Contexte : La vaccination est la mesure la plus efficace pour prévenir l'influenza et les infections à pneumocoque qui sont des sources importantes de morbidité et mortalité. Au Québec, les couvertures vaccinales contre ces deux infections n'atteignent toutefois pas l'objectif souhaité de 80%. Les groupes de médecine de famille (GMF) grâce à certains de leurs attributs (responsabilité envers la clientèle inscrite, présence d'infirmières et appui technique informatique) semblent particulièrement prometteurs pour favoriser la mise en place de services d'immunisation efficaces. Un modèle idéal d'organisation des services d'immunisation a été proposé en tenant compte des stratégies reconnues efficaces pour augmenter les couvertures vaccinales, des pratiques pour assurer la qualité de l'acte vaccinal et de l'organisation des GMF. Objectifs de l'étude. Apprécier, auprès des médecins, la faisabilité d'un modèle d'organisation des services d'immunisation contre l'influenza et le pneumocoque dans les GMF. Méthode. Une étude descriptive à deux volets a été réalisée en 2005-2006 auprès des médecins responsables des 19 GMF de la Montérégie. Le volet 1, soit des entrevues téléphoniques avec les médecins responsables ou autres informateurs clés désignés par eux, a permis de connaître certaines caractéristiques des GMF, leurs pratiques d'immunisation ainsi que les ressources et les normes d'encadrement qui y sont associées. Des analyses descriptives ont été faites pour décrire les pratiques actuelles d'immunisation contre l'influenza et le pneumocoque dans les GMF et apprécier les écarts entre les pratiques présentes et le modèle proposé. Par la suite, les entrevues face à face du volet 2 avec les médecins responsables, nous ont fait connaître l'opinion de ces derniers sur les facteurs favorables et obstacles par rapport au modèle proposé. L'analyse qualitative de ces facteurs a identifié les conditions requises pour implanter ce modèle. Résultats. Volet 1: Les pratiques d'immunisation contre l'influenza et contre le pneumocoque varient beaucoup d'un GMF à l'autre et même entre les sites d'un même GMF. Néanmoins de façon globale, les services de vaccination contre l'influenza correspondent assez bien au modèle proposé. L'immunisation contre le pneumocoque est cependant moins bien organisée. Par ailleurs l'écart le plus remarquable entre les pratiques présentes dans les GMF et le modèle proposé est l'absence de stratégie s'adressant aux vaccinateurs. Volet 2: L'analyse de l'opinion des médecins permet de faire certains constats par rapport aux attributs qui nous semblaient a priori favorables à la mise en place de pratiques vaccinales efficaces. Pour ce qui est de la responsabilité envers leur clientèle inscrite, bien que les médecins des GMF se sentent responsables et accordent une grande importance à l'immunisation, l'inscription de la clientèle n'est pas actuellement utilisée pour la leur offrir. La présence d'infirmières est une condition moins favorable qu'anticipée, car les tâches de ces dernières limitent leur disponibilité pour l'immunisation. Finalement l'appui technique informatique tarde à venir, les médecins responsables croient que des logiciels performants pourraient faciliter la mise en place de plusieurs stratégies et leur permettre d'être plus efficaces dans leurs pratiques vaccinales. Conclusion. Cette étude a permis de tracer le premier portrait détaillé des services d'immunisation contre l'influenza et le pneumocoque dans les GMF. Les médecins sont motivés et aimeraient améliorer leurs pratiques vaccinales. Pour le faire, ils ont besoin de ressources: un système d'information performant, certains outils, une rémunération.

