En dépit du nombre croissant d’études cliniques sur le canal artériel (CA), des failles méthodologiques entretiennent plusieurs incertitudes concernant l’efficacité et la sécurité des traitements chez les bébés nés prématurés. L’objectif de cette recherche était de comparer les concentrations de prostaglandine E2 (PGE2) et les mesures du flux mésentérique par échographie Doppler chez les enfants nés prématurément et ayant un canal artériel traité à l’ibuprofène par voie intraveineuse ou entérale, en utilisant la méthodologie randomisée contrôlée et à double insu. Dans notre étude pilote, 20 nouveau-nés prématurés de moins de 34 semaines ayant un CA symptomatique confirmé par échocardiographie, furent randomisés au traitement à l’ibuprofène par voie intraveineuse ou entérale. La voie d’administration fut maintenue à l’insu de l’équipe traitante, des cardiologues et des investigateurs. Des dosages des prostaglandines plasmatiques ont été mesurés avant le début du traitement ainsi que 3, 24 et 48 h après le début du traitement. Les mesures du flux mésentérique ont été effectuées avant le traitement à l’ibuprofène ainsi que 1 h et 3 h après le traitement. Nous avons démontré à partir de nos observations que les niveaux plasmatiques de prostaglandines E2 diminuent chez les patients ayant répondu au traitement à l’ibuprofène, indépendamment de la voie d’administration. Nous n’avons pas observé de changement dans l’évolution des dosages de PGE2 chez les patients qui n’ont pas répondu au traitement. Les paramètres mesurés par échographie Doppler au niveau de l’artère mésentérique supérieure n’étaient pas affectés par la voie d’administration du traitement à l’ibuprofène, intraveineuse ou entérale. La présente étude suggère ainsi que le traitement du CA par ibuprofène intraveineux ou entéral n’influe pas sur le flux sanguin mesuré par échographie Doppler. La baisse de la prostaglandine E2 coïncide avec la fermeture du CA, et son dosage pourrait jouer un rôle dans la gestion du traitement. Nous avons démontré la faisabilité d’une étude clinique randomisée à double insu dans le traitement du canal artériel; une méthodologie qui devrait désormait être employé dans la recherche clinique sur les traitements de la persistance du CA. / Despite the growing body of research on the patent ductus arteriosus (PDA), issues with clinical research methodology impairs much of our understanding regarding treatment efficacy and safety in the preterm population. The purpose of this study was to determine plasma prostaglandin E2 (PGE2) concentrations in preterm infants with symptomatic persistence of the ductus arteriosus treated with IV and oral ibuprofen, and measure Doppler flow parameters in the superior mesenteric artery, utilizing randomized controlled and double-blind methodology. Twenty patients age < 34 wks with a symptomatic PDA confirmed by echocardiography randomized to oral vs intravenous ibuprofen regimen. Treating physician, cardiologists and study investigators were blinded to treatment allocation. Plasma PGE2 levels were measured prior to ibuprofen treatment and at 3, 24 and 48 h after treatment. Mesenteric Doppler measurements were taken prior to ibuprofen treatment, and 1 h and 3 h after treatment. Our results showed that plasma PGE2 levels decreased over time in patients that exhibited ductal closure after IV or oral ibuprofen treatment; no time-dependent changes in PGE2 were seen in subjects that failed to respond to ibuprofen. Superior mesenteric artery Doppler flow measurements were not affected by ibuprofen treatment (IV or oral), regardless of efficacy on ductal closure and of PGE2 changes. We conclude that treatment with oral or intravenous ibuprofen does not impact on superior mesenteric artery blood flow measured by Doppler ultrasound. Decreases in plasma PGE2 concentrations coincide with ibuprofen efficacy, and may be more cost-effective to monitor than ultrasound. This study also demonstrated the successful use of double blinded randomized controlled research methodology, which should be more strictly applied in future clinical research on PDA treatment.

