This PhD thesis deals with the activation of diorganozinc compounds by asymmetric catalysts in the framework of their enantioselective addition on carbon oxygen and carbon nitrogen double bonds. The properties of several new catalysts systems were investigated. Several chiral sulfonamido alcohols derived from (S)-leucinol and (1S) 3 aminoisoborneol were synthesized to cover a range of electronic and steric properties. These were evaluated in the addition of Et2Zn to N phosphinoyl and N sulfonyl-imines, but they did not provide any acceptable yields or enantioselectivities while used in stoichiometric quantities. Their catalytic properties were also investigated for the addition of Et2Zn to benzaldehyde. Unfortunately, only modest enantiocontrol (max. 47% ee) could be obtained with 10mol% of chiral ligand. We investigated another approach based on the possible activation of the nucleophilicity of dialkylzinc compounds towards benzaldehyde by fluoride anion. The combination of stoichiometric amount of an inorganic fluoride salt and a substoichiometric amount of a phase transfer catalyst (10mol% of crown ether 18 C 6) provided non-negligible rate acceleration. However, an asymmetric version of this catalytic system was not considered. Following our discovery of the activation provided by the fluoride anion, metal fluoride complexes were tapped as potential catalysts. In particular, copper(I) fluoride complex, (Ph3P)3CuF, was shown to accelerate the reaction on benzaldehyde. After screening a range of ligands, the combination of (Ph3P)3CuF and chiral BINAP in catalytic amounts (1mol%) was found to catalyze efficiently the Et2Zn addition on aromatic aldehydes. Yields were good but enantiocontrol was modest (49-63% ee). An improved copper fluoride-based catalyst was developed by combining a copper salt, a fluoride source and a chiral diphosphine ligand. Optimization of this second generation catalyst was carried out (copper source, fluoride source, chiral ligand, relative stoichiometries of catalyst's precursors, catalyst's loading, solvent, temperature) and applied to a range of aldehydes (upto 87% ee). A mechanism was proposed based on literature data and experimental observations. The influence of the counterion was then thoroughly explored by assessing the catalytic potential of various copper complexes in combination with chiral BINAP in the Et2Zn addition to benzaldehyde. Copper(II) diketonates provided good enantiocontrol (upto 88% ee) which could be improved even further by using optically active copper diketonates in a matched combination with chiral BINAP (upto 91% ee). This new system was applied to control the addition of Et2Zn to a range of aldehydes with a low catalyst loading (0.5mol%). A mechanism was proposed to explain a series of experimental observations. / Cette dissertation traite de l'activation de composés diorganozinciques par des catalyseurs asymétriques dans le cadre de leur addition énantiosélective sur des doubles liaisons carbone-oxygène et carbone-azote. Les propriétes de divers catalyseurs originaux ont été investiguées. Plusieurs sulfonamidoalcools chiraux dérivés du (S)-leucinol et du (1S) 3 aminoisoborneol ont été synthétisés pour couvrir un domaine de propriétés électroniques et stériques. Ceux-ci ont été testés lors l'addition du Et2Zn sur les N phosphinoyl et N-sulfonyl-imines, mais ils n'ont pas fourni de rendements et excès énantiomériques intéressants malgré leur utilisation en quantité stoechiométrique. Leurs propriétés catalytiques ont également été examinées dans le cadre de l'addition de Et2Zn au benzaldéhyde. Malheureusement, un faible contrôle de l'énantiosélectivité (max. 47% ee) est obtenu en présence de 10mol% de ligand chiral. Une autre approche abordée concerne l'influence de l'anion fluorure sur la nucléophilie des composés dialkylzincs envers le benzaldehyde. La combinaison de quantités stoechiométriques d'un sel fluoré inorganique et d'une quantités sub stoechiométrique d'un agent de transfert de phase (10mol% éther couronne 18 C 6) conduit à un accroissement non négligeable de la vitesse de réaction. Toutefois, le développement d'une version asymétrique de ce système n'a pas été considéré. A la suite de notre découverte de l'activation due à l'anion fluorure, les complexes métalliques fluorés ont été examinés en tant que catalyseurs potentiels. En particulier, le complexe du cuivre, (Ph3P)3CuF, accélère la réaction d'addition du Et2Zn sur le benzaldéhyde. Après un criblage de divers ligands, la combinaison de (Ph3P)3CuF et de la diphosphine chirale BINAP en quantité catalytique (1mol%) conduit à une catalyse efficace de l'addition du Et2Zn sur des aldéhydes aromatiques. Les rendements obtenus sont bons, par contre l'énantiosélectivité est modeste (49-63% ee). Une version