, D3 or D4. Very little is known about dopamine receptor D2 and its relation to NSB despite the fact, that DRD2 is the key negative regulator of dopamine action. Currently, determination of occupancy of dopamine D2 receptors in the brain is possible with positron emission tomography (PET). However, using PET in neuropsychological research is not always financially viable. To date, only few studies associated with PET and NSB vs D2 receptors occupancy have appeared in published...

This study is focused on the dopamine D2 receptor and the linkage between TaqIA and - 141C Ins/Del polymorphisms in DRD2 gene and novelty seeking behaviour, as well as the linkage between Val158Met polymorphism in COMT gene and novelty seeking behaviour. Novelty seeking behaviour is characterized as a personality trait with a tendency to look for novel stimulation and extravagances at any cost of legal, physical and social risk to reward cues. DRD2 and COMT genes are associated with the function of dopamine, which is essential for motoric function and reward-motivated behaviour. Therefore, the aim of this study is to ascertain the potential linkage among the three studied polymorphisms and novelty seeking behaviour.

Delay Discounting im Sinne eines Abwertens zukünftiger Belohnungen ist ein weit verbreitetes Phänomen. Es zeigt sich z. B. in persönlichen Angelegenheiten, wie der Entscheidung für den kurzfristigen Genuss von Süßigkeiten und gegen die langfristigen, durchaus größeren Vorteile einer schlanken Figur. Auch internationale wirtschaftliche und politische Diskussionen zum Klimaschutz oder der Finanzkrise werden von der Präferenz für sofortige, kleinere Belohnungen über verzögerte, größere Belohnungen getrieben. In der Psychologie wird Delay Discounting als Maß für Impulsivität bzw. Selbstkontrolle mit dem Auftreten von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndromen und von Abhängigkeitserkrankungen in Verbindung gebracht. Bezüglich der neuronalen Grundlagen von Delay Discouting ist mithilfe von sogenannten Intertemporal Choice Tasks bereits herausgefunden worden, dass die Entscheidung für eine sofortige Belohnung stärkere neuronale Aktivierung in belohnungsspezifischen Gehirnregionen evoziert als die Entscheidung für eine verzögerte Belohnung. Außerdem wurden sowohl theoretisch wie auch empirisch ein impulsives und ein reflektives System als Grundlage des Delay Discounting beschrieben, deren Existenz jedoch von manchen Wissenschaftlern angezweifelt wird. Ebenso wird angezweifelt, ob Delay Discounting unabhängig vom Einsatz von Intertemporal Choice Tasks und der damit verbundenen Entscheidung zwischen zwei Alternativen überhaupt besteht. Da die neuronalen Grundlagen des Delay Discounting und des impulsiven und reflektiven Systems bisher nicht unabhängig von einer Entscheidungsaufgabe erfasst wurden, konnten diese Zweifel nicht ausgeräumt werden. Ebenso ist zurzeit unbekannt, ob sich die neuronalen Korrelate des Delay Discounting bei Personen mit unterschiedlichen Persönlichkeitseigenschaften, bei Männern und Frauen, bei Rauchern und Nichtrauchern und in Abhängigkeit von verschiedenen Genvarianten unterscheiden. Um diese Lücke zu schließen, ist im Rahmen der vorliegenden Arbeit ein neuartiges Delay Discounting Paradigma zum Einsatz im Magnetresonanztomographen entwickelt worden. Dieses Paradigma ähnelt einem Monetary Incentive Delay Task und ermöglicht es, neuronale Aktivierung bei der Antizipation und bei dem Erhalt einer einzelnen Belohnung zu einem Zeitpunkt zu erfassen. Außerdem kann nach der Antizipation einer Belohnung, die sich durch eine bestimmte Höhe (0,05 €, 0,50 €, 1,00 €) und eine bestimmte Auszahlungsverzögerung (0 Tage, 10 Tage, 100 Tage) auszeichnet, in einer einfachen visuellen Diskriminationsaufgabe eine Reaktionszeit erfasst werden, die als behaviorales Maß für die inzentive Motivation fungiert. Zusammen mit einer Erfassung verschiedener Persönlichkeitseigenschaften und einer Genotypisierung für den COMT Val 158 Met Polymorphismus, den DRD2 Taq 1 A Polymorphismus