La maladie d'Alzheimer (MA) est un processus multifactoriel. La dysfonction vasculaire pourrait être impliquée dans sa progression. Les microhémorragies cérébrales (MH) sont fréquentes chez les patients atteints de MA, et pourraient jouer un rôle clé dans le lien qui relie la dysfonction vasculaire à la MA. Le sexe pourrait également impacter sur la sévérité des lésions. Les statines ont été proposées en prévention de maladies neurodégénératives dont la MA. Leur intérêt est encore débattu mais ces molécules ont une action pléiotrope. Ce travail a pour objectif d'étudier l'impact des lésions microhémorragiques sur le déclin cognitif dans la MA, le rôle du sexe et la modulation pharmacologique par Atorvastatine, dans une perspective translationnelle,i.e. en considérant à la fois l'aspect expérimental chez l'animal et l'aspect clinique. Pour la partie expérimentale, nous avons étudié à partir d'un modèle original de MH chez les souris femelles saines et pathologiques. La MHC est créée par injection stéréotaxique de Collagénase (0,8|uUI/|iL). L'atorvastatine est administrée dans l'alimentation quotidienne des rongeurs(5mg/Kg/J). Le suivi était multimodal à trois temps différents : six semaines, six mois et douze mois après la chirurgie. Au plan clinique, nous avons étudié une base de données de patients atteints de la MA, suivis de façon standardisée. Notre travail a mis en évidence, dans une approche translationnelle, un impact cognitif et non cognitif des MHs, en présence ou non d'une maladie d'Alzheimer chez le sexe féminin. Nos résultats tendent à confirmer l'intérêt de l'atorvastatine dans la neuroprotection, grâce à ses effets pléiotropes. D'une manière générale,notre travail souligne, une fois de plus, l'intérêt d'une prise en charge personnalisée, et précoce de la MA. / The physiopathology of Alzheimer disease (AD) is complex. Associated factors, in particular at the vascular level with damaged small blood vessels, might be involved. Cerebral microbleeds(CMB) in particular, could be one of the key contributing factor in AD. The cumulative evidence suggested a sex-specific patterns of disease. Furthermore, statins might be interesting by pleitropic effects. The objectives of this study was to evaluate the interaction between vascular and neurodegenerative lesions in Alzheimer, the influence of sex, and the pharmacological modulation by atorvastatin. This experimental model is designed in a multimodal approach to ensure its scientific relevance and to fit with clinical research. The third objective is indeed to confront theresulting experimental data to the clinical data of cohorts of Alzheimer patients. With an original model of CMB in female mice, we folio wed-up them from 1.5 months to 12 months postsurgery.For the clinical part, we studied patients with AD from a database of a tertiary memory center, with standardized framework. In a translational way, we observed a cognitive and a non cognitiveimpact of CMBs, differently in wild-type mice and in diseased mice. Different outcome was noticed for young female mice. And Atorvastatine offered a mild neuroprotection particularly in presymptomatic stage. Finally, the mechanism implied will be studied, in particular the inflammatory pathway, and will help to propose targeted pharmacological modulation in order to prevent or limit the impact of CMB on AD, by offering a personalized approach.