améliorée de catalyseurs cuivre-fluorure a été obtenue en combinant un sel de cuivre, une source de fluorure et une diphosphine chirale. L'optimisation de divers paramètres de réaction a été effectuée (source de cuivre, origine de l'anion fluorure, ligand chiral, stoechiométries relatives des précurseurs du catalyseur, charge de catalyseur, solvant et température). Le catalyseur optimisé a été appliqué à divers aldéhydes (jusqu'à 87% ee). Un mécanisme réactionnel a été proposé sur la base d'arguments de la littérature et d'observations expérimentales. Le rôle du contre-ion a été exploré par un examen attentif de divers complexes du cuivre en combinaison avec la BINAP chirale en tant que catalyseurs de l'addition du Et2Zn sur le benzaldehyde. Les dicétonates du cuivre(II) ont conduit à une bonne énantiosélectivité (jusqu'à 88% ee) qui a pu être améliorée en utilisant des dicétonates du cuivre(II) optiquement actifs assortis avec le bon énantiomère de la BINAP (jusqu'à 91% ee). Ce nouveau système a été appliqué pour l'addition du Et2Zn sur divers aldéhydes avec une charge réduite en catalyseur (0.5mol%). Un mécanisme a été proposé afin de supporter les observations expérimentales.

L'organocatalyse, et plus particulièrement l'organocatalyse par les phosphines, est devenu au cours de ces dernières décennies un domaine incontournable en chimie organique. De nombreux groupes ont montré le potentiel des phosphines dans diverses transformations chimiques. Par exemple, on peut noter le développement des réactions de Rauhut-Currier, Morita-Baylis-Hillman, d'additions de Michael ou encore de cyclisations. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux réactions de cyclisations organocatalysées par les phosphines, pour la synthèse de molécules contenant le squelette spirooxindole. En effet, ce motif est présent dans de nombreux composés bioactifs et naturels. Une réaction de cyclisation [3+2] entre une oléfine activée et un allénoate a ainsi été mise au point, permettant l'accès à une nouvelle famille de spirooxindoles hautement fonctionalisés. Ces composés étant des analogues d'inhibiteurs de l'interaction MDM2-p53, leurs propriétés anticancéreuses ont ensuite été évaluées. Un composé possédant une constante d'inhibition (IC50) de 13 nM, similaire aux inhibiteurs précédemment décrits, a pu être mis en évidence.Lors de l'extension de cette réaction de cylisation [3+2], une nouvelle réactivité a pu être découverte. En effet, l'utilisation d'un allénoate substitué en position gamma par un groupement benzylique a permis de réaliser des cylisations [4+2] et ainsi former une nouvelle famille de spirocyclohexane-oxindoles.Au cours de cette thèse, nous avons également developpé l'utilisation d'une phosphine chirale, portant une chiralité hélicoïdale. Ces phosphahélicènes ont permis de réaliser des réactions de cyclisations [3+2] entre une oléfine et un alléne activé, avec des excès énantiomériques atteignant 97%. Ces cyclisations constituent les premiers exemples en organocatalyse utilisant une phosphine hélicoïdale et illustrent le potentiel des phosphahélicènes en organocatalyse énantiosélective. / This last decades, phosphine organocatalysis became an important field in organic chemistry. Various groups showed the potential of phosphines to promote a lot of reactions. For example, Rauhut-Currier reaction, Morita-Baylis-Hillman reaction, Michael addition or cyclizations can be promoted by phosphines. During this thesis, we were particularly interested by cyclization reactions. Moreover, spirooxindole scaffold being present in many bioactive and natural compounds, we focused our attention on this scaffold. A [3+2] cyclisation methodology between electron poor olefins and allenoates has been developed to have access to a new family of highly functionalized spirooxindoles. These compounds being analogs of well know MDM2-p53 interaction inhibitors, we then evaluated them as anticancer agents. One of these compounds showed an inhibition constant (IC50) of 13 nm, which is similar to inhibitors previously describe. During the scope of the [3+2] cyclization methodology, a new reactivity of allenoate has been discovered. Indeed, allenoates bearing benzyl group on gamma position are able to induce [4+2] cylizations. With this new reactivity in hand, a family of highly susbtituted spirocyclohexane-oxindoles have been synthesized. This manuscript also reports the use of new family of chiral phosphines bearing a helical chirality and named phosphahelicenes. These helical catalysts were able to promote [3+2] cyclizations between electron poor olefins and activated allenes with enantiomeric excesses up to 97%. These cyclizations are the first examples of the use of helical phosphines in organocatalysis with high level of enantioselectivity.

