Η νόσος Αλτσχάιμερ καταλαμβάνει την πρωτοκαθεδρία στις μη αναστρέψιμες άνοιες με τους επιδημιολογικούς της δείκτες να αυξάνονται όσο μεγαλώνει το προσδόκιμο ζωής του ανθρώπου. Η χρήση φαρμάκων, με αρχική στόχευση άλλη πάθηση, στη νόσο Αλτσχάιμερ αποκαλείται φαρμακευτικός επαναπροσδιορισμός και προσφέρει σαφή πλεονεκτήματα στην ασφάλεια, την ταχύτητα και το κόστος ανάπτυξης μίας εν δυνάμει θεραπείας, ιδιαίτερα όταν η μέχρι σήμερα αντιμετώπιση της πάθησης περιορίζεται στην καθυστέρηση εξέλιξης της βλάβης και τις δευτερογενείς εκδηλώσεις. Στην παρούσα εργασία, εκμεταλλευτήκαμε εργαλεία φαρμακευτικής επαναστόχευσης που βασίζονται στις γονιδιακές υπογραφές πέντε μελετών μικροσυστοιχιών της νόσου Αλτσχάιμερ. Καίριο στάδιο στη συγκρότηση γονιδιακών υπογραφών είναι ο προσδιορισμός της διαφορικής έκφρασης των γονιδίων. Εφαρμόζοντας τρεις διαφορετικές τεχνικές (Limma, ChDir, mAP-KL) για το σκοπό αυτό και τοποθετώντας τα αποτέλεσματα σε τέσσερα ξεχωριστά εργαλεία φαρμακευτικής επαναστόχευσης (cMap, SPIEDw, sscMap, LINCS-L1000), αναδείξαμε φάρμακα που συστηματικά αντιστρατεύονται τη νόσο. Η περαιτέρω ανάλυση σε επίπεδο χημικής δομής, λειτουργικών μονοπατιών και δικτυακής θεώρησης προσδιόρισε το μηχανισμό δράσης των φαρμάκων και πρότεινε νέα βιοδραστικά μόρια ως δυνατικές θεραπευτικές επιλογές. / Alzheimer’s disease dominates dementias of irreversible cause with alarming epidemiologic characteristics due to rise of human life expectancy. The use of initially otherwise purposed drugs in Alzheimer is described as drug repositioning and offers clear advantages in terms of safety, speed and cost issues in the development of a potential therapy, particularly when current treatments are limitited to symptoms’ delay and secondary comorbidities. In this study, we exploited drug repurposing tools based on gene signatures from five microarray experiments of Alzheimer’s disease. A fundamental step in constructing gene signatures is to define differential gene expression. For this purpose, we used three different methods (Limma, ChDir, mAP-KL) which we analyzed with four distinct drug repurposing tools (cMap, SPIEDw, sscMap, LINCS-L1000) and found drugs that systematically reverse the disease signature. Further processing of the results with regard to chemical structure, pathway and network analysis revealed the mode of the drugs’ actions and highlighted them as potential therapeutic choices for Alzheimer’s disease.

Cancer remains one of the most pressing issues of contemporary science and medicine. Incidence of malignant diseases is rising worldwide and they represent a major problem for the society due to both economic and ethical issues they cause. Although the progress in cancer biology, therapy and immunology has led to the introduction of many novel therapeutic protocols, approaches and drugs with specificity defined on a molecular level into clinical practice, many malignancies retain their poor prognosis. Therefore, intense research into new ways to increase our therapeutic options is warranted. Unfortunately, bringing a completely novel drug into clinical use takes extremely high amounts of time and money and entails a high risk of failure. Therefore, a promising approach has been recently adopted which lies in repurposing compounds already used in human medicine for cancer treatment. This form of research can advance through clinical trials for a new indication much easier, faster and cheaper than researching completely new drugs. The aim of this study was to examine the anticancer potential of one such drug, mebendazole. An anthelminthic from the family of benzimidazoles, mebendazole has been in common clinical use from the 1970s and is marked by its low toxicity as well as its very low solubility....