L'objectif de ce travail est de proposer une nouvelle approche dans l'évaluation des dysfonctionnements de l'appareil locomoteur humain conduisant à des pathologies, au moyen de paramètres biomécaniques pertinents (angles et moments articulaires). Dans un premier temps, un rapprochement des données de la littérature avec les examens pratiqués en podologie pour l'étude de la marche a permis d'identifier les paramètres biomécaniques impliqués dans l'apparition de pathologies courantes : lombalgie, coxalgie et gonalgie. Ensuite, à partir de mesures expérimentales (système d'analyse gestuelle VICON et tapis de marche ADAL), les aspects statiques, cinématiques et dynamiques de l'activité locomotrice (modélisation d'une structure polyarticulée anthropomorphique représentative du membre inférieur) de sujets symptomatiques ont mis en évidence les défauts du mouvement articulaire (modèles patho-mécaniques) par rapport à la physiologie, et la pertinence des paramètres biomécaniques pour les décrire. L'analyse des modifications du mouvement suivant deux modalités : sans et avec semelle correctrice, a permis d'illustrer l'impact du mauvais alignement de la chaîne segmentaire sur les pincements de contact articulaire entraînant à terme la dégénérescence des cartilages (lombarthrose, coxarthrose et gonarthrose). Enfin, l'étude des liaisons entre les paramètres a montré l'influence des anomalies de positionnement du pied au sol sur les dysfonctionnements de la chaîne articulaire du membre inférieur

Les émissions de parole nous paraissent comme un espace de cristallisation des conflits linguistiques et identitaires que connaît la société algérienne, un lieu tout autant d'aboutissement que d'amplification des dysfonctionnements de la communication télévisuelle et publique en Algérie. Cette étude consiste à tenter de comprendre les contextes et les modalités d’articulation des déterminations psychosociales à partir de situations d'échanges et de transmission qui laissent deviner une sorte de “malaise” communicationnel à la télévision. À travers la parole, comme marqueur psycho-identitaire, nous avons cherché à identifier les symptômes de la “dyscommunication”. Les manifestations de cette dernière se révèlent comme la conséquence d'un raté politico-idéologique et l'indicateur d'un clivage identitaire des sujets parlants. La problématique que nous soulevons relève principalement du phénomène d'inadaptation de la langue utilisée à la télévision et qui semble influer sur le comportement expressif (langagier et paralangagier), et affaiblit les potentiels émotionnels et phatiques des locuteurs à la télévision. Nos observations et notre enquête montrent que les récepteurs sont sensibles aux messages émotionnels et aux implicites culturels véhiculés par les emblèmes mimogestuels, le langage paraverbal, la prononciation, et que ceux-ci sont des facteurs déterminants dans la qualité d'une interaction communicative, à la télévision comme dans la vie quotidienne. La langue, seule, ne suffit pas à transmettre la totalité du message. Le téléspectateur est très attentif aux “énoncés coopératifs” et de reconnaissance mutuelle, ainsi qu'aux compétences socioculturelles et émotionnelles qui accompagnent et émergent naturellement d'une parole endogène. / TV programs based on words/debate/discussion appear to us as a space of crystallization of the linguistic and identity conflicts which the Algerian society knows. They show and amplify the dysfunctions of television and public communication in Algeria. This study consists in trying to understand the contexts and modalities of articulation of the psychosocial and ideological determinations by exploring situations of exchange and transmission which seem to reveal a kind of communicational discomfort on television. By analysing the word as a marker of identity and psychology, we have tried to identify symptoms of "dyscommunication". The expressions of the latter appear as the consequence of a politico-ideological failure and the indicator of an identity cleavage between the speaking subjects/enunciators. The problem which we raise has to do wit the phenomenon of maladjustment of the language used on television, which seems to influence the (both linguistic and paralinguistic) capacity of expression and to weaken the emotional and phatic potential of the speakers on television. Our observations and our investigation show that the receivers/viewers are sensitive to the emotional messages and to implicit cultural signs conveyed by mimogestual emblems, paraverbal language, pronunciation, and that these are determining factors in the quality of a communicative interaction, on television as in everyday life. Language alone is not enough to convey the totality of the message. The televiewer is very attentive to the "cooperative statements" and to processes of mutual recognition, as well as to the sociocultural and emotional skills which accompany and naturally emerge from endogenous speech.