und den DAT 1 Polymorphismus ist das Delay Discounting Paradigma an insgesamt 90 Probanden im Magnetresonanztomographen eingesetzt worden, so dass 84 auswertbare Datensätze gewonnen werden konnten. Diese 84 Datensätze stammten insgesamt von 42 Frauen und 42 Männern bzw. von 43 strikten Nichtrauchern, 38 starken Rauchern und drei Gelegenheitsrauchern. Anhand der Auswertung der Gesamtstichprobe konnte bestätigt werden, dass das Delay Discounting Paradigma belohnungs- und verzögerungsspezifisch unterschiedliche Reaktionszeiten und unterschiedliche neuronale Aktivierung hervorruft. In belohnungsverarbeitenden Gehirnregionen wie dem ventralen Striatum zeigte sich sowohl stärkere Aktivierung für größere Belohnungen als auch für Belohnungen, die früher ausgezahlt wurden. Damit steht fest, dass Delay Discounting unabhängig von der Entscheidung zwischen zwei Alternativen auftritt. Außerdem konnte erstmalig ein Interaktionseffekt zwischen Belohnungshöhe und Belohnungsverzögerung aufgedeckt werden: Es zeigte sich eine Abnahme der Differenzen in der neuronalen Aktivierung zwischen größter und kleinster Belohnung über die Zeit, was auf eine Indifferenz gegenüber der Höhe verzögerter Belohnung hindeutet. Ein Einfluss der Belohnungsverzögerung wurde allerdings nur beim Erhalt von Belohnungen messbar, bei der Antizipation von Belohnungen zeigte sich kein Delay Discounting Effekt. Bezüglich der Kontroverse zur Existenz eines impulsiven und reflektiven Systems konnten Ergebnisse gewonnen werden, die beide Positionen integrieren. So wurde zwar die Beteiligung von zwei distinkten neuronalen Systemen beim Abwerten zukünftiger Belohnungen bestätigt, allerdings zeigte sich auch, dass beide Systeme – in einem unterschiedlichen Ausmaß – verzögerte Belohnungen abwerten. Trotzdem wird von den vorliegenden Ergebnissen die Annahme, dass sich aus der Interaktion von impulsivem und reflektivem System impulsives und selbstkontrolliertes Verhalten ergeben kann, gestützt. Im Hinblick auf die interindividuellen Unterschiede, die in der vorliegenden Arbeit aufgedeckt werden sollten, haben sich vor allem Zusammenhänge zwischen dem subjektiv berichteten allgemeinen Stress der Versuchspersonen (operationalisiert über das Selbststeuerungsinventar) und der neuronalen Aktivität von Gehirnregionen, die dem impulsiven und reflektiven System zugeordnet werden, gezeigt. So ist bei niedrigem Stress das impulsive System signifikant weniger aktiviert als das reflektive System, während sich bei hohem Stress dieser Zusammenhang umkehrt. Die relative Hyperaktivierung des impulsiven Systems bei Stress könnte erklären, warum unter Stress vermehrt Rückfälle bei abhängigkeitserkrankten Probanden beobachtet werden. Außerdem ging starkes neuronales Delay Discounting in medial präfrontalen Gehirnregionen mit hohem Stress, ebenso wie mit hoher nichtplanender Impulsivität (gemessen anhand der Barratt Impulsivitätsskala) und mit geringer Selbstkontrolle (gemäß des Selbststeuerungsinventars) einher. Dieses Ergebnis belegt unter anderem, dass das neu entwickelte Delay Discounting Paradigma neuronale Prozesse abbildet, die mit Impulsivität und Selbstkontrolle in Verbindung stehen. Darüber hinaus konnte kongruent mit entsprechenden Vorbefunden ein Einfluss des COMT Val 158 Met Polymorphismus auf das neuronale Delay Discounting im ventralen Striatum und erstmalig ein Zusammenhang zwischen dem DRD2 Taq 1 A A1-Allel und neuronalem Delay Discounting im posterioren Cingulum aufgedeckt werden. Damit ist die Bedeutung des Neurotransmitters Dopamin, der durch die untersuchten Polymorphismen beeinflusst wird, für die neuronalen Grundlagen des Delay Discounting bestätigt worden. Zusammengenommen deuten sowohl die beschriebenen Befunde als auch die sonstigen Ergebnisse der Arbeit darauf hin, dass sich neuronales Delay Discounting interindividuell unterscheidet. Im Hinblick auf Pathologien, die mit diesem Phänomen in Verbindung stehen, sollte daher weitere Forschung zu interindividuellen Unterschieden und zu spezifischen Behandlungsmethoden erfolgen.