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / The rapid innovations in biotechnology have led to an exponential growth of data and electronically accessible scientific literature. In this enormous scientific data, knowledge can be exploited, and novel discoveries can be made. In my dissertation, I have focused on the novel molecular mechanism and therapeutic discoveries from big data for complex diseases. It is very evident today that complex diseases have many factors including genetics and environmental effects. The discovery of these factors is challenging and critical in personalized medicine. The increasing cost and time to develop new drugs poses a new challenge in effectively treating complex diseases. In this dissertation, we want to demonstrate that the use of existing data and literature as a potential resource for discovering novel therapies and in repositioning existing drugs. The key to identifying novel knowledge is in integrating information from decades of research across the different scientific disciplines to uncover interactions that are not explicitly stated. This puts critical information at the fingertips of researchers and clinicians who can take advantage of this newly acquired knowledge to make informed decisions. This dissertation utilizes computational biology methods to identify and integrate existing scientific data and literature resources in the discovery of novel molecular targets and drugs that can be repurposed. In chapters 1 of my dissertation, I extensively sifted through scientific literature and identified a novel interaction between Vitamin A and CYP19A1 that could lead to a potential increase in the production of estrogens. Further in chapter 2 by exploring a microarray dataset from an estradiol gene sensitivity study I was able to identify a potential novel anti-estrogenic indication for the commonly used urinary analgesic, phenazopyridine. Both discoveries were experimentally validated in the laboratory. In chapter 3 of my dissertation, through the use of a manually curated corpus and machine learning algorithms, I identified and extracted genes that are essential for cell survival. These results brighten the reality that novel knowledge with potential clinical applications can be discovered from existing data and literature by integrating information across various scientific disciplines.

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The drug discovery process is challenging, time-consuming, and costly, with drug target identification being an essential step in developing effective therapies. Drug repurposing offers a strategy for identifying new uses for existing drugs, aiming to simplify the process. Machine learning models and network analysis methods have demonstrated promise in both drug target identification and repurposing, providing powerful tools for analyzing complex biological data. This thesis will explore the applications of neural networks and multilayer biological networks for drug repurposing opportunities and network inference problems applied to signaling pathways. A novel machine learning and network-based workflow is presented for identifying drug targets for cystinosis, a rare disease that causes progressive kidney disease, currently lacking effective therapies to prevent the kidney failure. This approach permits to recapitulate the disease mechanisms in the context of renal tubular physiology and identify candidate drug targets for further validation using a cross-species workflow and disease-relevant screening technologies. While machine learning approaches have shown promise, they often need more mechanistic understanding, which is necessary for robust drug target identification and repurposing strategies. Mechanistic models provide crucial insights into the underlying biological mechanisms, complementing machine learning techniques. However, inferring mechanistic signaling networks from omics data poses challenges due to non-identifiability, resulting in multiple valid solutions consistent with the data. After that, the focus shifts towards quantifying signaling model diversity through solver-agnostic solution sampling with CORNETO, an ongoing effort that aims to unify network inference problems via constrained optimization. Mechanistic signaling networks can be inferred from omics data and prior knowledge using combinatorial optimization and mathematical solvers to find the optimal network. However, this problem is in general, non-identifiable, and several solutions may be equally valid. Ignoring the existence of these alternative solutions leads to an incomplete picture of the hypothesis space of consistent mechanistic signaling networks. To alleviate this issue, an algorithm to explore the space of alternative solutions and to conduct sensitivity analysis on the optimal solution is implemented and presented. These algorithms are applied to data from pancreatic cancer cell lines treated with kinase inhibitors to study cellular responses to drug perturbations by inferring mechanistic signaling networks from omics data.

