Ce projet de maîtrise avait pour but d'étudier l'influence de polymorphismes de gènes impliqués dans le métabolisme des lipides sur la réponse lipidique à un traitement au fénofibrate. Pour ce faire, 168 sujets on été soumis à 3 mois de traitement au fénofibrate. Le fénofibrate étant un activateur de PPARa, tous les gènes étudiés contenaient un PPRE dans leur promoteur. Les polymorphismes étudiés sont les suivants : PPARaL162V, LPL D9N, LPL P207L, SRBI G2S, SRBI 1050 C/T, ApoCIII SstI, ApoAII Mspl, ApoAI+83, LFABP T94A et ABCA1 R219K. Chacun de ces polymorphismes a été génotype pour l'ensemble de la cohorte et la réponse lipidique a été comparée entre les différents groupes génotypiques. La LPL semble être une enzyme importante dans la réponse du cholestérol-LDL et du cholestérol-HDL à un traitement au fénofibrate. De plus, les polymorphismes SRBI G2S et apoAI+83 affecteraient la réponse du cholestérol-HDL. Par ailleurs, les porteurs de l'allèle LFABP A94 seraient plus à risque de présenter des concentrations de triglycérides au-dessus de la valeur cible de 2.0 mmol/1 après le traitement au fénofibrate. Enfin, plusieurs effets d'interaction ont été observés entre PPARa L162V et certains polymorphismes comme apoAII Mspl, apoCIII SstI, apoAII Mspl et SRBI G2S et cela pour certaines variables lipidiques. Ces résultats suggèrent donc que certains polymorphismes peuvent avoir une influence sur la réponse lipidique à un traitement au fénofibrate.

L’exposition aux rayonnements ultraviolets (UV) solaires est un facteur de risque puisqu’ils induisent des dommages sur l’ADN responsables des mutations signatures retrouvées dans les cancers cutanés. Les principaux dommages induits sont les dimères cyclobutiliques de pyrimidine (CPD) et les photoproduits 6-4 de pyrimidine pyrimidone (6-4 PP). Étant très mutagènes, la cellule a mis en place des mécanismes de protection afin d’éliminer le dommage avant la survenue de mutations. La voie de réponse au dommage (DDR) est activée suite à une agression aux UV afin de détecter et signaler le dommage à la voie signalétique appropriée (réparation, mort cellulaire). La voie DDR est bien définie après une exposition à une dose unique d’UV, mais les conséquences d’une irradiation chronique aux UV (CLUV) et sa pré-stimulation précédant une dose unique sont méconnues. Nos résultats attestent que la CLUV impacte différemment le cycle cellulaire et la voie de réparation comparée à une dose unique d’UV. De même, elle induit des changements transcriptomiques et protéomiques affectant différentes voies de la DDR. Nous avons aussi démontré que la pré-stimulation par la CLUV améliore la réparation des CPD bien que le traitement CLUV induise des CPD résiduels. Cette augmentation de réparation est confirmée par l’augmentation du niveau de DDB2 et XPC au niveau de la chromatine, deux protéines essentielles dans la reconnaissance du dommage induit par les UV. Finalement, nos analyses confirment la persistance et la tolérance des CPD résiduels dans le génome s’accumulant préférentiellement dans l’hétérochromatine et semblent favoriser l’instabilité chromosomique. Ces données permettent de démontrer les conséquences d’un conditionnement cellulaire sur la modulation de différents mécanismes cellulaires, apportant indéniablement un apport dans la compréhension de la néoplasie induite par les UV. / Ultraviolet (UV) solar exposure is a risk factor for humans since they are responsible for skin cancer induction. UV is a genotoxic agent compromising DNA integrity, resulting in modifications of its structure by pyrimidine dimerization. This dimerization induces conformational changes, which are the consequence of DNA distortion. The two main types of UV-induced DNA damage are the cyclobutane pyrimidine dimers (CPD) and the 6-4 pyrimidine pyrimidone (6-4 PP). Both are involved in mutagenesis by the induction of signature mutations found in cutaneous cancers. Therefore, it is important to understand the fate of these damage and their consequences on the genome. However, cells have protection mechanisms to