Delay Discounting im Sinne eines Abwertens zukünftiger Belohnungen ist ein weit verbreitetes Phänomen. Es zeigt sich z. B. in persönlichen Angelegenheiten, wie der Entscheidung für den kurzfristigen Genuss von Süßigkeiten und gegen die langfristigen, durchaus größeren Vorteile einer schlanken Figur. Auch internationale wirtschaftliche und politische Diskussionen zum Klimaschutz oder der Finanzkrise werden von der Präferenz für sofortige, kleinere Belohnungen über verzögerte, größere Belohnungen getrieben. In der Psychologie wird Delay Discounting als Maß für Impulsivität bzw. Selbstkontrolle mit dem Auftreten von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndromen und von Abhängigkeitserkrankungen in Verbindung gebracht. Bezüglich der neuronalen Grundlagen von Delay Discouting ist mithilfe von sogenannten Intertemporal Choice Tasks bereits herausgefunden worden, dass die Entscheidung für eine sofortige Belohnung stärkere neuronale Aktivierung in belohnungsspezifischen Gehirnregionen evoziert als die Entscheidung für eine verzögerte Belohnung. Außerdem wurden sowohl theoretisch wie auch empirisch ein impulsives und ein reflektives System als Grundlage des Delay Discounting beschrieben, deren Existenz jedoch von manchen Wissenschaftlern angezweifelt wird. Ebenso wird angezweifelt, ob Delay Discounting unabhängig vom Einsatz von Intertemporal Choice Tasks und der damit verbundenen Entscheidung zwischen zwei Alternativen überhaupt besteht. Da die neuronalen Grundlagen des Delay Discounting und des impulsiven und reflektiven Systems bisher nicht unabhängig von einer Entscheidungsaufgabe erfasst wurden, konnten diese Zweifel nicht ausgeräumt werden. Ebenso ist zurzeit unbekannt, ob sich die neuronalen Korrelate des Delay Discounting bei Personen mit unterschiedlichen Persönlichkeitseigenschaften, bei Männern und Frauen, bei Rauchern und Nichtrauchern und in Abhängigkeit von verschiedenen Genvarianten unterscheiden. Um diese Lücke zu schließen, ist im Rahmen der vorliegenden Arbeit ein neuartiges Delay Discounting Paradigma zum Einsatz im Magnetresonanztomographen entwickelt worden. Dieses Paradigma ähnelt einem Monetary Incentive Delay Task und ermöglicht es, neuronale Aktivierung bei der Antizipation und bei dem Erhalt einer einzelnen Belohnung zu einem Zeitpunkt zu erfassen. Außerdem kann nach der Antizipation einer Belohnung, die sich durch eine bestimmte Höhe (0,05 €, 0,50 €, 1,00 €) und eine bestimmte Auszahlungsverzögerung (0 Tage, 10 Tage, 100 Tage) auszeichnet, in einer einfachen visuellen Diskriminationsaufgabe eine Reaktionszeit erfasst werden, die als behaviorales Maß für die inzentive Motivation fungiert. Zusammen mit einer Erfassung verschiedener Persönlichkeitseigenschaften und einer Genotypisierung für den COMT Val 158 Met Polymorphismus, den DRD2 Taq 1 A Polymorphismus und den DAT 1 Polymorphismus ist das Delay Discounting Paradigma an insgesamt 90 Probanden im Magnetresonanztomographen eingesetzt worden, so dass 84 auswertbare Datensätze gewonnen werden konnten. Diese 84 Datensätze stammten insgesamt von 42 Frauen und 42 Männern bzw. von 43 strikten Nichtrauchern, 38 starken Rauchern und drei Gelegenheitsrauchern. Anhand der Auswertung der Gesamtstichprobe konnte bestätigt werden, dass das Delay Discounting Paradigma belohnungs- und verzögerungsspezifisch unterschiedliche Reaktionszeiten und unterschiedliche neuronale Aktivierung hervorruft. In belohnungsverarbeitenden