L'analyse du contenu des réponses de directeurs rencontrant dans leur école des dysfonctionnements consécutifs à des défauts d'information (rumeur, désinformation, double-langage, propagande, mensonge...) mettent d'abord en exergue les rôles tenus par les différents personnels et partenaires, selon leur profil psychosociologique, leurs intérêts et leur statut. Le manque de soutien hiérarchique, une ''fausse'' démocratie et l'utilisation de défauts d'information influent sur le climat de l'école en ôtant la confiance au et du directeur d'école. Les réponses au questionnaire confortent notre questionnement à propos du rôle du management organisationnel dans la gestion du dysfonctionnement - voire du conflit - corrélée à la notion de pouvoir individuel et groupal. La décentralisation (appliquée le 1er janvier 1986) et la déconcentration ont créé un paradoxe. Homme de terrain, le directeur d'école n'a pas de statut et une autonomie très réduite ou inexistante dans la gestion des dysfonctionnements. L'interrogation des individus, des structures internes et externes à l'Education nationale et d'autres institutions susceptibles de pouvoir aider le directeur à supprimer les dysfonctionnements et conflits montrent leur inefficacité. En revanche, des décisions destructrices et injustes pour le directeur (mutation forcée, retrait de fonctions) sont parfois prises par les hautes autorités hiérarchiques, à la demande de l'IEN, sans qu'elles aient connaissance des causes réelles des dysfonctionnements sur le terrain. Les notions de compétences, de santé au travail, d'intérêts privés et d'intérêt général, de démocratie, de politique, de droit...sont alors interrogées. Pour essayer de pallier les contradictions du système liées à la pluralité des ancrages dans la société, nous poursuivons notre réflexion sur les besoins en formation des futurs directeurs d'école mais aussi des supérieurs hiérarchiques et des partenaires, pour une école plus humaine.

L’endothélium est considéré comme le plus grand organe endocrine, et est impliqué dans plusieurs processus physiologiques tels que l’inflammation et l’angiogenèse. Toute altération fonctionnelle/structurale peut induire de nombreuses maladies (des maladies cardiovasculaires jusqu’aux maladies métaboliques). L’identification de nouveaux facteurs moléculaires permettant de faire un lien entre les maladies cardiaques et les désordres métaboliques est de grande importance. Les prokinéticines sont des hormones peptidiques largement distribuées dans les tissus des mammifères. Elles agissent comme des facteurs de survie/mitogéniques dans plusieurs types cellulaires, notamment les cellules endothéliales, et sont impliquées dans la régulation des activités biologiques tels que l’angiogenèse et la physiopathologie cardiaque et rénale. Les prokinéticines agissent via deux récepteurs couplés aux protéines G: PKR1 et PKR2. Récemment il a été montré que l’activation de PKR1 induit l’angiogenèse tandis que l’activation de PKR2 induit la fenestration des cellules endothéliales, et que l’inactivation de PKR1 entraîne des anomalies cardiaques et rénales.Le but de cette étude est de comprendre à quel point la signalisation endothéliale de PKR1 peut affecter la fonction des organes adultes in vivo. Pour cela, nous avons généré une lignée de souris dans laquelle le PKR1 est spécifiquement inactivé dans les cellules endothéliales. Les souris mutantes présentent des dysfonctionnements endothéliaux avec des anomalies cardiaques, rénales et métaboliques. Les résultats montrent que PKR1 pourrait être considéré comme une cible pour le traitement des maladies cardiaques, rénales et métaboliques. / Endothelium is the largest living organ which has important role in many biological functions such as maintaining vascular smooth muscle tone, angiogenesis, cell proliferation, tissue growth and regulating lipid oxidation. Abnormalities in endothelium cause a large wide range of diseases from cardiovascular diseases to metabolic disorders. This emphasizes the important need for in-depth study of molecular and cellular mechanisms involved in endothelial dysfunction. Prokineticins are peptidic hormones widely distributed in peripheral and various endocrine mammalian tissues. Prokineticins are involved in many biological functions including angiogenesis, gastro-intestinal motility and regulation of heart and kidney physiopathology. These regulatory peptides act via two G protein couple receptor, PKR1 and PKR1. Recent studies show that PKR1 is involved in angiogenesis however PKR2 induces fenestration in coronary endothelial cells. However the role of PKR1 regulation in endothelial cells in vivo has not been studied yet.The aim of this study is to understand to what extent endothelial-prokineticin signaling affect adult organ functions in vivo. We had generated mutant mice lacking PKR1 in endothelium, by Cre-loxP technology, and studied how inactivation of PKR1 in endothelial cells affects different peripheral organ functions. These mice exhibit endothelial dysfunction as observed by abnormal endothelial cell proliferation and endothelial dependent relaxations. Moreover these mice exhibit cardiac, renal and metabolic disorders. Results indicate that PKR1 can be target for treatment of cardiovascular and metabolic disorders.