eliminate damage before their conversion into mutations. These mechanisms allow the activation of the DNA damage response pathway (DDR) in order to detect and signal the damage using the appropriate signalling pathway. Depending on the severity and the amount of DNA damage, cells will repair them or simply eliminate the cell with damaged DNA using the appropriate cell death pathway. While the activation and cellular consequences of these pathways has been well studied after a single UV dose, in real life, we are more exposed to repeated chronic low UV doses (CLUV). Likewise, we do not know the influence of cell conditioning on the different DDR responses, i.e., are cells able to improve their cellular stress response after a pre-stimulation by a CLUV? Thus, we have studied the differences in the activation and regulation of the DDR pathway after a single UV irradiation, a CLUV treatment, and a pre-stimulation by the CLUV treatment followed by a single UV irradiation. We have analyzed more extensively the nucleotide excision repair (NER) pathway, which is activated after UV-induced DNA damage. First, we have developed a chronic irradiation protocol to study its impact on the main DDR mechanisms but also to understand the potential changes induced by such a treatment. Our results demonstrate that CLUV differently affects cell cycle and NER compared to a single UV dose. Furthermore, CLUV induces both transcriptomic and proteomic changes, highlighting the importance to determine the consequences associated with a CLUV irradiation. Our results confirm that the DDR response can be modulated depending on the type of UV protocol used. Subsequently, we were particularly interested in the NER pathway, which is the main mechanism activated after the damage signalling. We have shown that the CLUV treatment induced CPD that are not repaired, but that CLUV pre-stimulation improve the NER efficiency of newly formed CPD which is up to 6 times faster compared to cells receiving only a single UV dose. We then studied the protein levels of DDB2 and XPC, two proteins involved in the DNA damage recognition in the NER pathway. We have quantified their regulation following a CLUV treatment. Our analysis shows that DDB2 and XPC are 2 to 3 times more abundant at the chromatin after a CLUV treatment, suggesting an adaptive potential of the NER pathway. Finally, the consequences of the residual CPD induced by the CLUV treatment have been studied and our analysis shows that they are tolerated in the genome since cells are able to divide even in their presence. These residuals damage are preferentially found at heterochromatin level and at the TT dipyrimidine site, but seem to promote chromosomal instability as we found an increase of sister chromatid exchange. Our results shed some light of key element regarding cell conditioning by the CLUV treatment as well as the potential adaptive cellular mechanisms involved. Finally, this thesis brings new information in the understanding and the modulation of the DDR pathway according to the use of UV regimen.

L'astreinte thermique est l'ensemble des réponses physiologiques de l'organisme exposé à la contrainte thermique. La fréquence cardiaque, la température corporelle et le débit sudoral sont ces réponses. Ce mémoire présente une étude visant le développement d'un programme d'autosurveillance de l'astreinte thermique pour des adolescents qui engrangent du foin. Notre étude consistait à caractériser les niveaux d'astreinte, chez des jeunes travailleurs agricoles âgés de 15 à 21 ans, selon ses trois réponses et à vérifier que la réponse cardiaque atteigne les limites adaptées le plus précocement. Certaines limites concernant la fréquence cardiaque ont été ajustées pour tenir compte de l'âge des sujets lors des estimations du niveau d'astreinte. Au cours des étés 2004, 2005 et 2006, quarante sujets ont été étudiés. Tel qu'attendu, la réponse cardiaque a été la plus précoce. Ce rapport conclut que la surveillance de l'astreinte thermique peut se limiter par la lecture de la fréquence cardiaque.

