Les dysfonctions placentaires sont fortement associées aux complications de la grossesse et de plus en plus reliées à une augmentation de médiateurs inflammatoires endogènes, appelés alarmines ou motifs moléculaires associés aux dommages (« damage associated molecular patterns » (DAMPs). High-mobility group box 1 (HMGB1), est un DAMP qui a été associé aux grossesses avec PE et accouchement prématuré. HMGB1 est une protéine nucléaire qui peut être sécrétée dans l’espace extracellulaire de façon passive ou active. Une fois dans l’espace extracellulaire, HMGB1 existe sous différents isoformes ayant des actions inflammatoires distinctes. Le rôle de HMGB1 et de ses isoformes à l’interface materno-fœtale est encore peu connu. L’objectif de mes travaux de maitrise était d’investiguer le rôle de HMGB1 à l’interface materno-fœtale, en déterminant sa localisation subcellulaire pendant la syncytialisation, ainsi que les actions pro-inflammatoires sur le placenta. Méthodes : Un modèle d’explants placentaires en conditions physiologiques fut utilisé afin de déterminer et de moduler la localisation subcellulaire de HMGB1. Le même modèle a été traité avec les différentes isoformes de HMGB1 (HMGB1-disulfide: D ou HMGB1-réduit: R) afin de déterminer leurs effets inflammatoires et leurs impacts sur la fonction placentaire. Des placentas de femmes ayant des grossesses sans complications, une prééclampsie (PE) ou une prééclampsie du postpartum (PPPE) ont été étudiés afin de déterminer la distribution de HMGB1 et ses récepteurs (Receptor for advanced glycation end product (RAGE) et Toll like receptor (TLR4)). Résultats : La localisation intracellulaire de HMGB1 est modulée pendant le processus de syncytialisation avec une localisation majoritairement cytoplasmique et extracellulaire par rapport à une localisation généralement nucléaire dans les trophoblastes différenciés. Favoriser l’export nucléaire de HMGB1 avec un inhibiteur d’histone déacétylase (HDAC), le sodium butyrate (NaB) augmente la concentration cytoplasmique de HMGB1 ainsi que la sécrétion de l’hormone chorionique gonadotrope (-hCG), signe de la différentiation des trophoblastes. L’isoforme disulfide de HMGB1 induit la sécrétion de cytokines pro-inflammatoire (IL-1, IL-6 et MCP-1) et a aussi un impact sur la différenciation des trophoblastes, tel qu’observé par une diminution de la sécrétion de -hCG. En conditions pathologiques, l’expression de HMGB1 et ses récepteurs RAGE et TLR4 est augmentée dans des conditions de prééclampsie du post-partum. Pour conclure, la localisation subcellulaire de HMGB1 est modulée pendant la syncytialisation, dans un contexte non-pathologique. L’accumulation cytoplasmique de HMGB1 est la première étape avant la sécrétion dans l’espace extracellulaire. Lorsque dans l’espace extracellulaire, une isoforme spécifique de HMGB1 (HMGB1-D) entraine l’augmentation de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. L’expression de HMGB1 et ses récepteurs est augmentée et conditions pathologiques démontrant que ce DAMP peut jouer différents rôles tant dans un contexte inflammatoire et de dysfonctions placentaires ainsi que dans un contexte de différenciation des trophoblastes. / Sterile inflammation, caused by endogenous damaged-associated-molecular-patterns (DAMP), at the maternal fetal interface is frequently observed in pregnancy complications and leads to placental inflammation and dysfunction by unknown mechanisms. HMGB1 has been associated to preeclampsia, preterm birth and it can be released in the extracellular space and associated to increased inflammatory actions. Extracellular HMGB1 has two isoforms, (HMGB1-disulfide-D) inducing proinflammatory cytokines whilst the other (HMGB1-reduced-R) acts as a chemoattractant. The role of HMGB1 and its isoform at the maternal-fetal interface is mostly unknown. The objective of my master was to investigate the roles of HMGB1 at the maternal-fetal interface including its subcellular localisation during trophoblast differentiation and pro-inflammatory effects on the placenta. Methods: Term placental explants were used to determine the subcellular localisation of HMGB1 during trophoblast differentiation or treated with specific HMGB1 isoforms (HMGB1-D or HMGB1-R) to determine the impact on inflammation and placental function. Alongside, placentas from women with either normal term pregnancies, PE or PPPE were used to determine the distribution of HMGB1 and its receptor. Results: HMGB1 subcellular localisation is modulated during the syncytialisation process with major cytoplasmic and extracellular localisation to a more nuclear localisation in differentiated trophoblasts. Promoting HMGB1 nuclear export, using the histone deacetylase inhibitor (HDAC) NaB, increased HMGB1 cytoplasmic concentration leading to increase secretion of human chorionic gonadotropin (-hCG) in placental explants. HMGB1-D treatment of explants led to the secretion of pro-inflammatory cytokines (IL-1, IL-6 et MCP-1) and impacted trophoblasts differentiation observed by decreased -hCG secretion. In pathological conditions, HMGB1 and his receptors, RAGE and TLR4, expression is increased in PPPE compared to non-pathological pregnancy. To conclude, we demonstrated changes in the localisation of HMGB1 in association with trophoblast differentiation in uncomplicated pregnancies. Cytoplasmic accumulation of HMGB1 is the first step before its release in the extracellular space. We showed that a specific isoform of HMGB1 (disulfide isoform) induced inflammatory cytokines secretion which suggests a role of this DAMP in placental inflammation and function. Finally, HMGB1 and its receptors are increased in a pathological condition (PPPE) demonstrating that this DAMP may play different role in both inflammatory context and trophoblast differentiation.