Mes travaux de thèse s'inscrivent dans le cadre du projet ANR GRAPHEM1 (Graphemebased Retrieval and Analysis for PaleograpHic Expertise of Middle Age Manuscripts). Ilsprésentent une contribution méthodologique applicable à l'analyse automatique des écrituresanciennes pour assister les experts en paléographie dans le délicat travail d'étude et dedéchiffrage des écritures.L'objectif principal est de contribuer à une instrumetation du corpus des manuscritsmédiévaux détenus par l'Institut de Recherche en Histoire des Textes (IRHT - Paris) en aidantles paléographes spécialisés dans ce domaine dans leur travail de compréhension de l'évolutiondes formes de l'écriture par la mise en place de méthodes efficaces d'accès au contenu desmanuscrits reposant sur une analyse fine des formes décrites sous la formes de petits fragments(les graphèmes). Dans mes travaux de doctorats, j'ai choisi d'étudier la dynamique del'élément le plus basique de l'écriture appelé le ductus2 et qui d'après les paléographes apportebeaucoup d'informations sur le style d'écriture et l'époque d'élaboration du manuscrit.Mes contributions majeures se situent à deux niveaux : une première étape de prétraitementdes images fortement dégradées assurant une décomposition optimale des formes en graphèmescontenant l'information du ductus. Pour cette étape de décomposition des manuscrits, nousavons procédé à la mise en place d'une méthodologie complète de suivi de traits à partir del'extraction d'un squelette obtenu à partir de procédures de rehaussement de contraste et dediffusion de gradients. Le suivi complet du tracé a été obtenu à partir de l'application des règlesfondamentales d'exécution des traits d'écriture, enseignées aux copistes du Moyen Age. Il s'agitd'information de dynamique de formation des traits portant essentiellement sur des indicationsde directions privilégiées.Dans une seconde étape, nous avons cherché à caractériser ces graphèmes par desdescripteurs de formes visuelles compréhensibles à la fois par les paléographes et lesinformaticiens et garantissant une représentation la plus complète possible de l'écriture d'unpoint de vue géométrique et morphologique. A partir de cette caractérisation, nous avonsproposé une approche de clustering assurant un regroupement des graphèmes en classeshomogènes par l'utilisation d'un algorithme de classification non-supervisé basée sur lacoloration de graphe. Le résultat du clustering des graphèmes a conduit à la formation dedictionnaires de formes caractérisant de manière individuelle et discriminante chaque manuscrittraité. Nous avons également étudié la puissance discriminatoire de ces descripteurs afin d'obtenir la meilleure représentation d'un manuscrit en dictionnaire de formes. Cette étude a étéfaite en exploitant les algorithmes génétiques par leur capacité à produire de bonne sélection decaractéristiques.L'ensemble de ces contributions a été testé à partir d'une application CBIR sur trois bases demanuscrits dont deux médiévales (manuscrits de la base d'Oxford et manuscrits de l'IRHT, baseprincipale du projet), et une base comprenant de manuscrits contemporains utilisée lors de lacompétition d'identification de scripteurs d'ICDAR 2011. L'exploitation de notre méthode dedescription et de classification a été faite sur une base contemporaine afin de positionner notrecontribution par rapport aux autres travaux relevant du domaine de l'identification d'écritures etétudier son pouvoir de généralisation à d'autres types de documents. Les résultats trèsencourageants que nous avons obtenus sur les bases médiévales et la base contemporaine, ontmontré la robustesse de notre approche aux variations de formes et de styles et son caractèrerésolument généralisable à tout type de documents écrits.

