Le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent (VPC-7) a été homologué au Canada en 2001. Au Québec, le programme universel de vaccination a été initié en décembre 2004, avec un calendrier de 2+1, à 2, 4 et 12 mois, pour les enfants à faible risque, âgés de moins de 5 ans. Pour évaluer l’efficacité du vaccin, il faudrait pouvoir cibler les pneumonies causées par le pneumocoque parmi tous les cas identifiés de pneumonie. Cependant, l’étiologie des pneumonies est difficile à établir, notamment en pédiatrie. L’objectif de cette étude cas-témoins est d’évaluer l’efficacité du VPC-7 à prévenir la pneumonie acquise en communauté (PAC), validée selon les critères radiologiques standardisés établis par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), chez les enfants âgés de moins de 5 ans. Un total de 151 enfants, âgés de 2 à 59 mois et hospitalisés au CHUS pendant la période d’implantation du vaccin, soit du 1er janvier 2005 au 31 décembre 2007, pour une PAC confirmée par radiographie, ont constitué le groupe des cas. À chaque cas ont été appariés quatre témoins selon l’âge et le lieu de résidence lors de l’hospitalisation index. Les données cliniques des cas ont été obtenues à partir des dossiers électroniques des patients, les données relatives aux facteurs de confusion potentiels ont été collectées en entrevue téléphonique et les données vaccinales à partir du registre régional d’immunisation. L’efficacité vaccinale a été évaluée par régression logistique conditionnelle, en ajustant pour les facteurs de confusion les plus plausibles. L’analyse multivariée a mis en évidence plusieurs facteurs de risque de PAC comme l’asthme RC=4,6 (95% IC: 2,5-8,6; p<0,001), l’ethnie caucasienne RC=0,2 (95% IC: 0,1-0,6; p=0,003), le tabagisme secondaire RC=2,2 (95% IC: 1,3-3,6; p=0,003), l’existence d’au moins une condition médicale sous-jacente RC=3,5 (95% IC: 1,7-7,2; p=0,001) et la présence d’au moins trois enfants de moins de 5 ans dans une même famille RC=2,9 (95% IC: 1,5-5,2; p=0,001). L’efficacité du VPC-7 à prévenir la PAC chez les enfants de moins de 5 ans, avec au moins 1 dose, était de 35% (95%IC -7% à 60%; p=0,08). Chez les enfants âgés de 2 ans ou plus, l’efficacité vaccinale était de 58% (95% IC 11,1% à 80,4%; p=0,024) avec au moins 1 dose et de 68% (95% IC : 12,5% à 88,1%; p=0,026) avec 2 doses. En conclusion, les résultats confirment l’efficacité du VPC-7 à prévenir la PAC avec un nombre réduit des doses. C’est la première étude qui évalue l’efficacité du VPC-7, avec un calendrier 2+1, à prévenir la PAC identifiée sur base des critères radiologiques de l’OMS et en ajustant pour les facteurs confondants.