Les infections à pneumocoque représentent un fardeau épidémiologique et économique considérable dans le monde et notamment au Canada. La vaccination est un moyen efficace de prévention des maladies pneumococciques. Jusqu'à récemment, le seul vaccin disponible était un vaccin polysaccharidique 23-valent inefficace chez les enfants de moins de 2 ans. C'est en 2001 qu'un vaccin pneumococcique conjugué heptavalent a été homologué au Canada. Au Québec, suite à une étude d'évaluation de la pertinence d'un nombre réduit de doses, un programme de vaccination universelle à trois doses a été implanté en décembre 2004. Objectif. Évaluer le coût-efficacité réel du programme québécois de vaccination contre le pneumocoque avec un nombre réduit de doses. Il s'agit de déterminer les ratios coûts-efficacité et coûts-utilité du programme en comparant la situation pré implantation à la situation post implantation. Méthodologie. Une évaluation économique de type coût-efficacité a été menée. La population à l'étude est l'ensemble de la population du Québec au 1er juillet 2006. Les années de référence sont les années civiles 1999 à 2001 pour la période pré implantation et 2006 et 2007 pour la période post implantation. Les perspectives du système de santé et de la société ont été étudiées. Plusieurs sources de données ont été combinées dont les principales sont (1) le programme de surveillance des infections invasives à pneumocoque ; (2) le fichier MADO ; (3) la base de données Med-Echo ; (4) des données publiées. Finalement, toutes les données épidémiologiques et économiques ont été incluses dans un fichier Excel(TM). De plus, des analyses de sensibilité univariées ont été réalisées. Résultats. Plus de 19 000 cas d'infections pneumococciques ont été évités annuellement dont 324 cas d'infections invasives à pneumocoque, 2 717 cas de pneumonies toutes causes et 16 242 épisodes d'otites moyennes aiguës toutes causes. Le programme coûte plus de 23 millions de dollars à la société dont 88 % (20 millions de dollars) sont assumés par le système de santé et 12 % (3 millions de dollars) par les familles. Avec l'implantation du programme, les coûts nets totaux directs pour le système de santé et pour les familles, incluant les coûts du programme, ont augmenté respectivement de plus de 15 millions de dollars et de plus de 1,3 millions de dollars. Les coûts totaux indirects actualisés à 3 % ont diminué de plus de 16 millions de dollars. Ainsi, les coûts nets totaux actualisés à 3 % assumés par la société ont augmenté de près de 400 000 dollars. Du point de vue du système de santé, les ratios coûts-efficacité et coûts-utilité sont acceptables avec un peu plus de 22 500 dollars dépensés pour sauver une année de vie et un peu plus de 18 000 dollars par QALY gagnée. De plus, la société doit dépenser près de 600 dollars pour sauver une année de vie et un peu moins de 500 dollars par QALY gagnée. Les éléments qui influencent le plus les résultats sont, pour le système de santé, la proportion de bactériémies à pneumocoque hospitalisées et, pour la société, le coût des maladies. Cependant, quelque soit le scénario envisagé par l'analyse de sensibilité, les conclusions de l'étude ne se trouvent pas modifiées. Conclusion. Le programme québécois de vaccination contre le pneumocoque qui utilise le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent selon un calendrier à trois doses est coût-efficace du point de vue du système de santé et du point de vue de la société.