La relation entre la mère et l'enfant a un impact sur le développement du système nerveux du nouveau-né. La séparation maternelle néonatale (SMN) est un modèle de stress, chez le rat, perturbant cette relation. Nous nous sommes intéressés aux conséquences à long terme de ce stress néonatal sur les mécanismes contrôlant la ventilation lors d'un excès sanguin de CO2 (hypercapnie). Une altération de ce réflexe ventilatoire est une des causes de plusieurs troubles respiratoires tels que les apnées du sommeil. Il a été observé, dans notre laboratoire, que la SMN altère la réponse ventilatoire à l'hypercapnie (RVHC) de façon différente selon le sexe de l'animal. Cette thèse a pour but de trouver les mécanismes, affectés par la SMN, responsables des altérations de la RVHC. Nous nous sommes premièrement intéressés à la contribution des chémorécepteurs et barorécepteurs carotidiens chez les mâles. Cette étude a révélé une inhibition de la contribution des chémorécepteurs carotidiens à la ventilation et une augmentation du baroréflexe inhibant la ventilation. Par contre, il subsiste toujours une diminution de la sensibilité de la RVHC qui n'est pas attribuable aux corps carotidiens. Nous avons donc évalué la chémodétection centrale, mais elle ne semble pas responsable du phénotype. Par la suite, nous avons testé l'influence des récepteurs bronchopulmonaires d'étirement sur la ventilation. Nous avons observé une inhibition du réflexe d'Hering-Breuer chez les rats SMN qui pourrait expliquer l'altération de la RVHC dans certaines conditions. Finalement, chez les rates adultes, nous avons découvert que la SMN n'affecte pas la production d'hormones sexuelles et que l'augmentation de la RVHC est inhibée par l'anesthésie. Nous concluons que, chez les rats mâles, la SMN affecte la contribution des afférences périphériques probablement par une altération de l'intégration au niveau central et que, chez les femelles, l'augmentation de la RVHC, chez les rats éveillés, est probablement causée par l'effet anxiogène du CO2.

Ce mémoire de thèse traite de l'étude de la sensibilité des composants électroniques avancés en milieu radiatif. Le travail porte sur la modélisation détaillée du dépôt d'énergie induit par un ion lourd dans la matière, et sur l'influence de la prise en compte de cette trace d'ion dans les outils de simulation de la réponse de composants irradiés. Dans ce but, nous avons développé une chaîne de simulation, combinant différents codes de calcul à des échelles variées. Dans une première étape, le code d'interactions particule-matière Geant4 est ainsi utilisé pour modéliser la trace d'ion. Ces traces sont ensuite implémentées dans un code de simulation TCAD, afin d'étudier la réponse de transistors élémentaires à ces dépôts d'énergies détaillés. Cette étape est complétée par des mesures expérimentales. Enfin, l'étude est étendue au niveau circuit, en interfaçant les traces d'ions avec un outil de prédiction des SEE. Ces différentes étapes mettent en évidence la nécessité de prendre en compte la dimension radiale de la trace d'ion à tous les niveaux de simulation, pour modéliser de façon adéquate la réponse de composants avancés sous irradiation par des ions lourds.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2007. / Titre de l'écran-titre (visionné le 5 mai 2008). Bibliogr.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. [47]-53. Publié aussi en version électronique.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2001. / Bibliogr. Publié aussi en version électronique.

Le Liban possède un système original et spécifique tenant à son histoire et la société libanaise est une société pluraliste constituée de communautés différentes, ayant chacune sa tradition, ses croyances, son organisation propre. Ce pluralisme imprègne les diverses structures de l’État, fondées sur l’équilibre de la représentation des communautés. Il rejaillit aussi sur son système juridique, qui cherche à préserver les identités des communautés, essentiellement dans les matières du statut personnel où les attributions traditionnelles des autorités religieuses sont reconnues par l’État et assurées de l’efficacité civile. Cependant, le pluralisme religieux et la prégnance du religieux en matière de statut personnel sont considérés « comme un anachronisme, comme un frein retardant la croissance de l’État et la réalisation de l’unité de la nation ». Ainsi, dans une même cause et pour les mêmes motifs, les habitants d’un même pays, le Liban, sont différemment jugés, et quelquefois d’une manière contradictoire aussi, pour le seul fait qu’ils appartiennent à telle confession religieuse et non à telle autre. Alors en droit matrimonial, le divorce, pour les mêmes motifs, peut être légitimement accordé pour les uns et légitimement dénié pour les autres. En outre, « fondés sur des vérités souvent révélées, les droits religieux seraient incapables de véhiculer les réformes qu’appelle la société moderne », notamment la libéralisation du droit de divorce qui ne retient explicitement que le divorce-sanction et implicitement le divorce-remède pour cause de maladie uniquement. La confrontation des droits de la famille du divorce – libanais et français - permettra de faire ressortir les différences qui les opposent ainsi que les principes qui les sous-tendent et d’apercevoir dans quel sens et dans