En dépit du nombre croissant d’études cliniques sur le canal artériel (CA), des failles méthodologiques entretiennent plusieurs incertitudes concernant l’efficacité et la sécurité des traitements chez les bébés nés prématurés. L’objectif de cette recherche était de comparer les concentrations de prostaglandine E2 (PGE2) et les mesures du flux mésentérique par échographie Doppler chez les enfants nés prématurément et ayant un canal artériel traité à l’ibuprofène par voie intraveineuse ou entérale, en utilisant la méthodologie randomisée contrôlée et à double insu. Dans notre étude pilote, 20 nouveau-nés prématurés de moins de 34 semaines ayant un CA symptomatique confirmé par échocardiographie, furent randomisés au traitement à l’ibuprofène par voie intraveineuse ou entérale. La voie d’administration fut maintenue à l’insu de l’équipe traitante, des cardiologues et des investigateurs. Des dosages des prostaglandines plasmatiques ont été mesurés avant le début du traitement ainsi que 3, 24 et 48 h après le début du traitement. Les mesures du flux mésentérique ont été effectuées avant le traitement à l’ibuprofène ainsi que 1 h et 3 h après le traitement. Nous avons démontré à partir de nos observations que les niveaux plasmatiques de prostaglandines E2 diminuent chez les patients ayant répondu au traitement à l’ibuprofène, indépendamment de la voie d’administration. Nous n’avons pas observé de changement dans l’évolution des dosages de PGE2 chez les patients qui n’ont pas répondu au traitement. Les paramètres mesurés par échographie Doppler au niveau de l’artère mésentérique supérieure n’étaient pas affectés par la voie d’administration du traitement à l’ibuprofène, intraveineuse ou entérale. La présente étude suggère ainsi que le traitement du CA par ibuprofène intraveineux ou entéral n’influe pas sur le flux sanguin mesuré par échographie Doppler. La baisse de la prostaglandine E2 coïncide avec la fermeture du CA, et son dosage pourrait jouer un rôle dans la gestion du traitement. Nous avons démontré la faisabilité d’une étude clinique randomisée à double insu dans le traitement du canal artériel; une méthodologie qui devrait désormait être employé dans la recherche clinique sur les traitements de la persistance du CA. / Despite the growing body of research on the patent ductus arteriosus (PDA), issues with clinical research methodology impairs much of our understanding regarding treatment efficacy and safety in the preterm population. The purpose of this study was to determine plasma prostaglandin E2 (PGE2) concentrations in preterm infants with symptomatic persistence of the ductus arteriosus treated with IV and oral ibuprofen, and measure Doppler flow parameters in the superior mesenteric artery, utilizing randomized controlled and double-blind methodology. Twenty patients age < 34 wks with a symptomatic PDA confirmed by echocardiography randomized to oral vs intravenous ibuprofen regimen. Treating physician, cardiologists and study investigators were blinded to treatment allocation. Plasma PGE2 levels were measured prior to ibuprofen treatment and at 3, 24 and 48 h after treatment. Mesenteric Doppler measurements were taken prior to ibuprofen treatment, and 1 h and 3 h after treatment. Our results showed that plasma PGE2 levels decreased over time in patients that exhibited ductal closure after IV or oral ibuprofen treatment; no time-dependent changes in PGE2 were seen in subjects that failed to respond to ibuprofen. Superior mesenteric artery Doppler flow measurements were not affected by ibuprofen treatment (IV or oral), regardless of efficacy on ductal closure and of PGE2 changes. We conclude that treatment with oral or intravenous ibuprofen does not impact on superior mesenteric artery blood flow measured by Doppler ultrasound. Decreases in plasma PGE2 concentrations coincide with ibuprofen efficacy, and may be more cost-effective to monitor than ultrasound. This study also demonstrated the successful use of double blinded randomized controlled research methodology, which should be more strictly applied in future clinical research on PDA treatment.