Obstetric interventions and pelvic floor disorders - Abstract One of the principal objectives of obstetric interventions in the second stage of labor is prevention of pelvic floor trauma and associated pelvic floor disorders. The most commonly used and also most frequently discussed interventions are manual perineal protection and episiotomy. The majority of pelvic floor disorders are of subjective nature. Therefore, tools for objectification and severity quantification of these disorders are the key to reliable comparison and identification of the most effective interventions. The aim of the dissertation was to find the most effective modification of manual perineal protection, to compare two frequently used types of episiotomy regarding all pelvic floor disorders and finally to find a consensus on the most suitable instrument for anal incontinence severity assessment. Our studies concerning manual perineal protection experimentally described the direction and extent of perineal deformation during vaginal delivery. The subsequent studies on biomechanical model demonstrated that the most effective method of manual perineal protection in peak perineal strain reduction is when the fingers are placed on the perineum 6 cm laterally and 2 cm ventrally from the posterior commissure at both sides and are...

Les entreprises de spectacle vivant évoluent dans un contexte de diminution de ressources externes et de modification des modalités d’attribution des subventions par l’application de la LOLF (Loi Organique relative aux Lois de Finances). Leur problématique repose sur les moyens à mettre en œuvre pour faire face à ces contraintes. Nous nous attachons à démontrer que leur développement dépend de l’amélioration de la logique de coopération entre les acteurs à partir du projet artistique et de l’appropriation des contraintes d’évaluation de la LOLF, pour révéler les performances cachées et développer des ressources internes. Cette recherche se construit à partir de l’hypothèse que l’amélioration de la performance globale des organisations dépend d’une action transformative qui opère selon trois axes interdépendants : l’intervention, les outils de management, le langage–acteur. A partir d’une recherche-Intervention dans un théâtre et d’un diagnostic qualitatif dans un autre, nous accompagnons les acteurs dans une conduite de changement et étudions les conditions de développement managérial dans ce type d’organisation. Nous analysons comment l’utilisation du langage dans le cadre de l’Intervention Socio-Economique modifie les représentations et contribue à l’élaboration d’un nouveau dispositif managérial. Nous proposons d’associer les outils de management socio-Économiques, utilisés comme des matrices de lecture de l’organisation, aux critères d’évaluation et de subvention des pouvoirs publics pour en faire des outils de réflexion sur le processus de réalisation et de diffusion de spectacle et construire une représentation partagée entre les différents acteurs. / Performing arts companies operate in a context of declining resources and changes in the rules governing the allocation of grants, in accordance with the LOLF (Organic Law relative to the Laws of Finance). Their challenge lies in finding ways to address these constraints. We aim to demonstrate that their development depends on improving the manner in which all parties cooperate, based on the artistic project and taking into account the constraints resulting from the evaluation used by the LOLF, to reveal hidden costs and to develop internal resources. This research is based on the hypothesis that improving the overall performance of organizations depends on a transformative action that operates in three interdependent areas: intervention, management tools, and the speech-Actor. Based on intervention-Research in one theatre and on a qualitative study in another, we have assisted actors in the process of change management and examined the conditions in which managerial development takes place in this type of organization. We analyse how language use in the context of Socio-Economic Intervention modifies the representations and contributes to the elaboration of a new managerial instrument. We propose the use of socio-Economic management tools, serving as a framework for analyzing the organisation, combined with the criteria of evaluation and allocation of public funding as a basis of reflexion on the process of creation and dissemination of shows, as well as a means of building a shared representation between the different actors.

Obstetric interventions and pelvic floor disorders - Abstract One of the principal objectives of obstetric interventions in the second stage of labor is prevention of pelvic floor trauma and associated pelvic floor disorders. The most commonly used and also most frequently discussed interventions are manual perineal protection and episiotomy. The majority of pelvic floor disorders are of subjective nature. Therefore, tools for objectification and severity quantification of these disorders are the key to reliable comparison and identification of the most effective interventions. The aim of the dissertation was to find the most effective modification of manual perineal protection, to compare two frequently used types of episiotomy regarding all pelvic floor disorders and finally to find a consensus on the most suitable instrument for anal incontinence severity assessment. Our studies concerning manual perineal protection experimentally described the direction and extent of perineal deformation during vaginal delivery. The subsequent studies on biomechanical model demonstrated that the most effective method of manual perineal protection in peak perineal strain reduction is when the fingers are placed on the perineum 6 cm laterally and 2 cm ventrally from the posterior commissure at both sides and are...