Notre objectif était de mesurer chez les adultes en Europe l’efficacité des vaccins (EV) anti-grippaux saisonniers contre l’hospitalisation avec une grippe confirmée en laboratoire. Nous avons coordonné une étude cas-témoins multicentrique dans 29 hôpitaux de 12 pays entre 2011 et 2017. Nous avons fait une analyse des données groupées lors de chaque saison grippale. Entre 2011-12 et 2016-17, nous avons recruté 3436 cas de grippe et 5969 témoins. L’EV tous virus confondus était de 26% ; elle était de 40% chez les 18-64 ans, 25% chez les 65-79 ans et 23% chez les 80 ans et plus. Par saison, l’EV variait entre 15% en 2016-17 et 44% en 2013-14. L’EV était particulièrement basse chez les seniors lors des saisons grippales dominées par le sous-type de grippe A(H3N2), atteignant 10% en 2011-12 et 2016-17 chez les personnes âgées de 80 ans et plus. Nos résultats suggèrent une EV faible à modérée contre la grippe hospitalisée chez l’adulte. Le renforcement et l’évaluation de modes de prévention complémentaires, tels que l’usage prophylactique d’antiviraux, la vaccination du personnel soignant et les approches non-pharmaceutiques (masque, hygiène des mains) devraient être une priorité. / Our objective was to measure seasonal influenza vaccine effectiveness (IVE) against hospitalisation with laboratory-confirmed influenza in Europe among adults. Between 2011 and 2017, we coordinated a multicenter case-control study in 29 hospitals in 12 countries. We pooled and analysed the data after every season. Between 2011-12 and 2016-17, we recruited 3436 influenza cases and 5969 controls. Pooled across seasons, IVE against any influenza was 26%; 40% patients aged 18-64 yeas, 25% among those aged 65-79 years, and 23% among those aged ≥80 years. Season specific IVE ranged between 15% in 2016-17 and 44% in 2013-14. IVE was particularly low among elderly in seasons dominated by the A(H3N2) viruses; it was 10% in 2011-12 and 2016-17 in people aged ≥80 years. Our results suggest a low to moderate IVE against influenza hospitalisation in adults. Evaluating complementary prevention options, such as prophylactic antiviral use, vaccination of health care workers and non-pharmaceutical interventions should be a priority.

Bien qu'il s'agisse d'une maladie évitable par la vaccination, la grippe cause annuellement environ 3 à 5 millions de cas de maladie grave et environ 290 000 à 650 000 décès dans le monde. Pour prévenir l'infection et ses complications, la vaccination antigrippale est généralement recommandée pour toutes les personnes de 6 mois et plus. La vaccination annuelle est nécessaire en raison des perpétuels changements antigéniques des virus de la grippe; par conséquent, les souches incluses dans les vaccins antigrippaux sont régulièrement mises à jour. Ainsi, l'efficacité de terrain des vaccins antigrippaux (EV) varie d'une saison à l'autre, ce qui nécessite une surveillance constante pour évaluer l'impact des programmes de vaccination contre la grippe saisonnière au fil du temps. Les données médico-administratives sont une riche source d'informations qui pourraient être exploitées pour estimer l'efficacité réelle des vaccins antigrippaux. De plus, des études récentes ont rapporté que la réponse immunitaire à l'infection grippale et à la vaccination peut être altérée par des expositions antérieures, ce qui pourrait affecter l’efficacité de terrain des vaccins antigrippaux. Cette thèse visait à déterminer si les données médico-administratives fournissent des estimations valables de l'EV et à évaluer l'impact de la vaccination répétée et d’une infection antérieure par les virus de la grippe sur l'EV contre le syndrome d’allure grippale (SAG). Nous avons d'abord effectué une revue systématique de la littérature pour évaluer l'impact de la vaccination antigrippale sur la réduction des visites médicales pour un SAG, des hospitalisations pour un SAG, des hospitalisations pour la grippe confirmée en laboratoire (LCI) et des hospitalisations toutes causes confondues. Nous avons identifié que la spécificité des résultats joue un rôle crucial dans l'estimation de l'EV et que la propension à utiliser des soins de santé peut introduire un biais dans les études d'EV si la propension à consulter pour un SAG est influencée par le statut vaccinal, mais également si la capacité à capturer le statut vaccinal et l’issue (SAG) est tributaire de la propension à consulter. Par la suite, nous avons constaté que les courbes d'incidence des