Après le vieillissement, le diabète Mellitus de type 2 (DMT2) est le facteur de risque le plus important pour développer la maladie d'Alzheimer (MA). Le DMT2 est une maladie métabolique caractérisée par une hyperglycémie et une résistance à l’insuline qui se développe vers la cinquantaine et est fortement favorisée par l’obésité. Nous avons exploré l’impact potentiel du DMT2 sur le développement de la MA chez le Rat. Pour cela, nous avons utilisé un régime alimentaire cafétéria (RC) couplé à des injections de faibles doses de Streptozotocine (STZ) (STZ-CD). Les rats STZ-CD montrent des signes classiques de DMT2 et des déficits légers de consolidation en mémoire de reconnaissance spatiale. Afin d'imiter le développement des stades précoces de la MA, la moitié des rats reçoivent une infusion intracérébrale de peptides β-amyloïdes solubles (Aβ) qui ne conduisent pas à des déficits mnésiques durables. Par contre, le phénotype DMT2 chez les rats STZ-CD exacerbe les déficits mnésiques observés avec le peptide Aβ en les prolongeant dans le temps. L’enrichissement environnemental pendant une période critique de 2 semaines après l’infusion d’Aβ est capable de compenser les déficits mnésiques induits par le peptide Aβ et/ou le traitement STZ-CD ; mais d’une manière limitée dans le temps. Des analyses biochimiques dans l’aire CA1 de l’hippocampe ont été effectuées pour explorer de possibles altérations de la voie PI3K, de marqueurs de la cascade amyloïde et du DMT2. Le peptide Aβ seul induit peu de changements durables ; le phénotype DMT2 seul est associé à des changements pour quelques protéines-clé, largement en liaison avec le régime cafétéria. Par contre, la majorité des modifications dysfonctionnelles de protéines est observée chez les rats montrant un phénotype de type DMT2 et recevant le peptide Aβ. Ces altérations, similaires à celles rapportées chez des patients atteints de la MA et chez des modèles animaux de la MA, concernent notamment des protéines de la voie PI3K-Akt impliquée dans des fonctions comme l’autophagie et l’inflammation et des marqueurs de la MA. L’altération de ces protéines pourrait contribuer aux déficits mnésiques durables observés et mettre en lumière des mécanismes moléculaires induits par le DMT2 et promouvant un milieu neuronal favorisant le développement d’un stade précoce de la maladie d'Alzheimer. / Following aging, type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is the most important risk factor of developing Alzheimer’s disease (AD). It is a metabolic disorder characterised by hyperglycemia and insulin resistance that develops in middle age and is promoted largely by obesity. In this study, we used a T2DM rat model to assess the potential impact T2DM may have on the development of AD. Rats were fed cafeteria-style diet (CD) coupled with low dose injections of Streptozotocin (STZ)(STZ-CD). We found that STZ-CD treated rats showed classic signs of T2DM and a modest deficit in consolidation of spatial recognition memory. In order to mimic the development of early stage AD, half of the rats were infused with a soluble oligomeric amyloid beta (Aβ), which alone was not sufficient to induce long-lasting memory deficits. Interestingly, the T2DM phenotype exacerbated the memory deficits induced by Aβ infusion by prolonging these deficits. Environmental enrichment during a critical two-week period following infusion of Aβ rescued memory deficits induced by Aβ and/or STZ-CD treatment; however, this was time-limited. Biochemical analyses were conducted mainly in proteins involved in the PI3K-Akt signalling pathway and markers of AD and T2DM in CA1 of the hippocampus. Aβ alone induced few long-lasting changes; T2DM phenotype alone induced some changes that were largely mediated by CD treatment alone; however, the majority of dysfunctional regulation of proteins was observed in rats showing a T2DM phenotype that were infused with Aβ. More importantly, many of these changes are similar to those reported in brains of AD patients or rodent models of the disease; notably key proteins in the PI3K-Akt signaling pathway that mediate functions such as autophagy, inflammation and markers of AD. Dysregulation of these proteins may contribute to the long-lasting memory deficits seen in this model, which may provide evidence of molecular mechanisms induced by T2DM that could promote a dysfunctional neuronal environment favouring the development of early stages of Alzheimer’s disease.