Le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent (VPC-7) a été homologué au Canada en 2001. Au Québec, le programme universel de vaccination a été initié en décembre 2004, avec un calendrier de 2+1, à 2, 4 et 12 mois, pour les enfants à faible risque, âgés de moins de 5 ans. Pour évaluer l’efficacité du vaccin, il faudrait pouvoir cibler les pneumonies causées par le pneumocoque parmi tous les cas identifiés de pneumonie. Cependant, l’étiologie des pneumonies est difficile à établir, notamment en pédiatrie. L’objectif de cette étude cas-témoins est d’évaluer l’efficacité du VPC-7 à prévenir la pneumonie acquise en communauté (PAC), validée selon les critères radiologiques standardisés établis par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), chez les enfants âgés de moins de 5 ans. Un total de 151 enfants, âgés de 2 à 59 mois et hospitalisés au CHUS pendant la période d’implantation du vaccin, soit du 1er janvier 2005 au 31 décembre 2007, pour une PAC confirmée par radiographie, ont constitué le groupe des cas. À chaque cas ont été appariés quatre témoins selon l’âge et le lieu de résidence lors de l’hospitalisation index. Les données cliniques des cas ont été obtenues à partir des dossiers électroniques des patients, les données relatives aux facteurs de confusion potentiels ont été collectées en entrevue téléphonique et les données vaccinales à partir du registre régional d’immunisation. L’efficacité vaccinale a été évaluée par régression logistique conditionnelle, en ajustant pour les facteurs de confusion les plus plausibles. L’analyse multivariée a mis en évidence plusieurs facteurs de risque de PAC comme l’asthme RC=4,6 (95% IC: 2,5-8,6; p<0,001), l’ethnie caucasienne RC=0,2 (95% IC: 0,1-0,6; p=0,003), le tabagisme secondaire RC=2,2 (95% IC: 1,3-3,6; p=0,003), l’existence d’au moins une condition médicale sous-jacente RC=3,5 (95% IC: 1,7-7,2; p=0,001) et la présence d’au moins trois enfants de moins de 5 ans dans une même famille RC=2,9 (95% IC: 1,5-5,2; p=0,001). L’efficacité du VPC-7 à prévenir la PAC chez les enfants de moins de 5 ans, avec au moins 1 dose, était de 35% (95%IC -7% à 60%; p=0,08). Chez les enfants âgés de 2 ans ou plus, l’efficacité vaccinale était de 58% (95% IC 11,1% à 80,4%; p=0,024) avec au moins 1 dose et de 68% (95% IC : 12,5% à 88,1%; p=0,026) avec 2 doses. En conclusion, les résultats confirment l’efficacité du VPC-7 à prévenir la PAC avec un nombre réduit des doses. C’est la première étude qui évalue l’efficacité du VPC-7, avec un calendrier 2+1, à prévenir la PAC identifiée sur base des critères radiologiques de l’OMS et en ajustant pour les facteurs confondants.

Streptococcus pneumoniae est un pathogène majeur chez l'homme, responsable d'otites sévères, de pneumonies, de bactériémies et de méningites. C'est une cause majeure de mortalité et de morbidité, essentiellement chez les enfants et les personnes âgées. Il a été récemment découvert que certaines souches virulentes de S. pneumoniae portent à leur surface des pili, considérés comme un important facteur de virulence. Cependant, contrairement aux bactéries à Gram-négatif, peu de choses sont connues sur la structure des pili des bactéries à Gram-positif. Les gènes requis pour la production des pili chez S. pneumoniae sont localisés sur un îlot de pathogénicité et codent pour 3 sortases (SrtC-1, SrtC-2, SrtC-3) et 3 protéines structurales (RrgB, qui forme le corps du pilus, RrgA et RrgC). Celles-ci contiennent un motif LPXTG, motif de reconnaissance des enzymes sortases. Dans ce travail, nous apportons de nouvelles informations structurale, biochimique et microbiologique sur le mécanisme de formation du pilus par (1) une reconstitution du corps de la fibre in vitro après avoir identifié SrtC-1 comme étant la principale pilus-polymérase; (2) une étude de microscopie électronique montrant que les fibres produites in vitro mimaient structuralement les pili ; (3) une étude in vivo confirmant les résultats obtenus in vitro; (4) la résolution de la structure par cristallographie aux rayons X de SrtC-1 et SrtC-3 qui révèle un site actif dont l'accès est contrôlé par un couvercle flexible, contrairement aux sortases non impliquées dans la biogenèse de pili. Ces observations suggèrent que la spécificité de substrat est dictée par une reconnaissance de surface couplée à une ouverture du couvercle. Dans un second temps, nous avons caractérisé la région du site actif de SrtC-1 : la triade catalytique mais aussi les deux résidus du couvercle qui s'ancrent dans le site actif. L'identification de résidus clés dans l'activité sortasique aussi bien que dans la stabilisation structurale a été ainsi mis en évidence.

