Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The synthesis of twelve NH-pyrazoles from the cyclocondensation reaction of β-dimethylaminovinylketones ([R1C(O)C(R2)=CHN(Me)2], where R1 = Me, C6H5, 3- MeO-C6H4, 4-Me-C6H4, 4-MeO-C6H4, 4-F-C6H4, 4-Cl-C6H4, 4-Br-C6H4, 4-O2N-C6H4, fur-2-il, tien-2-il; R2 = H, 2-MeO-C6H4 and R1, R2 = -(CH2)3C(O)- with hydrazine sulfate is reported. In this work, it was also demonstrated the synthesis of twelve isoxazoles from the cyclocondensation reaction of β-dimethylaminovinylketones where R1 = Me, C6H5, 3-MeO-C6H4, 4-Me-C6H4, 4-MeO-C6H4, 4-F-C6H4, 4-Cl-C6H4, 4-Br-C6H4, 4-biphenyl, naphthalen-2-yl, 4-O2N-C6H4, thien-2-yl and R2 = H, 2-MeOC6H4 with hydroxylamine hydrochloride. The reactions were performed in the presence of p-toluene sulfonic acid as the catalyst through two methodologies: (i) by the solvent-free grinding method, and (ii) using the conventional method, ethanol reflux. In addition, the Grindstone Chemistry methodology demonstrated that largescale synthesis is also possible. Making a comparison with the classical reaction conditions, which employ molecular solvent (ethanol), the grinding method has as main advantages of shorter reaction time (5-15 min), higher product yields (60-92%), mild reaction conditions as well as being environmentally friendly. / Neste trabalho é descrita a síntese de uma série de doze NH-pirazóis a partir da reação de ciclocondensação de β-dimetilaminovinilcetonas ([R1C(O)C(R2)=CHN(Me)2], onde R1 = Me, C6H5, 3-MeO-C6H4, 4-Me-C6H4, 4-MeOC6H4, 4-F-C6H4, 4-Cl-C6H4, 4-Br-C6H4, 4-O2N-C6H4, fur-2-il, tien-2-il; R2 = H, 2-MeOC6H4 e R1, R2 = -(CH2)3C(O)- com sulfato de hidrazina. Também foi realizada a síntese de uma série de doze isoxazóis a partir da reação de ciclocondensação de β-enamino cetonas, onde R1 = Me, C6H5, 3-MeO-C6H4, 4-Me-C6H4, 4-MeO-C6H4, 4- F-C6H4, 4-Cl-C6H4, 4-Br-C6H4, 4-bifenil, naft-2-il, 4-O2N-C6H4, tien-2-il e R2 = H, 2-MeO-C6H4 com cloridrato de hidroxilamina. As reações para obtenção dos compostos heterocíclicos foram realizadas na presença de ácido p-tolueno sulfônico (ác. p-TsOH) como catalisador através de duas metodologias: (i) utilizando o método grinding na ausência de solvente, e (ii) utilizando metodologia convencional, refluxo em etanol. O método Grindstone Chemistry foi testado e demonstrou que a síntese em grande escala também é possível. Os resultados obtidos mostraram que o grinding proporciona uma redução no tempo da reação (5-15 min), altos rendimentos (60-92%), condições de reação brandas, além de ser uma metodologia ambientalmente aceitável.