consultations médicales liées à un SAG spécifique, dérivées des codes de diagnostic clinique spécifiques à l'infection grippale, étaient très similaires aux données de surveillance des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis pour le LCI, suggérant ainsi qu'il est plus approprié d'utiliser la définition de SAG spécifique à l’infection grippale pour une surveillance des cas de grippe plutôt qu'une définition large du SAG, lorsque seuls les codes de diagnostic clinique sont disponibles pour l'évaluation de l’infection grippale. Ensuite, l'efficacité de terrain des vaccins antigrippaux de 2018-2019 à prévenir les consultations médicales pour un SAG (spécifique à l’infection grippale) a été évaluée dans une cohorte d'individus américains ayant au moins un enregistrement pertinent par année, entre 2015 et 2019, dans leur dossier de santé électronique (DSE). Les rapports de cotes ajustés (aOR) ont été dérivés de modèles de régression logistique multivariés et les EVs ajustées ont été calculées à l'aide de 100x(1-aOR). Les estimations d’EVs dérivées des données médico-administratives étaient toutes plus petites que celles rapportées par les CDC américains, suggérant ainsi que l’utilisation secondaire de ces données médico-administratives a mené à une sous-estimation de l’EV probablement due à des biais de détection et de mauvaise classification corrélés avec la propension à utiliser des soins de santé. Lorsque les EVs sont stratifiées sur le nombre de visites médicales, les estimations d'EVs et la couverture vaccinale augmentent avec le nombre de visites médicales, atteignant des estimations similaires à celles obtenues par les CDC américains et la couverture vaccinale nationale des États-Unis pour les personnes ayant au moins 6 visites médicales lors des 12 mois précédents. Les résultats suggèrent ainsi que l'utilisation secondaire des données médico-administratives ne permet pas de produire des estimations valables de l’efficacité de terrain des vaccins antigrippaux, et ce, en l’absence de données complètes sur la vaccination et l'infection grippale. Cependant, ces données médico-administratives ont le potentiel d'évaluer l'efficacité de terrain des vaccins antigrippaux dans les populations considérées à haut risque de complications à la suite de l'infection, ce qui est difficile à faire avec une surveillance active, ainsi que dans les populations ayant des conditions de santé nécessitant un suivi médical soutenu; car la probabilité que le statut vaccinal et/ou l’infection grippale soient déclarés dans les données médico-administratives augmente avec le nombre de contacts avec le système de santé. Enfin, l'efficacité de terrain des vaccins antigrippaux de 2018-2019 à prévenir le SAG a été estimée en fonction de l’historique de la vaccination antigrippale et des antécédents de SAG chez les utilisateurs fréquents de soins de santé. Bien que l'EV semble diminuer avec l’augmentation du nombre de vaccinations précédentes, la vaccination antigrippale lors de la saison en cours offre probablement une protection contre le SAG, quels que soient les antécédents de vaccination, en particulier chez les enfants. Néanmoins, les antécédents de SAG pourraient atténuer l'effet négatif d'une vaccination antérieure sur l'EV, probablement en raison d’une immunité naturelle liée à l’infection grippale. Même si une vaccination antérieure peut atténuer l'EV de la saison en cours dans certaines circonstances, cet effet d'interférence est imprévisible et les antécédents de vaccination ou d'infection ne devraient pas influencer la décision de se faire vacciner contre la grippe. Jusqu'à ce que des vaccins antigrippaux universels efficaces soient disponibles et éliminent la nécessité d'une vaccination annuelle, la recommandation actuelle de la vaccination annuelle contre la grippe reste un bon moyen de se protéger et ainsi protéger les autres de l’infection et de ses complications, principalement pour les personnes à haut risque de complications. / Although a vaccine-preventable disease, influenza causes annually approximately 3 to 5 million cases of severe illness and about 290 000 to 650 000 deaths worldwide. To prevent the infection and its complications, influenza vaccination is recommended for all individuals 6 months and older. Annual vaccination is necessary because of continual antigenic changes of influenza viruses; hence, vaccine compositions are regularly updated. Consequently, vaccine effectiveness (VE) varies