De nombreux pathogènes sont soupçonnés d'interagir entre eux lorsqu’ils circulent dans les populations humaines. L'effet de ces interactions entre pathogènes peut être synergique ou antagoniste. Les avancées technologiques récentes en microbiologie ont favorisé la multiplication des études sur les interactions entre pathogènes chez l’hôte humain, notamment au sein des voies respiratoires. En effet, ces interactions peuvent jouer un rôle dans la dynamique de transmission des pathogènes concernés et avoir un impact conséquent sur la santé publique. Néanmoins, hormis certains systèmes plus souvent étudiés comme l’interaction entre la grippe et le pneumocoque pour laquelle des hypothèses mécanistiques spécifiques ont été suggérées, les connaissances concernant les mécanismes biologiques à l’origine de ces interactions restent limitées. De ce fait, un nouveau champ d'étude se développe soulevant de nombreuses questions. Du point de vue de la modélisation épidémiologique, il est nécessaire de répondre aux questions suivantes : comment formaliser les mécanismes sous-jacents à ces interactions dans des modèles mathématiques ? Quelles sont les conséquences de ces interactions sur la dynamique des infections dans les populations ? Dans quelles conditions et avec quelles méthodes les détecter à partir de données écologiques d’incidence, telles que celles rapportées par les systèmes de surveillance ? L’objectif du présent travail de thèse est de répondre à ces questions à partir de méthodes de modélisation statistique et mathématique, en travaillant spécifiquement sur les interactions entre grippe et pneumocoque. Bien que peu utilisée dans ce contexte, la modélisation mathématique permet une approche globale de ces phénomènes car elle formalise le lien entre l’échelle individuelle où ils se produisent et l’échelle de la population à laquelle ils peuvent être détectés. Dans un premier temps, j’ai conçu et développé un nouveau modèle agent afin de simuler la propagation simultanée de deux pathogènes en interaction dans une population humaine. Ce modèle a permis d’étudier au niveau populationnel les conséquences des phénomènes complexes liés à ces interactions, formalisées au niveau individuel. Notamment, j’ai montré que différentes hypothèses sur les mécanismes d’interaction entre la grippe et le pneumocoque conduisaient à des dynamiques d’incidence spécifiques. Dans un second temps, j'ai simulé à partir du modèle agent précédent des données similaires à des données de surveillance, pour lesquelles les mécanismes d’interaction et leur intensité étaient contrôlés. Les méthodes statistiques et mathématiques classiquement employées dans la littérature ont été appliquées à ces données. Les résultats ont montré leur capacité à identifier des associations entre pathogènes à partir d'un certain seuil, variable selon les méthodes et les mécanismes d'interaction. Enfin, dans le cadre d’une collaboration avec le CNRP et Santé Publique France, nous avons proposé une nouvelle méthode d'analyse des interactions entre pathogènes à partir de séries temporelles, basée sur l’étude de leur saisonnalité. Cette méthode a permis d'identifier une association faible dans les données françaises de syndromes grippaux et infections invasives à pneumocoque sur la période 2000-2014. Ainsi, les résultats et développements issus de ce travail de thèse permettent, par une approche de modélisation mathématique, une meilleure compréhension de l’impact des interactions au sein de l’hôte sur la dynamique d’incidence au niveau populationnel. Du fait du grand nombre de facteurs impliqués (pathogènes, hôte, environnement), la co-circulation de pathogènes en interaction dans une population est un système complexe que la modélisation est particulièrement apte à appréhender. Une meilleure compréhension de ces phénomènes est un enjeu capital pour le futur, notamment quant au développement de mesures de santé publique globales visant à réduire le fardeau des maladies infectieuses. / Several pathogens have been suggested to interact with each other while circulating within human populations. These between-pathogen interactions may be synergistic, when one pathogen favours another, or antagonistic when one pathogen is detrimental to the other. Recent technological developments in the field of microbiology have created new opportunities for studying between-pathogen interactions within the human host, and particularly in the respiratory tract. These interactions may have dramatic consequences on the transmission dynamics of the implicated pathogens, and consequent public