This work presents the synthesis of three new series of nitrogen-heterocycles containing the substituent trifluoromethyl, exploiting the synthetic versatility and regioselectivity of 4-alkoxy-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-ones and 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluoropent-3-en-2-ones in reactions with compounds containing nucleophilic nitrogen. Two series of 1-(3-alkoxy-5-trifluoromethyl-2,3-dihydrofuran-3-yl)-4,5-alkyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazoles were synthesized by the N-functionalization reaction of pyrazoles with 4-alkoxy-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-ones, by Michael s nucleophilic addition. In the first step, there is a nucleophilic addition of the pyrazol molecule to the beta position of enones (Cβ), followed by an intramolecular cyclization reaction, where the furan ring is formed by replacement of the bromine atom by the carbonyl oxygen of enone, resulting in thirteen novel compounds with yields between 55-86%. The other compounds series, (E)-4-(amino)-1,1,1-trifluoro-5-(5-methyl-3- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)pent-3-en-2-ones, was synthesized by N-alkylation reaction, through a bimolecular nucleophilic substitution (SN2) mechanism, with replament of the bromine atom, at five position (Cγ) of 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluoropent-3-en-2-ones, by the nucleophilic nitrogen of the pyrazoline ring. Seven N-alkylated products were obtained, with yields among 65-85%. In addition, the regioselectivity study of N-functionalized pyrazoles reactions is described, including the evaluation of reaction conditions and how substituents present in the pyrazole structure can influence the product formation, because many different steric and electronic factors. The obtained compounds were characterized by nuclear magnetic resonance 1H and 13C, mass spectrometry, elementary analysis and X-ray diffractometry. / A presente dissertação relata a síntese de três séries inéditas de heterociclos nitrogenados trifluormetil substituídos, que exploram a versatilidade sintética e a regiosseletividade das 4-alcóxi-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas e das 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas, em reações com nucleófilos nitrogenados. As primeiras duas séries dos compostos 1-(3-alcóxi-5-trifluorometil-2,3-diidrofuran-3-il)-4,5-alquil-3-(trifluorometil)-1H-pirazóis, foram sintetizadas através do processo de N-funcionalização de pirazóis, a partir da reação com as 4-alcóxi-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas, cujo o caminho mecanístico se deu através de uma reação de adição nucleofílica de Michael. Inicialmente, ocorre a adição do pirazol nucleofílico na posição beta (Cβ) das enonas bromadas, seguida de uma reação de ciclocondensação intramolecular formando o anel furano, com a substituição átomo de bromo pelo oxigênio enólico, resultando na formação de treze compostos inéditos, com rendimentos entre 55 e 86%. Outra série de compostos (E)-4-(amino)1,1,1-triflúor-5-(5-metil-3-(trifluormetil)-1H-pirazóis-1-il)pent-3-en-2-onas, foi sintetizada através da reação de N-alquilacão, via substituição nucleofílica bimolecular (SN2), onde o átomo de bromo na posição cinco (Cγ), das 4-amino-5-bromo-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-onas, foi substituído pelo nitrogênio nucleofílico do anel pirazolínico, promovendo a formação de sete produtos N-alquilados, com rendimentos que variam entre 65 e 85%. Além disso, um estudo de regiosseletividade das reações N-funcionalizadas de pirazóis está descrito, onde a avaliação das condições reacionais e também de fatores estéricos e eletrônicos dos substituintes presentes nos substratos, foram determinantes para formação do produto formado. Os produtos obtidos neste trabalho foram caracterizados por ressonância magnética nuclear de 1H e 13C, espectrometria de massas de baixa e alta resolução, análise elementar e difratometria de Raio X.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / This paper describes a study of reaction parameters in a ball mill in the synthesis of 1H-pyrazole acid catalyzed. The studied parameters were: amount of reactants, frequency, reaction time, amount of catalyst, number of milling balls, different catalysts, diameter and material of the milling balls. Another study was conducted to study the mechanism of solid-solid reaction involved in the cyclocondensation between enaminones and hydrazine hydrochloride acid catalyzed. These mixtures were studied by thermal analysis (TGA and DSC), where eight enaminones were evaluated and four eutectic mixtures were identified. / Este trabalho descreve o estudo de parâmetros reacionais em moinho de bolas na síntese de 1H-pirazol catalisada por ácido. Os parâmetros estudados foram: quantidade de reagentes, frequência, tempo, quantidade de catalisador, número de esferas, diferentes catalisadores, diâmetro e material das esferas de moagem. Outro trabalho realizado foi o estudo do mecanismo de reação sólido-sólido envolvido na reação de ciclocondensação entre enaminonas e cloridrato de hidrazina catalisada por ácido. Estas misturas foram estudadas através de análises térmicas (TGA e DSC), sendo que de oito enaminonas avaliadas, 4 misturas eutéticas binárias foram identificadas.