Contexte : L’anémie falciforme ou drépanocytose est un problème de santé important, particulièrement pour les patients d’origine africaine. La variation phénotypique de l’anémie falciforme est problématique pour le suivi et le traitement des patients. L’architecture génomique responsable de cette variabilité est peu connue. Principe : Mieux saisir la contribution génétique de la variation clinique de cette maladie facilitera l’identification des patients à risque de développer des phénotypes sévères, ainsi que l’adaptation des soins. Objectifs : L’objectif général de cette thèse est de combler les lacunes relatives aux connaissances sur l’épidémiologie génomique de l’anémie falciforme à l’aide d’une cohorte issue au Bénin. Les objectifs spécifiques sont les suivants : 1) caractériser les profils d’expressions génomiques associés à la sévérité de l’anémie falciforme ; 2) identifier des biomarqueurs de la sévérité de l’anémie falciforme ; 3) identifier la régulation génétique des variations transcriptionelles ; 4) identifier des interactions statistiques entre le génotype et le niveau de sévérité associé à l’expression ; 5) identifier des cibles de médicaments pour améliorer l’état des patients atteints d’anémie falciforme. Méthode : Une étude cas-témoins de 250 patients et 61 frères et soeurs non-atteints a été menée au Centre de Prise en charge Médical Intégré du Nourrisson et de la Femme Enceinte atteints de Drépanocytose, au Bénin entre février et décembre 2010. Résultats : Notre analyse a montré que des profils d’expressions sont associés avec la sévérité de l’anémie falciforme. Ces profils sont enrichis de génes des voies biologiques qui contribuent à la progression de la maladie : l’activation plaquettaire, les lymphocytes B, le stress, l’inflammation et la prolifération cellulaire. Des biomarqueurs transcriptionnels ont permis de distinguer les patients ayant des niveaux de sévérité clinique différents. La régulation génétique de la variation de l’expression des gènes a été démontrée et des interactions ont été identifiées. Sur la base de ces résultats génétiques, des cibles de médicaments sont proposées. Conclusion: Ce travail de thèse permet de mieux comprendre l’impact de la génomique sur la sévérité de l’anémie falciforme et ouvre des perspectives de développement de traitements ciblés pour améliorer les soins offerts aux patients. / Background: Sickle Cell Disease (SCD) is an important public health issue, particularly in Africa. Phenotypic heterogeneity of SCD is problematic for follow-up and treatment of patients. Little is known about the underlying genomic architecture responsible for this variation. Rationale: Understanding the genetic contribution to the inter-patient variability will help in identifying patients at risk of developing more severe clinical outcomes, as well as help guide future developments for treatment options. Objectives: To characterize genome-wide gene expression patterns associated with SCD clinical severities and to identify genetic regulators of this variation. More specifically, our objectives were to associate gene expression profiles with SCD severity, identify transciptional biomarkers, characterise the genetic control of gene expression variation, and propose drug targets. Methods: A case-control population of 250 SCD patients and 61 unaffected siblings from the National SCD Center in Benin were recruited. Genome-wide gene expression profiles and genotypic data were generated. Results: Genome-wide gene expression patterns associated with SCD clinical variation were enriched in B-lymphocyte development, platelet activation, stress, inflammation and cell proliferation pathways. Transcriptional biomarkers that can discriminate SCD patients with respect to clinical severities were identified. Hundreds of genetic regulators were significantly associated with gene expression variation and potential drug targets are suggested. Conclusion: This work improves our understanding of the biological basis of SCD clinical variation and has the potential to guide development of targeted treatments for SCD patients.