Gehirnregionen wie dem ventralen Striatum zeigte sich sowohl stärkere Aktivierung für größere Belohnungen als auch für Belohnungen, die früher ausgezahlt wurden. Damit steht fest, dass Delay Discounting unabhängig von der Entscheidung zwischen zwei Alternativen auftritt. Außerdem konnte erstmalig ein Interaktionseffekt zwischen Belohnungshöhe und Belohnungsverzögerung aufgedeckt werden: Es zeigte sich eine Abnahme der Differenzen in der neuronalen Aktivierung zwischen größter und kleinster Belohnung über die Zeit, was auf eine Indifferenz gegenüber der Höhe verzögerter Belohnung hindeutet. Ein Einfluss der Belohnungsverzögerung wurde allerdings nur beim Erhalt von Belohnungen messbar, bei der Antizipation von Belohnungen zeigte sich kein Delay Discounting Effekt. Bezüglich der Kontroverse zur Existenz eines impulsiven und reflektiven Systems konnten Ergebnisse gewonnen werden, die beide Positionen integrieren. So wurde zwar die Beteiligung von zwei distinkten neuronalen Systemen beim Abwerten zukünftiger Belohnungen bestätigt, allerdings zeigte sich auch, dass beide Systeme – in einem unterschiedlichen Ausmaß – verzögerte Belohnungen abwerten. Trotzdem wird von den vorliegenden Ergebnissen die Annahme, dass sich aus der Interaktion von impulsivem und reflektivem System impulsives und selbstkontrolliertes Verhalten ergeben kann, gestützt. Im Hinblick auf die interindividuellen Unterschiede, die in der vorliegenden Arbeit aufgedeckt werden sollten, haben sich vor allem Zusammenhänge zwischen dem subjektiv berichteten allgemeinen Stress der Versuchspersonen (operationalisiert über das Selbststeuerungsinventar) und der neuronalen Aktivität von Gehirnregionen, die dem impulsiven und reflektiven System zugeordnet werden, gezeigt. So ist bei niedrigem Stress das impulsive System signifikant weniger aktiviert als das reflektive System, während sich bei hohem Stress dieser Zusammenhang umkehrt. Die relative Hyperaktivierung des impulsiven Systems bei Stress könnte erklären, warum unter Stress vermehrt Rückfälle bei abhängigkeitserkrankten Probanden beobachtet werden. Außerdem ging starkes neuronales Delay Discounting in medial präfrontalen Gehirnregionen mit hohem Stress, ebenso wie mit hoher nichtplanender Impulsivität (gemessen anhand der Barratt Impulsivitätsskala) und mit geringer Selbstkontrolle (gemäß des Selbststeuerungsinventars) einher. Dieses Ergebnis belegt unter anderem, dass das neu entwickelte Delay Discounting Paradigma neuronale Prozesse abbildet, die mit Impulsivität und Selbstkontrolle in Verbindung stehen. Darüber hinaus konnte kongruent mit entsprechenden Vorbefunden ein Einfluss des COMT Val 158 Met Polymorphismus auf das neuronale Delay Discounting im ventralen Striatum und erstmalig ein Zusammenhang zwischen dem DRD2 Taq 1 A A1-Allel und neuronalem Delay Discounting im posterioren Cingulum aufgedeckt werden. Damit ist die Bedeutung des Neurotransmitters Dopamin, der durch die untersuchten Polymorphismen beeinflusst wird, für die neuronalen Grundlagen des Delay Discounting bestätigt worden. Zusammengenommen deuten sowohl die beschriebenen Befunde als auch die sonstigen Ergebnisse der Arbeit darauf hin, dass sich neuronales Delay Discounting interindividuell unterscheidet. Im Hinblick auf Pathologien, die mit diesem Phänomen in Verbindung stehen, sollte daher weitere Forschung zu interindividuellen Unterschieden und zu spezifischen Behandlungsmethoden erfolgen.