La catalyse à l’Au(I) est un outil très puissant pour la synthèse d’hétérocycles, en particulier dans des réactions impliquant des alcynes ou des allènes. Il est notamment possible de l'appliquer dans la synthèse de molécules complexes et dans un contexte de synthèse totale. Au cours de ce travail de thèse, nous avons développé de nouveaux complexes d'Au(I) chiraux, mais également de nouvelles réactions catalytiques. Nous avons développé une nouvelle famille de phosphines chirales énantiopures à chiralité hélicoïdale, obtenues par une étape-clé de cyclotrimérisation [2+2+2] d’alcynes. Elles ont pu être engagées dans des étapes de fonctionnalisations tardives, de manière à modifier l’environnement stérique et de modifier l’excès énantiomérique obtenu lors des étapes catalytiques. Nous avons étudié la complexation des phosphines avec des sels d'Au(I). Les phosphahélicènes obtenus ont ensuite été évalués dans une réaction de cycloisomérisation, et une bonne activité catalytique et un excès énantiomérique atteignant 94 % a été mesuré. De nouvelles réactions de synthèse de dérivés spiroindoliques par catalyse à l’Au(I) ont aussi été mises au point, par le biais de réactions de cyclisation désaromatisante sur des N-propargyl tryptamines. Ainsi, de nouveaux spirooxindoles et de nouvelles spiroindolénines ont été synthétisées. Enfin, une réaction énantiosélective de cycloisomérisation d'un allenyl pyrrole a été mise au point en utilisant des complexes d'Au(I) chiraux. Elle a conduit à un intermédiaire synthétique avancé, qui a été converti en quelques étapes en (-)-rhazinilame, un produit naturel d'intérêt biologique. Ainsi nous avons décrit la plus courte synthèse totale de ce composé. / Au(I) catalysis is a powerfull tool for heterocycles synthesis, particularly in reactions involving alkynes or allenes. It can be applied both in the synthesis of complex molecules or in the context of total synthesis. During this PhD work, we have developed new chiral Au(I) complexes and new catalytic reactions. We have developed a new family of enantiopure chiral phosphines featuring helicoïdal chirality, obtained by a [2+2+2] cyclotrimerization of alkynes as key step. They have been engaged in late stage functionalization, so as to modify the steric environment and to modify the enantiomeric excess obtained during the catalytic steps. We then studied the phosphine complexation with Au(I) salts. The corresponding phosphahelicenes have been engaged in cycloisomerization reactions. With the best catalyst, a good catalytic activity and an enantiomeric excess of 94 % have been measured. New reactions catalyzed by Au(I) complexes for the synthesis of spiroindolic compounds have been studied, by dearomatizing cyclisation of N-propargyl tryptamines. With this approach, new spirooxindoles and new spiroindolenines have been synthetized. Finally, the enantioselective cycloisomerization of an allenyl pyrrole was studied with chiral Au(I) catalysts. This reaction led to an advanced intermediate, which was converted in few steps to (-)-rhazinilam, a natural product featuring interesting bioactivities. Thus we have described the shortest total synthesis of this natural compound.

Ce mémoire de thèse se concentre sur le développement de réactions multicomposants énantiosélectives de dérivés 1,3-Dicarbonylés en présence d'un organocatalyseur, en vue de préparer des motifs polyhétérocycliques fusionnés.Dans un premier temps, nous décrivons nos résultats initiaux sur une réaction multicomposants énantiosélective avec des énals et des amines primaires simples. Au vu des faibles énantiosélectivités obtenues, des amines fonctionnalisées ont ensuite été introduites dans ces réactions, permettant ainsi de synthétiser des pyrrolopiperazines et d'autres molécules hétérocycliques polyfonctionnalisées énantioenrichies, toutes obtenues avec des rendements intéressants et des énantiosélectivités élevées.Ayant utilisé avec succès des β-Cétoamides α-Méthyléniques dans ces réactions multicomposantes, nous avons réalisé par ailleurs que leur simple addition de Michael sur des oléfines pauvres en électrons n'avait jamais été décrite en version organocatalysée. Nous avons donc étudié leur réaction avec des nitrooléfines en présence d’organocatalyseurs chiraux, et les produits attendus ont alors été obtenus avec de bons rendements et d'excellentes diastéréo- et énantiosélectivités. / This thesis focuses on the development of enantioselective multicomponent reactions with 1,3-Dicarbonyls in the presence of an organocatalyst, to synthesize fused polyheterocyclic motives.At first, we describe our initial results on an enantioselective multicomponent reaction with enals and simple primary amines. In view of the low enantioselectivities achieved, functionalized amines were then introduced in these reactions, thereby synthesizing enantioenriched pyrrolopiperazines and other polyfunctionalized heterocyclic molecules, all obtained with attractive yields and high enantioselectivities.Having successfully used methylene β-Ketoamides in these enantioselective MCRs, we realized also that their simple Michael addition to electron-Poor olefins had never been described in organocatalytic conditions. We therefore studied their reaction with nitroolefins in the presence of various chiral organocatalysts, and the expected products were pleasingly obtained with high yields, excellent diastereo- and enantioselectivities.