In the last decade, molecular biology has expanded from a reductionist view to a systems-wide view that tries to unravel the complex interactions of cellular components. Owing to the emergence of high-throughput technology it is now possible to interrogate entire genomes at an unprecedented resolution. The dimension and unstructured nature of these data made it evident that new methodologies and tools are needed to turn data into biological knowledge. To contribute to this challenge we exploited the wealth of publicly available high-throughput genomics data and developed bioinformatics methodologies focused on extracting information at the pathway rather than the single gene level. First, we developed Gene Set Variation Analysis (GSVA), a method that facilitates the organization and condensation of gene expression profiles into gene sets. GSVA enables pathway-centric downstream analyses of microarray and RNA-seq gene expression data. The method estimates sample-wise pathway variation over a population and allows for the integration of heterogeneous biological data sources with pathway-level expression measurements. To illustrate the features of GSVA, we applied it to several use-cases employing different data types and addressing biological questions. GSVA is made available as an R package within the Bioconductor project. Secondly, we developed a pathway-centric genome-based strategy to reposition drugs in type 2 diabetes (T2D). This strategy consists of two steps, first a regulatory network is constructed that is used to identify disease driving modules and then these modules are searched for compounds that might target them. Our strategy is motivated by the observation that disease genes tend to group together in the same neighborhood forming disease modules and that multiple genes might have to be targeted simultaneously to attain an effect on the pathophenotype. To find potential compounds, we used compound exposed genomics data deposited in public databases. We collected about 20,000 samples that have been exposed to about 1,800 compounds. Gene expression can be seen as an intermediate phenotype reflecting underlying dysregulatory pathways in a disease. Hence, genes contained in the disease modules that elicit similar transcriptional responses upon compound exposure are assumed to have a potential therapeutic effect. We applied the strategy to gene expression data of human islets from diabetic and healthy individuals and identified four potential compounds, methimazole, pantoprazole, bitter orange extract and torcetrapib that might have a positive effect on insulin secretion. This is the first time a regulatory network of human islets has been used to reposition compounds for T2D. In conclusion, this thesis contributes with two pathway-centric approaches to important bioinformatic problems, such as the assessment of biological function and in silico drug repositioning. These contributions demonstrate the central role of pathway-based analyses in interpreting high-throughput genomics data. / En l'última dècada, la biologia molecular ha evolucionat des d'una perspectiva reduccionista cap a una perspectiva a nivell de sistemes que intenta desxifrar les complexes interaccions entre els components cel•lulars. Amb l'aparició de les tecnologies d'alt rendiment actualment és possible interrogar genomes sencers amb una resolució sense precedents. La dimensió i la naturalesa desestructurada d'aquestes dades ha posat de manifest la necessitat de desenvolupar noves eines i metodologies per a convertir aquestes dades en coneixement biològic. Per contribuir a aquest repte hem explotat l'abundància de dades genòmiques procedents d'instruments d'alt rendiment i disponibles públicament, i hem desenvolupat mètodes bioinformàtics focalitzats en l'extracció d'informació a nivell de via molecular en comptes de fer-ho al nivell individual de cada gen. En primer lloc, hem desenvolupat GSVA (Gene Set Variation Analysis), un mètode que facilita l'organització i la condensació de perfils d'expressió dels gens en conjunts. GSVA possibilita anàlisis posteriors en termes de vies moleculars amb dades d'expressió gènica provinents de microarrays i RNA-seq. Aquest mètode estima la variació de les vies moleculars a través d'una població de mostres i permet la integració de fonts heterogènies de dades biològiques amb mesures d'expressió a nivell de via molecular. Per il•lustrar les característiques de GSVA, l'hem aplicat a diversos casos usant diferents tipus de dades i adreçant qüestions biològiques. GSVA està disponible com a paquet de programari lliure per R dins el projecte Bioconductor. En segon lloc, hem desenvolupat una estratègia centrada en vies moleculars basada en el genoma per reposicionar fàrmacs per la diabetis tipus 2 (T2D). Aquesta estratègia consisteix en dues fases: primer es construeix una xarxa reguladora que s'utilitza per identificar mòduls de regulació gènica que condueixen a la malaltia; després, a partir d'aquests mòduls es busquen compostos que els podrien afectar. La nostra estratègia ve motivada per l'observació que els gens que provoquen una malaltia tendeixen a agrupar-se, formant mòduls patogènics, i pel fet que podria caldre una actuació simultània sobre múltiples gens per assolir un efecte en el fenotipus de la malaltia. Per trobar compostos potencials, hem usat dades genòmiques exposades a compostos dipositades en bases de dades públiques. Hem recollit unes 20.000 mostres que han estat exposades a uns 1.800 compostos. L'expressió gènica es pot interpretar com un fenotip intermedi que reflecteix les vies moleculars desregulades subjacents a una malaltia. Per tant, considerem que els gens d'un mòdul patològic que responen, a nivell transcripcional, d'una manera similar a l'exposició del medicament tenen potencialment un efecte terapèutic. Hem aplicat aquesta estratègia a dades d'expressió gènica en illots pancreàtics humans corresponents a individus sans i diabètics, i hem identificat quatre compostos potencials (methimazole, pantoprazole, extracte de taronja amarga i torcetrapib) que podrien tenir un efecte positiu sobre la secreció de la insulina. Aquest és el primer cop que una xarxa reguladora d'illots pancreàtics humans s'ha utilitzat per reposicionar compostos per a T2D. En conclusió, aquesta tesi aporta dos enfocaments diferents en termes de vies moleculars a problemes bioinformàtics importants, com ho son el contrast de la funció biològica i el reposicionament de fàrmacs "in silico". Aquestes contribucions demostren el paper central de les anàlisis basades en vies moleculars a l'hora d'interpretar dades genòmiques procedents d'instruments d'alt rendiment.