between seasons requiring ongoing measurement to assess the impact of seasonal influenza vaccination programs over time. Administrative healthcare databases are a rich source of information that could be leveraged to estimate real-world influenza VE. Recent studies have reported that immunologic response to influenza infection and vaccination may be altered by previous exposures. This thesis aimed to determine if administrative healthcare data provide accurate VE estimates and to evaluate the impact of repeated vaccination and previous infection on VE against medically attended influenza-like illness (MA-ILI). We first performed a systematic review of the literature to evaluate the impact of influenza vaccination to reduce outpatient visits for influenza-like illness (ILI), hospitalization for ILI, hospitalization for lab-confirmed influenza (LCI) and all-cause hospitalization. We identified that outcome specificity plays a crucial role in VE estimate and healthcare seeking behaviour can bias VE estimates if the propensity to seek care for ILI is influenced by vaccination status, but also if the ability to capture patients’ vaccination status and/or ILI is dependent on their propensity to seek care. Subsequently, we found that the incidence curves of influenza-related medical encounters, derived from clinical diagnostic codesspecific to influenza infection, were very similar to the United States (U.S.) Centers for Disease Control and Prevention (CDC) surveillance data for LCI; suggesting that it is more appropriate to use influenza case definition for specific surveillance rather than a broad ILI definition, when only clinical diagnostic codes are available for the evaluation of influenza. Then, the 2018-2019 influenza vaccine effectiveness against medically attended influenza-like illness (MA-ILI) was evaluated in a cohort of U.S. individuals who had at least one relevant record per year between 2015 and 2019 in their electronic medical record (EMR). Adjusted odds ratios (aORs) were derived from multivariate logistic regression models and adjusted VE (aVEs) were calculated using 100x(1-aORs). Estimated aVEs derived from administrative healthcare data were all lower than CDC-reported VE; results suggested that the secondary use of these administrative healthcare data led to an underestimation of influenza VE, likely due to detection and misclassification biases, correlated with healthcare seeking behaviour. When stratified by the number of primary care visits, aVE estimates and vaccine coverage increased with the number of primary care visits, reaching estimates similar to those obtained by the U.S. CDC and U.S. national vaccination coverage among those with at least 6 primary care visits in the previous 12 months. Results suggested that the secondary use of these administrative healthcare data cannot produce accurate influenza VE without comprehensive influenza vaccination and infection data. However, these databases have the potential to assess influenza VE in populations considered at high risk of complications following the infection, which is not easily achievable with active surveillance, as well as in populations with health conditions requiring constant medical follow-up since probabilities that vaccination and/or infection status are reported in administrative healthcare data increase with the number of contacts with the healthcare system. Finally, the 2018-2019 aVE against MA-ILI was estimated by previous vaccination status and previous history of MA-ILI in frequent healthcare users. Although VE appeared to decrease in relation to increasing numbers of previous influenza vaccinations, current season vaccination likely provides protection against MA-ILI regardless of vaccination history, especially in children. Nevertheless, previous MA-ILI could mitigate the negative effect of prior influenza vaccination on VE likely via infection-induced immunity. Even if prior influenza vaccination may attenuate current season VE in some circumstances, this interference effect is unpredictable and previous vaccination or infection history should not influence the decision to get vaccinated against influenza. Until effective universal influenza vaccines are available and eliminate the need for annual vaccination, the current recommendation for annual influenza vaccination remains important to protect ourselves and others from influenza infection and its complications, particularly in at-risk populations.