Abstract The ductus arteriosus connects the pulmonary artery and the descending aorta in the foetus. In normal neonatal transition, the ductus closes soon after birth. If the duct remains significantly open after birth, it may complicate the recovery of a very preterm infant. Present treatments of patent ductus arteriosus (PDA) are either medical (ibuprofen or indomethacin) or surgical (ligation). However, these treatments can have serious side effects, especially in the most immature infants. This doctoral thesis studied the potential role of intravenous paracetamol for PDA treatment in very preterm infants born before 32 weeks of gestation. Consequences of the PDA treatments in an epidemiological birth cohort were also studied. In retrospective Study I stated that treatments of PDA decreased after the introduction of IV paracetamol for early pain management in preterm infants. Study II showed in a randomised clinical trial for the first time that paracetamol has a biological effect on the ductus arteriosus in preterm infants soon after birth. The ductus closed significantly earlier in the paracetamol group than in the placebo group. The epidemiological cohort Study III showed evidence that both medical and surgical treatment of PDA associated with severe bronchopulmonary dysplasia in infants born very preterm. Additionally, surgical PDA ligation was associated with increased risk of necrotising enterocolitis and intraventricular haemorrhage. Study IV showed that treatment of PDA was not associated with increased mortality, even in the most immature preterm infants born before 28 weeks of gestation. / Tiivistelmä Valtimotiehyt on sikiöaikana avoimena oleva suoni, joka yhdistää keuhkovaltimon laskevaan aorttaan ja ohjaa vähähappisen veren istukkaan. Yhdessä soikean aukon kanssa suoni takaa sikiön verenkierron normaalin toiminnan ennen keuhkojen avautumista. Mikäli valtimotiehyt jää syntymän jälkeen pitkittyneesti auki, muuttaa se keskosen verenkiertoa siten, että osa aortan verenkiertoa ohjautuu keuhkoverenkiertoon vaikeuttaen pienen keskosen toipumista. Nykyhoitoina käytetään joko lääkkeellistä (ibuprofeeni tai indometasiini) tai kirurgista sulkua. Lääkkeellinen hoito ei ole kovin tehokas kaikista epäkypsimmillä keskosilla ja hoitoihin liittyy vakaviakin sivuvaikutuksia. Väitöskirjassa tutkittiin parasetamolilääkityksen vaikutusta hyvin pienen keskosen avoimen valtimotiehyen sulkeutumiseen. Epidemiologisessa osiossa tutkittiin nykyhoitojen sivuvaikutuksia hyvin pienillä keskosilla. Osatyössä I todettiin, että avoimen valtimotiehyen hoidon tarve väheni merkittävästi sen jälkeen kun parasetamoli oli otettu käyttöön kivun hoidossa vastasyntyneiden teholla. Osatyö II oli satunnaistettu ja sokkoutettu hoitotutkimus, jossa todettiin alkuperäishavaintona, että parasetamolilla on biologinen vaikutus keskosen avoimeen valtimotiehyeen. Parasetamolia saaneilla keskosilla valtimotiehyt sulkeutui aikaisemmin kuin verrokeilla. Hoidolla ei todettu merkittäviä sivuvaikutuksia. Osatöissä III ja IV tutkittiin kaikkien vuosina 2005−2013 Suomessa syntyneiden hyvin pienten keskosten avoimen valtimotiehyen hoitoja. Lääkehoidolla (ibuprofeeni ja indometasiini) ja kirurgisella hoidolla todettiin olevan yhteys keskosen kroonisen keuhkotaudin (BPD) vaikeimpaan muotoon. Kirurgisella hoidolla oli yhteys keskosen vaikeaan suolitulehdukseen ja vaikeaan aivoverenvuotoon. Kuolleisuuden riskin ei kuitenkaan todettu lisääntyneen valtimotiehyen hoitoihin liittyen.

There is no consensus about the hemodynamic significance and, therefore, the need to treat a persistent ductus arteriosus in preterm newborns. Since the diagnosis of a hemodynamically significant persistent ductus arteriosus (hsPDA) is made by a summary of non-uniform echo-criteria in combination with the clinical deterioration of the preterm neonate, standardized clinical and ultrasound scoring systems are needed. The objective of this study was the development of a clinical score for the detection and follow-up of hsPDA. In this observational cohort study of 154 preterm neonates (mean gestational age 28.1 weeks), clinical signs for the development of hsPDA were recorded in a standardized score and compared to echocardiography. Analyzing the significance of single score parameters compared to the diagnosis by echocardiography, we developed a short clinical score (calculated sensitivity 84% and specificity 80%). In conclusion, this clinical diagnostic PDA score is non-invasive and quickly to implement. The continuous assessment of defined clinical parameters allows for a more precise diagnosis of hemodynamic significance of PDA and, therefore, should help to detect preterm neonates needing PDA-treatment. The score, therefore, allows a more targeted use of echocardiography in these very fragile preterm neonates.