Ce mémoire de thèse se concentre sur la mise au point de nouvelles réactions mettant en jeu des composés 1,3-cétoamides en organocatalyse énantiosélective, enfin d’accéder à des structures inaccessibles jusqu’alors, ainsi que sur le développement d’une nouvelle synthèse de composés 1,3-dicarbonylés originaux et leur utilisation dans des réactions orgcanocatalysées.Dans un premier temps, nous décrivons tous nos essais de fonctionnalisation stéréosélective en des 1,3-cétoamides acycliques non substitués, par réaction de Mannich énantio- et diastéréosélective, par réaction d’amination énantiosélective et par réarrangement de Lossen énantiosélectif. Puis, nous abordons comment les 1,3-cétoamides nous ont permis de réaliser la synthèse multi-composés régio-, énantio-, et diastéréocontrôlée de 1,2,3,4-tétrahydropyridines, motif qui n’avait jamais été obtenu en organocatalyse auparavant et que la synthèse d’une autre famille d’hétérocycles complexes, les 2,6-DABCO.Dans un second temps, nous détaillons la mise au point d’une nouvelle méthode de synthèse, basée sur l’addition de nucléophiles silylés sur des intermédiaires -oxocétènes, générés par réarrangement de Wolff initié par irradiation micro-ondes. Ainsi, des 1,3-cétoaldéhydes masqués des 1,3-cétoamides primaires, des composés bicycliques fusionnés furan-3-ones et un 1,3-cétoazoture d’acyle masqué, ont pu être synthétisés. L’utilisation en organocatalyse énantiosélective de ces substrats originaux est également détaillée. / This thesis focuses on the development of new reactions using 1,3-ketoamides in enantioselective organocatalysis to access structures never obtained before and on the development of a new synthesis of original 1,3-dicarbonyl compounds and their use in organocatalyzed reactions.Firstly, we describe all our attemps of -functionalization of acyclic unsubstituted 1,3-ketoamides by enantio- and diastereoselective Mannich reaction, by enantioselective amination reaction and by enantioselective Lossen rearrangement. Then, we address how 1,3-ketoamides allow us to achieve the regio- enantio- and diastereoselective multicomponent synthesis of 1,2,3,4-tetrahydropyridines, a scaffold never reached previously as well as the synthesis of another family of complex heterocycles, 2,6-DABCO.Secondly, we detail the development of a new synthetic methodology, based on the addition of silylated nuclophiles to -oxoketene intermediates, generated by Wolff rearrangement triggered by microwave irradiation. This way, masked 1,3-ketoaldehydes, primary 1,3-ketoamides, fused bicylic furan-3-ones and a masked 1,3-ketoacyl azide have been synthesized. The use of these original substrates in enantioselective organocatalysis will be discussed as well.