health impacts. However, despite some mechanistic hypotheses having been formulated, especially for the well-studied influenza-pneumococcus system, the underlying biological mechanisms are still poorly understood. This developing field raises numerous questions. From an epidemiological modelling perspective, how should these interaction mechanisms be formalized into models? How do these interactions impact the transmission dynamics and burden of the involved pathogens? Under which conditions, and with which methods can interactions be detected from ecological incidence data, classically reported from surveillance systems? The aim of this thesis is to address these questions using statistical and mathematical modelling tools, with a specific focus on the interaction between influenza and pneumococcus. While mathematical models have scarcely been used to address between-pathogen interactions, they are powerful tools that allow for a global approach by precisely formalizing the interactions at the individual scale and linking them to the population scale at which data are collected and phenomena observed. First, I conceived and developed a new agent-based model which simulates the co-circulation of two interacting pathogens in a human population. This model specifically formalizes between-pathogen interactions at the individual level, resulting in global dynamics at the population level. Notably, I demonstrated that different hypotheses regarding interaction mechanisms between influenza and pneumococcus lead to specific incidence dynamics and interaction burdens. Second, in order to construct in silico data mimicking surveillance data, I simulated a large number of interaction scenarios from the previous agent-based model. These simulated datasets were analysed using a variety of statistical and mathematical methods classically applied in between pathogen association studies. Results showed that all methods consistently detected between-pathogen associations as long as the simulated interaction strength remained above a threshold, which varied according to the method and the simulated interaction mechanism. Lastly, collaborating with the National Center for Pneumococcal Reference and Santé Publique France, we developed a new method to analyse between-pathogen interactions from incidence time series, based on the analysis of their seasonality patterns. By applying this method to French data of influenza-like illnesses and invasive pneumococcal diseases over the 2000-2014 period, we identified a small association, consistent with previous studies. The mathematical models developed and results presented in this thesis provide new understanding of the impact of between-pathogen interactions at the population level and the efficiency of available methods to assess them. Because the co-circulation of pathogens in populations is a complex system involving a large number of factors related to the pathogens, the host, and the environment, the development of mathematical models will be critical in the future. A better comprehension of these phenomena is of major importance as it may lead to new opportunities to reduce the public health burden of infectious diseases.

Le pneumocoque est une cause majeure d'infections bactériennes communautaires dans le monde. D'après la littérature, la consommation d'antibiotiques pourrait influer sur le risque de colonisation ou d'infection par pneumocoque à sensibilité diminuée aux antibiotiques spécifiques. La France, grande consommatrice d'antibiotiques, a mis en place, à l'automne 2002, un plan national pour préserver l'efficacité des antibiotiques et améliorer leur usage. Cette campagne a conduit à une diminution significative de la consommation d'antibiotiques durant les périodes hivernales. En 2003, une vaccination anti-pneumococcique des enfants de moins de deux ans a été recommandée afin de réduire les infections communautaires à pneumocoque chez l'enfant. Au vu du contexte français, il paraît important d'étudier la dynamique des infections invasives communautaires à pneumocoque en prenant en compte les deux interventions de santé publique. L'étude de l'association entre deux ou plusieurs séries temporelles saisonnières doit être effectuée sur des séries stationnarisées afin d'éliminer tout risque de confusion. Les différentes méthodes de désaisonnalisation ont été comparées à travers une étude de simulations afin d'identifier la stratégie optimale. De plus, le modèle de régression linéaire adapté aux séries temporelles repose sur l'hypothèse de la linéarité du lien. Cependant, cette