Mes travaux de thèse s’inscrivent dans le cadre du projet ANR GRAPHEM1 (Graphemebased Retrieval and Analysis for PaleograpHic Expertise of Middle Age Manuscripts). Ilsprésentent une contribution méthodologique applicable à l'analyse automatique des écrituresanciennes pour assister les experts en paléographie dans le délicat travail d’étude et dedéchiffrage des écritures.L’objectif principal est de contribuer à une instrumetation du corpus des manuscritsmédiévaux détenus par l’Institut de Recherche en Histoire des Textes (IRHT – Paris) en aidantles paléographes spécialisés dans ce domaine dans leur travail de compréhension de l’évolutiondes formes de l’écriture par la mise en place de méthodes efficaces d’accès au contenu desmanuscrits reposant sur une analyse fine des formes décrites sous la formes de petits fragments(les graphèmes). Dans mes travaux de doctorats, j’ai choisi d’étudier la dynamique del’élément le plus basique de l’écriture appelé le ductus2 et qui d’après les paléographes apportebeaucoup d’informations sur le style d’écriture et l’époque d’élaboration du manuscrit.Mes contributions majeures se situent à deux niveaux : une première étape de prétraitementdes images fortement dégradées assurant une décomposition optimale des formes en graphèmescontenant l’information du ductus. Pour cette étape de décomposition des manuscrits, nousavons procédé à la mise en place d’une méthodologie complète de suivi de traits à partir del’extraction d’un squelette obtenu à partir de procédures de rehaussement de contraste et dediffusion de gradients. Le suivi complet du tracé a été obtenu à partir de l’application des règlesfondamentales d’exécution des traits d’écriture, enseignées aux copistes du Moyen Age. Il s’agitd’information de dynamique de formation des traits portant essentiellement sur des indicationsde directions privilégiées.Dans une seconde étape, nous avons cherché à caractériser ces graphèmes par desdescripteurs de formes visuelles compréhensibles à la fois par les paléographes et lesinformaticiens et garantissant une représentation la plus complète possible de l’écriture d’unpoint de vue géométrique et morphologique. A partir de cette caractérisation, nous avonsproposé une approche de clustering assurant un regroupement des graphèmes en classeshomogènes par l’utilisation d’un algorithme de classification non-supervisé basée sur lacoloration de graphe. Le résultat du clustering des graphèmes a conduit à la formation dedictionnaires de formes caractérisant de manière individuelle et discriminante chaque manuscrittraité. Nous avons également étudié la puissance discriminatoire de ces descripteurs afin d’obtenir la meilleure représentation d’un manuscrit en dictionnaire de formes. Cette étude a étéfaite en exploitant les algorithmes génétiques par leur capacité à produire de bonne sélection decaractéristiques.L’ensemble de ces contributions a été testé à partir d’une application CBIR sur trois bases demanuscrits dont deux médiévales (manuscrits de la base d’Oxford et manuscrits de l’IRHT, baseprincipale du projet), et une base comprenant de manuscrits contemporains utilisée lors de lacompétition d’identification de scripteurs d’ICDAR 2011. L’exploitation de notre méthode dedescription et de classification a été faite sur une base contemporaine afin de positionner notrecontribution par rapport aux autres travaux relevant du domaine de l’identification d’écritures etétudier son pouvoir de généralisation à d’autres types de documents. Les résultats trèsencourageants que nous avons obtenus sur les bases médiévales et la base contemporaine, ontmontré la robustesse de notre approche aux variations de formes et de styles et son caractèrerésolument généralisable à tout type de documents écrits. / My thesis work is part of the ANR GRAPHEM Project (Grapheme based Retrieval andAnalysis for Expertise paleographic Manuscripts of Middle Age). It represents a methodologicalcontribution applicable to the automatic analysis of ancient writings to assist the experts inpaleography in the delicate work of the studying and deciphering the writing.The main objective is to contribute to an instrumentation of the corpus of medievalmanuscripts held by “Institut de Recherche en Histoire de Textes” (IRHT-Paris), by helping thepaleographers specialized in this field