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Ce travail de thèse comporte deux volets ayant pour trait commun l’analyse a posteriori d’une épidémie d’infection invasive à méningocoque (IIM) survenue en Normandie entre 2003 et 2012 et liée à l’expansion d’un clone hypervirulent particulier (B:14:P1.7,16/ST-32 ). Le premier travail (publié dans Virulence : Sevestre et al 2018 ;9 :923-929) s’est focalisé sur les déterminants de la virulence de « B14 » en comparant 6 isolats identifiés les uns d’IIM, les autres de portage pharyngé sain (ces derniers exprimant ou non la capsule). Apparemment identiques selon le typage classique (immunotypage et génotypage par MLST), ces 3 groupes bactériens se sont révélés distincts après analyse génomique et comparaison gène par gène (plus de 600 gènes au profil génétique variable entre les groupes) conduisant à identifier le rôle majeur de l’acquisition du fer dans la virulence et en particulier celui du système HmbR, un récepteur de l’hémoglobine. Dans un modèle murin (souris transgéniques rendues sensibles à l’infection humaine) les 3 groupes de souches sont aussi apparus distincts, avec une hiérarchie des marqueurs d’infectiosité (titres bactériens, taux de cytokines). La restauration du système HmbR (souches de portage capsulées « Off » dérivées en « On ») a restauré le pouvoir invasif in vitro et chez l’animal. Si le fer était déjà connu comme facteur de virulence pour différentes espèces bactériennes, l’originalité ici est d’avoir identifié le rôle de la variation de phase du gène hmbR au sein d’un même clone épidémique, permettant l’adaptation au portage, condition sine qua non de la transmission d’individu en individu. Le second travail (publié dans Vaccine : Sevestre et al 2017 ;35 :4029-4033) s’est intéressé à la durabilité et à l’ampleur de la protection vaccinale du MenBvac®, vaccin à base de vésicules de membranes externes (Outer Membrane Vesicles, OMV) utilisé jadis pour contrôler l’épidémie. Ceci a pu être réalisé grâce à deux cohortes d’enfants vaccinés par un schéma à 4 doses et prélevés pour les uns 1 an après la dernière dose et pour les autres 4 an après. L’immunogénicité (étude de l’activité bactéricide du sérum vis-à-vis du clone ciblé) s’est avérée de durabilité moyenne avec 48% des enfants protégés à 1 an et 31% à 4 ans, un résultat en phase avec les données de la littérature sur les vaccins OMV. Un effet bactéricide fut observé très au-delà de « B14 », du fait d’une immunité croisée aux souches avec une homologie au moins partielle de la porine PorA (principal déterminant antigénique des vaccins OMV) soit pour le MenBvac® 15% des clones virulents B actuellement circulants en France, un résultat davantage original car ayant jusqu’alors que peu investigué. / This thesis work includes two studies which both contribute to analyze a posteriori an outbreak of invasive meningococcal diseases (IMD) that had occurred in Normandy from 2003 to 2012 due to the expansion of a single hypervirulent clone (B:14:P1.7,16/ST-32 ). The first work (published in Virulence: Sevestre et al 2018 ;9 :923-929) focused on the virulence determinants of “B14” by comparing 6 isolates, either from IMD or from asymptomatic carriage (these latter expressing or not the capsule). Apparently identical on the basis of classical typing methods (immunotyping and MLST genotyping), these 3 groups of isolates were markedly different by whole genome analysis and on gene by gene comparison (more than 600 genes presenting a variable genetic profile). This analysis leaded to identify the crucial implication of iron acquisition in virulence and in particular the place of the HmbR system, an hemoglobin receptor. In a murine model (transgenic mice made susceptible to infection), these 3 groups also appeared separated, with a distinct infectivity hierarchy (bacterial counts, levels of cytokines). The restoration of the HmbR system in the capsulated carriage isolates (switch from Off phase to On phase) also restored their invasiveness in vitro and in vivo. Even if iron is already known to be a determining factor in the virulence of many bacterial species, our results clearly indicate the importance of the hmbR phase variation among clonal epidemic isolates, allowing adaptation to carriage, sine qua non condition for people to people transmission. The second work (published in Vaccine: Sevestre et al 2017 ;35 :4029-4033) concerned the durability and the cross-protection of the MenBvac®, an OMV vaccine (Outer Membrane Vesicles), used in the past to control the outbreak. This work has been done thanks to 2 cohorts of children vaccinated with 4 doses and sampled either 1 year or 4 years after the last dose. The efficacy (serum bactericidal activity against the epidemic strain) was short lasting, with 48% of children protected after 1 year and 31% after 4 years, a result in accordance with OMV literature. A bactericidal effect was observed far beyond “B14”, by cross-immunity with strains harboring homologies, even partials of the porin PorA (main antigenic determinant in OMV vaccine), indicating a coverage for 15% of virulent isolates B circulating in France, an original result as until then not so far investigated.