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The synthesis of two series of N-substituted pyrazoles from the cyclocondensation reaction of β-enaminones ([R1C(O)C(R2)=CHN(Me2)], where R1 = Me, C6H5, 3-MeOC6H4, 4-Me-C6H4, 4-MeO-C6H4, 4-F-C6H4, 4-Cl-C6H4, 4-Br-C6H4, 4-O2N-C6H4, fur-2-il, thien-2-il; R2 = H, 2-MeO-C6H4) and 2-hydroxyethylhydrazine or 1-pentafluorophenylhydrazine was demonstrated. The reactions were performed in five ionic liquids ([BMIM][BF4], [BMIM][Br], [BMIM][OH], [HMIM][HSO4] e [BPy][BF4]) with different physical and chemical properties to establish the best reaction conditions. In addition, a Brönsted (HCl) and a Lewis catalyst (BF3●OEt2) and two molecular solvents (ethanol and water) were evaluated. The best ionic liquid found for all reactions was [BMIM][BF4]; molecular solvent ethanol for reaction with 2- hydroxyethylhydrazine; and water for reaction with 1-pentafluorophenylhydrazine. On the other hand, in the case of the reaction with 2-hydroxyethylhydrazine, BF3●OEt2 was found to be the best catalyst, while with 1- pentafluorophenylhydrazine, HCl, was found to be the best one, when comparing both reactions in [BMIM][BF4]. In general, the results showed it is advantage in yields and reaction time the use of ionic liquids in relation to molecular solvents. This work also shows the synthesis and characterization of a series of ionic liquids containing a pharmacological cation and/or anion. The new ionic liquids were synthesized from the metathesis reaction between the lidochaine, benzalkonium or didecyldimethylamonium salts, to furnish the cation part; and sodium diclofenac, sodium flurbiprofenate, sodium flufenamicate, sodium salicylate, sodium saccharinate and potassium acesulfamate, to furnish the anion part. The new ionic liquids were obtained in moderate to good yields (56-89%) and were identified and characterized through the NMR, DSC and TGA data. / Este trabalho descreve a síntese de duas séries de pirazóis N-substituídos, a partir da reação de ciclocondensação entre β-enaminonas ([R1C(O)C(R2)=CHN(Me2)], onde R1 = Me, C6H5, 3-MeO-C6H4, 4-Me-C6H4, 4-MeO-C6H4, 4-F-C6H4, 4-Cl-C6H4, 4- Br-C6H4, 4-O2N-C6H4, fur-2-il, tien-2-il; R2 = H, 2-MeO-C6H4) e 2-hidroxietilidrazina ou 1-pentafluorfenilidrazina. As reações foram realizadas em diferentes líquidos iônicos ([BMIM][BF4], [BMIM][Br], [BMIM][OH], [HMIM][HSO4] e [BPy][BF4]) com propriedades físicas e químicas diferentes a fim de estabelecer as melhores condições para a obtenção dos 1-hidroxietilpirazóis e dos 1-pentafluorfenilpirazóis. Além disso, também foram avaliados diferentes catalisadores (HCl e BF3●OEt2) e dois solventes moleculares (etanol e água). Em ambos os casos, o líquido iônico [BMIM][BF4] apresentou os melhores resultados. No entanto, quanto ao catalisador avaliado, foi verificado um comportamento distinto. A reação entre hidroxietilidrazina e enaminonas [BMIM][BF4] foi melhor quando BF3●OEt2 foi utilizado como catalisador, enquanto que para a reação da pentafluorfenilidrazina, HCl se mostrou mais adequado. Além disso, o melhor solvente molecular encontrado para a reação com a 2-hidroxietilidrazina foi o etanol enquanto que no caso da 1- pentafluorfenilidrazina, a água apresentou resultados superiores em termos de tempo reacional e rendimento. Através dos resultados obtidos foi possível observar que a utilização de líquidos iônicos apresenta vantagens em relação a utilização de solventes moleculares. Nesta tese, também foram sintetizadas series de líquidos iônicos contendo componentes farmacologicamente ativos, tanto no cátion quanto no ânion do referido composto. Os novos líquidos iônicos duais foram sintetizados através de uma reação de metátese entre sais de lidocaína, benzalcônio ou didecildimetilamônio, os quais forneceram a parte catiônica, com diferentes sais como, diclofenaco de sódio, flurbiprofenato de sódio, flufenamicato de sódio, salicilato de sódio, sacarinato de sódio e acesulfamato de potássio. Esses compostos foram obtidos em rendimentos moderados a bons (56-89%), e foram identificados e caraterizados através de dados de RMN, DSC e TGA.