in their work of understanding the evolution of forms inthe writing, with the establishment of effective methods to access the contents of manuscriptsbased on a fine analysis of the forms described in the form of small fragments (graphemes). Inmy PhD work, I chose to study the dynamic of the most basic element of the writing called theductus and which according to the paleographers, brings a lot of information on the style ofwriting and the era of the elaboration of the manuscript.My major contribution is situated at two levels: a first step of preprocessing of severelydegraded images to ensure an optimal decomposition of the forms into graphemes containingthe ductus information. For this decomposition step of manuscripts, we have proceeded to theestablishment of a complete methodology for the tracings of strokes by the extraction of theskeleton obtained from the contrast enhancement and the diffusion of the gradient procedures.The complete tracking of the strokes was obtained from the application of fundamentalexecution rules of the strokes taught to the scribes of the Middle Ages. It is related to thedynamic information of the formation of strokes focusing essentially on indications of theprivileged directions.In a second step, we have tried to characterize the graphemes by visual shape descriptorsunderstandable by both the computer scientists and the paleographers and thus unsuring themost complete possible representation of the wrting from a geometrical and morphological pointof view. From this characterization, we have have proposed a clustering approach insuring agrouping of graphemes into homogeneous classes by using a non-supervised classificationalgorithm based on the graph coloring. The result of the clustering of graphemes led to theformation of a codebook characterizing in an individual and discriminating way each processedmanuscript. We have also studied the discriminating power of the descriptors in order to obtaina better representation of a manuscript into a codebook. This study was done by exploiting thegenetic algorithms by their ability to produce a good feature selection.The set of the contributions was tested from a CBIR application on three databases ofmanuscripts including two medieval databases (manuscripts from the Oxford and IRHTdatabases), and database of containing contemporary manuscripts used in the writersidentification contest of ICDAR 2011. The exploitation of our description and classificationmethod was applied on a cotemporary database in order to position our contribution withrespect to other relevant works in the writrings identification domain and study itsgeneralization power to other types of manuscripts. The very encouraging results that weobtained on the medieval and contemporary databases, showed the robustness of our approachto the variations of the shapes and styles and its resolutely generalized character to all types ofhandwritten documents.

Les patients décrits initialement par J. Noonan se ressemblent et ont une cardiopathie congénitale :soit une sténose valvulaire pulmonaire (SVP), soit une persistance du canal artériel. Avant la découverte du premier gène responsable de ce qui est devenu le syndrome de Noonan, cinq études de cohortes décrivant ces patients ont répertorié la prévalence de SVP mais le spectre des cardiopathies semble large, n’a pas été décrit de manière exhautive et aucune hypothèse n’est émise ou ne fait de lien entre ces différentes manifestations cardiaques et une compréhension intégrée du développement embryonnaire. Le gène PTPN11 est le premier gène identifié chez 40% de ces patients. Une corrélation existe entre la présence d’une mutation et la survenue de SVP de même qu’entre l’absence de mutation et la présence d’une cardiomyopathie hypertrophique. Six études de cohortes ont repris la description des mutations identifiées au sein du gène PTPN11 et les phénotypes associés, mais les cardiopathies n’ont pas été systématiquement ou spécifiquement analysées (tant au sein des groupes de patients porteurs de mutation que de ceux sans mutation). Le syndrome LEOPARD est allélique du syndrome de Noonan depuis que des mutations spécifiques au sein des exons 7,12 et 13 du gène PTPN11 ont été identifiées chez 95% des patients. <p><p>Afin d’appréhender les implications possibles du gène