La catégorisation actuelle du trouble de l’addiction dans le DSM-V fait face à plusieurs problèmes théoriques. D’abord, la catégorie nommée « Troubles liés à l’abus de substance et troubles addictifs » met en évidence le problème de l’exclusion par son manque de justification à inclure certains troubles du comportement, mais à en exclure d’autres, dans sa caractérisation. Le chevauchement constitue le deuxième problème que pose la catégorie du DSM-V, dans la mesure où certaines catégories censées être distinctes se recoupent en réalité. Les problèmes d’exclusion et de chevauchement remettent en question le fait de tracer ainsi les frontières entre catégories et en révèlent leur manque de validité conceptuelle. Et alors que la catégorie du trouble de l’addiction se heurte à ces problèmes, on peut douter de son utilité dans le traitement et la prise en charge des patients. Donc, par souci de fournir une classification en psychiatrie qui est valide et utile, il est nécessaire de redéfinir le trouble de l’addiction. Cela nous permettra de le classer autrement et adéquatement. Ainsi, nous défendons la thèse, dans ce mémoire, selon laquelle l’addiction ne renvoie pas à une entité discrète mais plutôt à un continuum, où coexistent deux phénomènes qu’il faut toutefois séparer : la motivation addictive et le trouble de l’addiction. Selon la définition que nous proposons, une taxonomie dimensionnelle, plutôt que catégorielle, représente mieux le trouble de l’addiction. Une telle approche possède le potentiel d’offrir de meilleurs outils aux cliniciens et aux chercheurs dans le traitement des personnes atteintes du trouble de l’addiction. / The categorization of addiction in the DSM-V faces many theoretical problems. First, the category named “Substance-use disorders and addictive disorders” emphasizes the problem of exclusion by its lack of justification to include certain behavioral disorders, whilst also excluding many other ones. Second, the category also induces the problem of overlapping, which refers to the way certain categories expected to be distinct actually intersect with each other. These problems of exclusion and overlapping raise some questions about the way the boundaries between categories are traced and reveal their lack of conceptual validity. Moreover, as categorization faces these theoretical problems, we can also doubt the usefulness of the category of addiction in the treatment and care of patients. Therefore, it is necessary to redefine addictive disorder in order to offer a classification that is valid and useful. Thus, in this memoir, we want to argue that addiction refers not to a discrete entity but to a continuum where two distinct phenomena coexist: addictive motivation and addictive disorder. According to our definition, dimensions, rather than categories, are much more appropriate to represent as is the disorder of addiction. This approach has the potential to offer better tools to clinicians and researchers in the treatment of people suffering from an addictive disorder.