Les cancers triple négatif (TN) représente la forme la plus agressive des cancers du sein, avec un pourcentage de décès importants. Il existe une grande hétérogénéité au sein de cette maladie en termes de présentation clinique initiale, de caractéristiques biologiques, de sensibilité au traitement et d’évolution. Aucun progrès en survie n’a été réalisé depuis l’avènement des protocoles de chimiothérapie standards. En effet, malgré une bonne réponse initiale au traitement, 65% des patientes résistent aux thérapies actuelles et récidivent ce qui leur confère un pronostic particulièrement sombre. Il y a donc urgence à identifier de nouveaux protocoles de traitement et de nouvelles molécules efficaces pour ces patientes.Une stratégie de plus en plus intéressante actuellement est celle du repositionnement de composés médicaux qui n’étaient initialement pas destinés au traitement d’une maladie donnée. Cette approche a pour avantage de profiter de l’effort de recherche et développement initial extrêmement couteux et de profiter des études pharmacologiques déjà disponibles. J’ai ainsi effectué au cours de ma thèse un criblage de composés chimiques à haut débit sur 12 lignées de cancers du sein TN afin de prendre en compte leur hétérogénéité. A l’issue de ce crible, plusieurs composés se sont avérés intéressants de par leur potentiel anti-cancéreux. Plus particulièrement, des molécules psychoactives impliquées dans le métabolisme de la sérotonine (ie antidépresseurs, et notamment les inhibiteurs de recapture de la sérotonine-SSRI) sont apparues comme des « hits » forts.Suite à ces résultats, mon travail de thèse s’est orienté plus particulièrement vers la compréhension de l’activité de ces molécules et du métabolisme de la sérotonine dans nos modèles TN afin de comprendre pourquoi ces composés pouvaient présenter un intérêt dans le traitement de ces cancers. Différents aspects biologiques ont ainsi été investigués pour ces antidépresseurs. J’ai ainsi étudié le rôle exercé par la sérotonine sur mes modèles cellulaires. D’autre part, j’ai entrepris une cartographie des acteurs du métabolisme de la sérotonine afin de caractériser mes modèles. J’ai ainsi découvert deux récepteurs à la sérotonine majoritairement présents, HTR1D et HTR1B, qui ont fait l’objet de recherches approfondies. J’ai ainsi pu démontrer l’intérêt de ces deux récepteurs comme cibles thérapeutiques potentielles dans les cancers triple négatifs. Grace à une étude rétrospective j’ai pu mettre en évidence une corrélation statistiquement significative entre le niveau d’expression de chacun de ces deux récepteurs et la survie des patientes TN. Nous observons ainsi une nette discrimination entre les deux groupes de cancers exprimant peu ou fortement ces gènes. J’ai ainsi pu mettre en évidence que ces deux récepteurs représentent des biomarqueurs pronostics forts des patientes TN. L’étude immunohistochimique, a permis de confirmer la présence de ces récepteurs dans les tumeurs TN. Par ailleurs, j’ai pu identifier un micro ARN régulant l’expression de l’un des récepteurs dans les lignées TN. De façon cohérente, j’ai pu observer un effet pronostic significatif du niveau d’expression de ce micro ARN sur la survie des patientes TN. L’efficacité des composés de type SSRI et d’un antagoniste de nos deux récepteurs a pu être vérifiée sur des cultures ex vivo issues de PDX notamment résistantes aux chimiothérapies. L’évaluation préclinique de ces composés a pu être testée sur un premier modèle murin TN de type PDX mais n’a cependant pas permis de démontrer d’efficacité antitumorale in vivo. En effet, la complexité du métabolisme de la sérotonine, tout comme l’hétérogénéité biologique des TN requièrent des études plus approfondies afin de pouvoir faire la preuve de concept du ciblage thérapeutique de ces récepteurs et de la modulation du métabolisme de la sérotonine dans ces cancers. Ce travail fait l’objet d’un manuscrit en