hypothèse est critiquable en particulier lorsqu'on s'intéresse au lien associé à une série de type épidémique. Une deuxième étude de simulations a été réalisée afin d'étudier l'impact de l'hypothèse de la linéarité du lien lors de son estimation.A partir des stratégies permettant d'étudier le lien entre plusieurs séries saisonnières identifiées à partir des études de simulations, la dynamique des infections invasives communautaires à pneumocoque a été étudiée en France entre janvier 2002 et décembre 2009. / Streptococcus pneumoniae is a leading cause of communitary-acquired pneumococcal invasive infections worldwide. Recent surveys studied the association between pneumococcal carriage and antibiotic consumption. Reducing antibiotic consumption migth reduce pneumococcal carriage. In France, a national campaign was launched in 2002 in order to reduce antibiotic consumption mainly in the community. In 2003, the seven-valent pneumococcal conjugate vaccine was introduced and recommanded for to children in order to reduce the risk of invasive pneumococcal infections. In this contexte, it is worth investigating the evolution of communitary-acquired pneumococcal invasive infections in France.When examining the association between two monthly time series data with some common seasonal pattern, we are faced with the problem of eliminating this seasonal variation. Indeed this common seasonal feature will act as a confounder if not removed. Even if several methods exist, such as the use of semi-parametric or trigonometric functions, no optimal method has been yet identified. Hence, we compared performances of available smoothing approaches to estimate a temporal link between two series using extensive simulations. The linear regression usually used to estimate the link between two time series is based on the hypothesis of a linear link. However, such a link might not be linear when considering an association with an epidemic time series. In order to check whether this linear model can also manage non linear relationships, a simulation study was also settled. Finally, from these simulation studies, we identified strategies that where implemented to estimate the association between community-acquired pneumococcal invasive infections and antibiotic exposure.

Streptococcus pneumoniae est une bactérie cocci gram positif commensale de la flore oropharyngée qui colonise le rhinopharynx de l’Homme et dont près de 100 sérotypes sont connus. Les nourrissons et les jeunes enfants représentent son réservoir principal. Le pneumocoque peut être à l’origine d’infections graves, telles que la méningite, les bactériémies et la pneumonie, et moins graves mais plus courantes comme la sinusite et l’otite moyenne aiguë. Deux vaccins anti-pneumococciques conjugués ont été introduits en France : le PCV7 (couvrant contre 7 sérotypes) en 2003 et le PCV13 (couvrant contre 6 sérotypes supplémentaires) en 2010. L’objectif général de ce travail de thèse est d’évaluer l’impact des politiques vaccinales sur les infections invasives à pneumocoque en France, en s’intéressant principalement aux évolutions temporelles et géographiques des plus graves : les méningites à pneumocoque (MP). Un premier travail a étudié les dynamiques temporelles des MP sur la période 2001–2014 afin d’identifier l’impact de l’introduction des vaccins conjugués. Des techniques statistiques de modélisations adaptées aux séries temporelles ont été utilisées. Les résultats de ce travail retrouvent des effets rapportés dans la littérature : une réduction des MP à sérotypes vaccinaux mais aussi une augmentation des MP dues aux sérotypes non inclus dans le vaccin (phénomène de « remplacement sérotypique »).Par conséquent, le premier bénéfice, à l’échelle de la population générale, de l’introduction de cette vaccination a été observé seulement onze ans après l’introduction du PCV7, et principalement suite à l’introduction du PCV13 en 2010, avec une diminution de 25% du nombre de MP en 2014. La composante géographique a ensuite été prise en compte afin d’étudier le rôle de la de couverture vaccinale dans la variabilité des MP annuelles entre les départements sur la période 2001-2016. Les résultats confirment l’efficacité des deux formulations du vaccin sur les MP dues aux sérotypes vaccinaux et suggèrent une certaine homogénéité de cet effet entre les différents départements. Inversement, le remplacement sérotypique a été confirmé mais uniquement suite à l’introduction de la première formulation du vaccin et ces effets présentent une répartition géographique hétérogène et variable. La