La dépendance à l’héroïne pose des problèmes graves, vu sa propagation parmi les jeunes et son lien avec l’autodestruction, la transgression et la délinquance. Depuis des années, les perspectives psychanalytiques et systémiques, malgré leurs différences conceptuelles, se rejoignent sur l’importance des facteurs familiaux chez les jeunes qui développent des conduites de dépendance à une substance, notamment l’héroïne. La dépendance à l’héroïne semble comporter une prévalence de familles dysfonctionnelles avec des mandats familiaux destructurants, des carences ou des excès dans les fonctions maternelles, des défaillances majeures des fonctions paternelles, ainsi que des conflits familiaux et parentaux, dont les causes dépassent le présent et trouvent leurs racines dans des transmissions transgénérationnelles. Les comportements de dépendance perçus sous l’angle du générationnel et du transgénérationnel n’ont pas été étudiés dans l’expérience libanaise. Il nous semble que les jeunes libanais dépendants à l’héroïne tentent de résoudre, à travers des prises de drogue, une dépendance qui les relie à un passé envahissant et reflète par leur dépendance des histoires familiales, non résolues, qui se répètent d'une génération à une autre. De ce fait, discerner les problématiques de la dépendance à l’héroïne au Liban, étudier le rôle central des relations précoces que vivent les héroïnomanes et mettre en évidence les caractéristiques transgénérationnelles du génogramme familial, peuvent fournir des pistes importantes dans le discernement des pathologies de l’addiction et permettent aussi de mieux viser les interventions thérapeutiques. / Addiction to Heroin poses serious problems, given its spread among the youth and its relationship to self-destruction, transgression and crime.For years, and despite their conceptual differences, psychoanalytic and systemic perspectives concur on the importance of family related factors in young people who develop addictive behaviors to substances, including Heroin.Addiction to Heroin appears to be prevalent in dysfunctional families where parenting roles are destructive, the maternal functions being deficient or excessive and the paternal functions showing major failures, as well as familial and parental conflicts that can be traced to causes that are beyond the present and rooted in transgenerational transmission.Addictive behaviors seen under the generational and transgenerational angles have not been studied in the Lebanese experience. It seems to us that the Lebanese youth addicted to Heroin are trying to resolve, through their drug intake, a dependency that is connected to a pervasive past and is reflective of an unresolved family history which repeats itself from one generation to another.Thereby discerning the problematics of Heroin addiction in Lebanon, examining the central role of early relationships experienced by heroin addicts, and highlighting the generational characteristics of the family genogram can provide important clues in understanding the addiction’s pathologies and also allow a better targeting of therapeutic interventions

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Les PME jouent un rôle important dans l'économie Mexicaine et elles sont une source d'emplois locaux pour le pays. Mais leur durée de vie est menacée parce qu'elles ont des difficultés à se maintenir en activité et à développer une performance sociale et économique en face des exigences toujours plus grandes de compétitivité entraînées par la mondialisation. Cependant, une de leurs qualités est la flexibilité qui s'accompagne souvent d'une structure familiale. Le dernier aspect n'est pas sans présenter des inconvénients quant à l'attitude des dirigeants et leur mode de sélection et d'apprentissage qui ne privilégie pas les qualités de négociateur. Ceci génère souvent des structures centralisées ne favorisant pas la recherche de consensus avec les autres acteurs de l'entreprise ainsi que des comportements participatifs tant individuels qu'entre les groupes.Les PME constituent le champ de recherche ; car le problème primordial des PME est l'absence de prévision sur le futur de l'entreprise. Le propriétaire-dirigeant de la PME est totalement concentré sur l'activité opérationnelle à court terme, au détriment des activités à plus forte valeur ajoutée et des réflexions stratégiques, principalement sur le développement du potentiel humain parce qu'il constitue un levier de changements socio-économiques capital pour l'avenir de l'entreprise.Notre hypothèse de recherche consiste à proposer des voies d'amélioration de leur niveau de compétitivité internationale par la formulation de stratégies proactives qui auront pour effet de diminuer les coûts cachés et de contribuer au développement socio-économique de l'organisation.Pour le recueil de données de recherche, nous appliquons une méthodologie de recherche-intervention dans trois PME mexicaines, à partir d'une observation scientifique de la gestion et de l'interactivité cognitive entre l'intervenant-chercheur et tous les acteurs de l'organisation y compris le propriétaire-dirigeant. L'objectif de la recherche-intervention, dans la théorie socio-économique est de générer une transformation profonde des les structures et des comportements des PME.