préparation pour publication dans le cadre de cette thèse. / Triple negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive form of breast cancers. It accounts for 15-20% of breast cancers. No progress in survival has been achieved since the advent of standard chemotherapy protocols. TNBC is an important clinical challenge. They have the worst outcome among breast cancer subgroups. Given their poor prognosis, their assumed hetetogeneity, and absence of any alternative specific targeted therapy, chemotherapy remains the only TNBC treatment. Despite an often good initial response to treatment, more than a half of patients do not achieve a pathological complete response, with a frequent and fast tumor relapse. Several therapeutic approaches have been identified preclinically, but none of these molecules have been shown to be effective on all of these patients. There is a urge for the identification of new treatments.An interesting strategy is the repurposing of medical compounds that were initially not intended for the treatment of a given disease. This strategy takes advantage of the extremely expensive initial research and development effort. This process is potentially efficient and cost-effective as previous clinical trials have been performed and pharmacokinetics/pharmacodynamics and toxicity have been already explored. In order to develop new treatment schemes we addressed the following question: Is there available drugs with strong activity in TNBC? To do so, we performed a high-throughput drug screening on 12 TNBC cell lines to reflect the dramatic heterogeneity of the disease. From this drug discovery program, several interesting compounds were identified with significant anti-tumor potential against TNBC. More particularly, psychoactive compounds regulating serotonin metabolism (ie antidepressant drugs and notably serotonin selective reuptake inhibitors-SSRIs) were found to be highly effective “hits”.My thesis work turned to the comprehension of serotonin implication in TNBC physiopathology to understand if modulating its metabolism could be of therapeutic interest for TNBC management. Different biological aspects were investigated concerning serotonin effects on TNBC cellular models (serotonin adjunction in vitro or endogenous synthesis inhibition). In addition, I established a comprehensive map of the serotonergic landscape in TNBC (biosynthetic capacity, transporters, receptors) that led to the identification of therapeutic targets that would be of interest in the treatment of cancer: HTR1D and HTR1B. Indeed, by blocking these promising targets (with chemical inhibitors or siRNA knockdown) we observed a strong reduction in cell viability in our large panel of TNBC cell lines. Remarkably, we found that their expression levels were associated to poor prognosis in breast cancer, and notably in TNBC subtype with huge dichotomy observed in the outcome, allowing future stratification of TNBC patient management and selection for further targeted therapies. These results pinpoint HTR1D and HTR1B as strong prognosis biomarkers in TNBC. Immunohistochemistry staining was also conducted to confirm the presence of these targets at the protein level in tumor samples. Moreover, I could identify a microRNA regulating one of these receptors: has-miR-599. Consistently, expression levels of this microRNA demonstrated a prognostic impact on TNBC survival. While ex vivo data of one SSRI and the dual antagonist of HTR1D/HTR1D receptors shown encouraging efficacy, their preclinical evaluation assessed in a TN PDX model could not allow to demonstrate any significant effect on tumor growth in vivo. As a matter of fact, serotonin metabolism is a complex system and TNBC heterogeneity does not permit to conclude on the therapeutic proof of concept of the serotonergic modulation in TNBC with this first attempt. A scientific manuscript of this work is being prepared for publication.