quelle mesure une réforme du droit libanais du divorce est possible à la lumière du droit français du divorce, droit civil qui a connu une libéralisation de la conception du divorce. / Lebanon is known for its original and specific system relevant to its history and the Lebanese society is a pluralistic society made up of different communities, each having its own traditions, beliefs and organization. This pluralism permeates the various structures of the State, based on the balance of representation of communities. It also reflects on its legal system, which seeks to preserve the communities’ identities, mainly in matters of personal status where the traditional powers of the religious authorities are recognized by the State and ensured by civil effectiveness. However, religious pluralism and the prevalence of the religious in terms of civil status are considered "as an anachronism, as a brake retarding the growth of the State and the realization of the unity of the Nation". Thus, for the same cause and for the same reasons, the inhabitants of the same country, Lebanon, are judged differently, and sometimes in a contradictory manner as well, for the sole fact that they belong to such a religion and not to another. In marriage law, divorce, for the same reasons, may be legitimately granted to some and legitimately denied to others. Moreover, "based on truths often revealed, religious rights would be incapable of conveying the reforms that modern society calls for", in particular the liberalization of the right of divorce which explicitly retains only divorce-sanction and implicitly divorce-remedy due to illness only. The confrontation of the family rights of the divorce - Lebanese and French - will make it possible to highlight the differences which oppose them and the principles that underlie them and to see in what sense and to what extent a reform of the Lebanese law of the divorce is possible in the light of the French law of divorce, the civil law which has liberalized the conception of divorce.

La modélisation des effets centre dans le cadre des données de survie repose souvent sur l'utilisation de modèles de Cox à effets mixtes. Tester un effet centre revient alors à tester à zéro la variance de l'effet aléatoire correspondant. La distribution sous l'hypothèse nulle des statistiques des tests paramétriques usuels n'est alors pas toujours connue. Les procédures de permutation ont été proposées comme alternative, pour les modèles linéaires généralisés mixtes.L'objectif est de développer, pour l'analyse des effets centre dans un modèle de survie de Cox à effets mixtes, une procédure de test de permutation pour les effets aléatoires.La première partie du travail présente la procédure de permutation développée pour le test d'un unique effet centre sur le risque de base, avec une application à la recherche d'un effet centre dans un essai clinique chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë. La seconde partie porte sur l'extension de la procédure au test d'effets aléatoires multiples afin d’étudier à la fois des effets centre sur le risque de base et sur l'effet de variables, avec des illustrations sur deux cohortes de patients atteints de leucémie aiguë. Dans une troisième partie, les méthodes proposées sont appliquées à une cohorte multicentrique de patients en réanimation atteints d'hémopathies malignes, pour étudier les facteurs déterminant les effets centre sur la mortalité hospitalière. Les procédures de permutation proposées constituent une approche robuste et d'implémentation relativement aisée pour le test, en routine, d'effets aléatoires, donc un outil adapté pour l'analyse d'effets centre en épidémiologie clinique, afin de comprendre leur origine. / Centre effects modelling within the framework of survival data often relies on the estimation of Cox mixed effects models. Testing for a centre effect consists in testing to zero the variance component of the corresponding random effect. In this framework, the identification of the null distribution of usual tests statistics is not always straightforward. Permutation procedures have been proposed as an alternative, for generalised linear mixed models.The objective was to develop a permutation test procedure for random effects in a Cox mixed effects model, for the test of centre effects.We first developed and evaluated permutation procedures for the test of a single centre effect on the baseline risk. The test was used to investigate a centre effect in a clinical trial of induction chemotherapy for patients with acute myeloid leukaemia.The second part consisted in extending the procedure for the test of multiple random effects, in survival models. The aim was to be able to examine both center effects on the baseline risk and centre effects on the effect of covariates. The procedure was illustrated on two cohorts of acute leukaemia patients. In a third part, the permutation approach was applied to a cohort of critically ill patients with hematologic malignancies, to investigate centre effects on the hospital mortality.The proposed permutation procedures appear to be robust approaches, easily implemented for the test of random centre effect in routine practice. They are an appropriate tool for the analysis of centre effects in clinical epidemiology, with the purpose of understanding their sources.