PTPN11 dans la survenue des cardiopathies chez les patients porteurs de ces deux syndromes, nous avons conduit une étude chez 272 patients au syndrome de Noonan et une étude chez 19 patients porteurs du syndrome LEOPARD. Parmi la cohorte de patients atteints du syndrome de Noonan, 104 ont été diagnostiqués porteurs d’une mutation du gène (38%). Une prévalence de survenue de cardiopathies affectant les structures droites du cœur se dégage chez les patients identifiés porteurs d’une mutation avec une différence significative pour la SVP, une tendance est relevée pour le canal atrio-ventriculaire et la communication inter-auriculaire de type Ostium Secundum. L’absence de mutation est corrélée avec la survenue de cardiomyopathie hypertrophique et de cardiopathies du cœur gauche. Parmi les patients atteints du syndrome LEOPARD, il n’existe pas de différence statistiquement significative pour les patients porteurs d’une mutation ou non et/ou pour une cardiopathie particulière. <p><p>Toutes les mutations identifiées du gène PTPN11 sont des mutations ‘faux-sens’. Ce gène appartient à la famille des gènes codant pour une protéine tyrosyl phosphatase, SHP-2, ne possédant pas de récepteur trans-membranaire. Cette phosphatase est impliquée dans la voie de signalisation cellulaire des MAP (‘Mitogen-activated protein’) kinases dont l’expression est ubiquitaire et inclut le coeur. Depuis nos travaux, le concept de syndrome « neuro-cardio-facio-cutané » est établi puisque, à ce jour, 9 gènes (SOS1, RAF1, BRAF, KRAS, NRAS, HRAS, NF1, SPRED1 et SHOC2), tous impliqués dans la voie de signalisation RAS (voie des MAP kinases) sont identifiés. Un spectre phénotypique existe avec des signes communs mais aussi distinctifs chez les patients présentant le syndrome de Noonan, le syndrome LEOPARD, le syndrome de Costello, le syndrome Cardio-Facio-Cutané (CFC), le syndrome « Noonan-NF1 », le syndrome de Legius et le syndrome « Noonan/Multiple Giant Cell Lesion ». Nous rapportons enfin l’observation d’une patiente atteinte du syndrome CFC et porteuse d’une mutation (p.R257Q) au sein du gène BRAF ayant développé une cardiomyopathie hypertrophique. <p><p>Ces travaux de cohortes de patients au phénotype du syndrome de Noonan, du syndrome LEOPARD et cette dernière description d’une patiente au syndrome CFC ont permis de participer à la découverte de l’implication d’une voie de signalisation cellulaire dont l’origine génétique est maintenant démontrée. Les résultats de nos travaux réalisés depuis 2002 auront permis, avec les équipes travaillant sur le même sujet, d’orienter les investigations et les nouveaux projets de recherche qui étudient spécifiquement le rôle du gène PTPN11 dans l’embryologie du cœur. Les études des orthologues (zebrafish, murin et Drosophila) porteurs à l’état hétérozygote d’une mutation du gène PTPN11 permettent d’intégrer les anomalies phénotypiques et cardiaques observées. Ces études permettent de postuler les effets cellulaires produits par les mutations chez les patients atteints du syndrome de Noonan et chez les patients atteints du syndrome LEOPARD engendrant in vitro une activation de la phosphatase (effet « gain de fonction ») pour les premiers ou une réduction de l’activité phosphatase (« dominant négatif ») mais engendrant un effet gain de fonction in vivo. Nous discutons les connaissances acquises, les compréhensions obtenues et intégrées et traçons enfin les perspectives offertes par ces travaux.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Das Textile-Engineering steht innerhalb der Digitalisierungsphase der vierten industriellen Revolution, vor der Herausforderung, die taktile Erfahrbarkeit von physischen Oberflächen in digitale tools zu übersetzen. Hierbei stehen scheinbar analoge Entwurfsmethoden des Skizzierens, mit dem Duktus im Konflikt mit den digitalen Entwurfsflächen und -räumen. Wie können wir digitale Materialbibliotheken so verwenden, dass diese der „wahren“ Oberflächen(-Ästhetik), entsprechend unseren physisch erlebbaren Welten entsprechen? Wir entwickeln die interaktiven Entwurfsräume der Zukunft „sur face“, über das „Gesicht“ des Materials. Mittels Matrix und digitalem Duktus und im vis à vis von analogen und digitalen vernetzt designen, kommen wir der Anforderung von human centred design der textilen Zukunftswelten näher.