Les glycosides cardiotoniques sont des inhibiteurs des pompes sodium / potassium utilisés pour le traitements des insuffisances cardiaques, qui détiennent également des activités anticancéreuses et épigénétiques récemment caractérisées. Toutefois, dans l’objectif de repositionner ces médicaments comme traitement anticancéreux, les mécanismes sousjacents aux activités anticancéreuses et épigénétiques des glycosides cardiotoniques restent à être déterminés. Dans nos travaux, nous révélons que la proscillaridine A est le glycoside cardiotonique qui détient des activités anticancéreuses et épigénétiques les plus puissantes dans des lignées de cancer du côlon, de leucémies et de sarcomes pédiatrique. De plus, nous avons identifié que l’activité anticancéreuse de la proscillaridine A corrèle positivement avec le niveau d’expression protéique du proto-oncogène MYC dans un panel de 14 lignées cellulaires cancéreuses. Dans les lignées cellulaires exprimants un haut niveau de MYC telles que les lignées leucémiques, la proscillaridine A agit comme un inhibiteur de MYC et module sa stabilité protéique ainsi que la régulation transcriptionnelle et translationnelle de ces cibles. Cette inhibition est induite par la baisse significative de l’expression des enzymes épigénétiques les lysines acétyltransférases (KATs), qui contrôlent l’ajout des résidus d’acétylcoenzyme A sur les histones et sur d'autres protéines dont MYC. La baisse d’expression des KATs résultent à une baisse de l’acétylation des résidus de l’histone 3 et à une reprogrammation de l’acétylome des cellules cancéreuses surexprimant MYC. Ces changements au niveau de la chromatine induisent une reprogrammation transcriptionnelle et phénotypique des cellules surexprimant MYC, qui se traduit par une perte de la transcription des programmes oncogéniques et l’induction des programmes associés à la différenciation cellulaire. Pour finir, nous avons évalué le potentiel synergique anticancéreux et épigénétique de la proscillaridine A avec le médicament épigénétique la décitabine dans des lignées cancéreuses exprimants des niveaux différentiels de MYC. Dans une lignée résistante à la proscillaridine A et exprimant de faible niveau de MYC (lignée de cancer de côlon), la décitabine et la proscillaridine A démontrent des activités épigénétiques synergiques tandis que dans une lignée sensible à la proscillaridine A et surexprimant MYC (lignée de sarcome pédiatrique), la décitabine et la proscillaridine A démontrent des activités antiprolifératives synergiques. Dans ces travaux, nous avons donc démontré le potentiel de repositionner la proscillaridine A dans les cancers surexprimant MYC. Également, nous démontrons le potentiel synergique anticancéreux et épigénétique de la proscillaridine A avec la décitabine et nous suggérons d’étudier cette combinaison de médicaments dans les cancers plus résistants à la proscillaridine A. / Cardiac glycosides are sodium/potassium pomps’ inhibitors used for the treatment of heart failure, and whose anticancer and epigenetic activities have been recently characterized. However, in order to repurpose cardiac glycosides as anticancer drugs, mechanistic studies are required to identify the anticancer and epigenetic mechanism of actions. In our experiments, proscillaridin A exhibited the most powerful anticancer and epigenetic activities in colon cancer, leukemia, and sarcoma cell lines. Moreover, we demonstrated that in a panel of 14 cancer cell lines, proscillaridin A anticancer activities positively correlated with MYC protooncogene expression level. In high MYC expressing cell lines such as leukemia, proscillaridin A inhibited MYC expression through protein destabilization and through transcriptomic and translational regulation of MYC targets. Theses inhibitions are induced by the loss of lysine acetylatransferase (KAT) expressions, which are epigenetic enzymes controlling the addition of acetyl-coenzyme A on histones and other proteins such as MYC. KAT inhibitions are responsible for the global loss of histone 3 acetylation and acetylome reprogrammation in high MYC expressing cancer cells. These chromatin changes induced transcriptomic and phenotypic reprogrammation, defined by a loss of the transcription of oncogenic programs and the induction of cell differentiation. To finish, we evaluated the anticancer and epigenetic synergic potential of proscillaridin A in combination with the epigenetic drug the decitabine in cancer cell lines expressing different MYC levels. In a cancer cell line resistant to proscillaridin A treatments and expressing low MYC level (colon cancer cell line), the combination of decitabine and proscillaridin A demonstrated synergistic epigenetic activity although, in a cell line sensitive to proscillaridin A treatments and expressing high MYC level (sarcoma cell line), the combination of decitabine and proscillaridin A exhibited synergistic anti-proliferative activity. To conclude, we highlighted the potential of repurposing proscillaridin A as an anticancer treatment in high MYC expressing cells. Furthermore, we demonstrated the anticancer and epigenetic synergistic potential of proscillaridin A in combination with decitabine and we propose to study the drug combination in cancers that are resistant to proscillaridin A treatment.