variabilité de la couverture vaccinale entre les départements n’explique pas celle observée dans le nombre de MP, ce qui suggère l’intervention d’autres facteurs tel que la densité géographique. Enfin, une modélisation dynamique, permettant de prendre en compte des aspects fondamentaux des dynamiques de transmission et d’infection du pneumocoque non intégrés dans les méthodes de modélisation statique, a été proposée afin de prédire l’impact de différentes stratégies de vaccination pour les adultes de 65 ans et plus et ainsi évaluer leur rapport coût-utilité. / Streptococcus pneumoniae is a Gram-positive commensal bacterium of the oropharyngeal flora usually colonizing human’s rhino pharynx, of which almost 100 serotypes are known. Infants and young children constitute its main reservoir. Pneumococcus may cause serious infections, such as meningitis, bacteremia and pneumonia, or less serious but more common such as sinusitis and acute otitis media (AOM). Two conjugate pneumococcal vaccines have been introduced in France: PCV7 (covering 7 serotypes) in 2003 and PCV13 (covering 6 additional serotypes) in 2010. The overall objective of this thesis is to assess the impact of vaccination policy on invasive pneumococcal diseases in France, by focusing on temporal and geographical trends of the most serious of them: pneumococcal meningitis (PM). An initial study of PMs temporal dynamics over the 2011-2014 period assessed the impact of conjugate vaccines’ introduction. Statistical modeling techniques were used for time series analysis. The results confirm the effects found in literature: a reduction of vaccine serotypes PMs but at the same time an increase of PMs, due to non-vaccine serotypes (effect of “serotype replacement”). Therefore, the first benefit of vaccine introduction at population scale has been observed no less than 11 years after PCV7 introduction, and then principally after PCV13 was introduced in 2010, with a 25% decrease in PMs in 2014. The geographic component was then implemented to analyze the role of vaccine coverage in annual PM variability between geographic units over the 2001-2016 period. Results confirm the effectiveness of both vaccine compositions on vaccine serotypes PMs and suggest homogeneity of this effect among geographic units. Conversely the serotype replacement has been confirmed only after the first vaccine composition was introduced and presents a variable and heterogeneous geographical repartition. Variability in vaccine coverage among geographic units doesn’t explain the differences in PMs, which could suggest the role of others factors such as demographic density. Finally, a dynamic modeling capable of taking into consideration fundamental aspects of pneumococcus transmission and infection mechanisms not integrated in static modeling has been proposed in order to predict the impacts of different vaccination strategies for 65+ adults and therefore assess their cost-utility ratios.

L'objectif de cette thèse est de développer des outils de modélisation mathématique afin d'étudier la dynamique de transmission des souches de pneumocoque dans la communauté. La dynamique d'émergence et de diffusion de bactéries résistantes dans la population est difficile à anticiper : les phénomènes se produisent à différentes échelles (bactérie, hôte et population) et les bactéries circulent dans des environnements humains complexes (nombreux antibiotiques et vaccins). Dans ce cadre, la formalisation mathématique et la simulation peuvent contribuer à mieux comprendre et anticiper les phénomènes en jeu. Trois questions principales sont posées dans ce travail. Elles portent sur : l'effet d'une modification de l'exposition antibiotique sur la distribution des résistances du pneumocoque ; les conséquences de l'usage de vaccins conjugués sur les distributions de souches ; et l'étude de la dynamique d'incidence des méningites à pneumocoque. Pour y répondre, 4 modèles mathématiques compartimentaux spécifiques sont construits. Les résultats des simulations renforcent l'idée que l'exposition antibiotique est un facteur environnemental majeur pour la sélection des pneumocoques résistants aux antibiotiques. En particulier, ils mettent en évidence l'importance du choix des molécules antibiotiques utilisées et des doses prescrites sur la distribution des résistances dans la population. Ils suggèrent de plus que les virus hivernaux, la consommation antibiotique et l'épidémicité différenciée en fonction de la résistance pourraient expliquer en partie la dynamique des méningites à pneumocoque dans la population.