Les composés diazocétoniques sont des intermédiaires utiles en synthèse organique et l’élaboration de motifs diazocarbonylés est à ce titre un enjeu important. Les diazocétones terminales peuvent subir une addition sur des aldéhydes dans des conditions basiques pour conduire de façon convergente à des composés béta-hydroxy-alpha-diazocétoniques à fort potentiel synthétique. Dans ce contexte, notre projet visait à promouvoir ce type de réaction dans des conditions douces et peu basiques. La stratégie adoptée reposait sur l’utilisation des alpha-trialkylsilyl-alpha-diazoacétones et leur activation nucléophile spécifique par un ion fluorure. Dans un premier temps, la synthèse de la TES-diazoacétone a été optimisée, puis une étude approfondie des paramètres réactionnels a permis la mise au point de la réaction d’aldolisation de la TES-diazoacétone, induite par le TBAF. Deux protocoles expérimentaux faciles de mise en œuvre ont ainsi été mis en place pour conduire à une large gamme de béta-hydroxy-alpha-diazoacétones avec des rendements élevés. L’extension asymétrique de cette méthodologie a ensuite été étudiée en mettant en jeu un fluorure d’ammonium chiral dérivé d’alcaloïde de Cinchona conduisant à la formation des premières béta-hydroxy-alpha-diazoacétones énantioenrichies (e.e = 35%) avec des rendements élevés. Enfin, cette méthodologie a été étendue avec succès à la TIPS-diazoacétone. La robustesse du groupement protecteur TIPS permet d’envisager une large gamme de transformations synthétiques « methyl-side », sans induire une désilylation partielle de la position azométhine du diazo-aldol. Ceci ouvre la voie à l’exploration future de la réactivité des diazoaldols TIPS. / Diazoketones are valuable intermediates in organic synthesis and the elaboration of α-diazocarbonyl scaffolds has aroused a steady interest for many years. The terminal diazoketones can be added to aldehydes under basic conditions to produce beta-hydroxy-alpha-diazoketone compounds with a high synthetic potential. In this context, our project aimed at promoting this type of reaction under mild conditions without using a base. The strategy adopted was based on the use of α-trialkylsilyl-α-diazoacetones and their specific nucleophilic activation by a fluoride ion. Initially, the synthesis of α-trialkylsilyl-α-diazoacetone was optimized and then, an extensive study of the reaction parameters allowed the development of an efficient aldolisation of TES-diazoacetone induced by TBAF. The nucleophilic, weakly basic conditions employed tolerate a wide range of substrates and constitute a practical high-yielding experimental procedure. The asymmetric extension of this methodology was then studied by using a chiral ammonium fluoride derived from Cinchona alkaloid. The condition set up allowed to elaborate the first enantioenriched beta-hydroxy-alpha-diazoacetones (e.e = 35%) in high yields. Finally, this methodology was successfully extended to TIPS-diazoacetone. The robustness of the TIPS protective group makes it possible to envision a range of synthetic « methyl-side » transformations without desilylation of the azomethine position of the diazo-aldol. This study paves the way for future exploration of the reactivity of TIPS diazoaldols.

Les acides aminés sont des éléments chiraux essentiels de la vie, ils ont des effets biologiques et pharmacologiques très importants. La séparation chirale des énantiomères des acides aminés est indispensable dans de nombreux domaines tels que l'industrie pharmaceutique, l'agroalimentaire, l'archéologie et la médecine légale. La chromatographie liquide haute performance (CLHP) avec l'utilisation d'une phase stationnaire chirale constitue à l'heure actuelle la méthode de choix pour séparer des énantiomères. Ce travail a permis d'étudier les mécanismes d'interactions mis en jeu dans la fixation et la séparation des énantiomères du tryptophane sur des phases stationnaires chirales (PSCs) de type teicoplanine et teicoplanine aglycone (TAG). Une étude thermodynamique comparative entre ces deux PSCs a permis de déterminer le rôle négatif joué par les trois unités saccharidiques de la teicoplanine dans le processus de discrimination chirale du tryptophane. Ainsi, nous avons montré que cet acide aminé interagit considérablement avec la poche aglycone de la teicoplanine. L'utilisation d'une nouvelle PSC de type teicoplanine, immobilisée de manière non-covalente sur des supports chromatographiques de type C8 et C18, a permis de séparer quelques acides aminés aromatiques et d'inverser leur ordre d'élution énantiomérique (L>D) par rapport à celui classiquement obtenu avec une immobilisation covalente sur gel de silice (D>L). Par ailleurs, nous avons développé une nouvelle classe de sélecteurs chiraux à base d'aminoglycosides en chromatographie chirale d'échange de ligands. Plusieurs énantiomères d'acides aminés et de nucléosides ont été séparés avec succès sur ce nouveau type de PSCs.

L'intérêt grandissant porté au cours de ces dix dernières années aux monolithes organiques pour des applications électroséparatives se justifie en partie par leur préparation aisée au sein de systèmes miniaturisés, le large choix des monomères précurseurs disponibles, ainsi que la possibilité d'ajuster les paramètres structuraux du matériau final par un contrôle judicieux des conditions opératoires. Au cours de ce travail, la synthèse de nouvelles phases monolithiques a été mise au point selon une stratégie en deux étapes. Dans une première étape, la copolymérisation radicalaire photo-initiée du Nacryloxysuccinimide avec le diméthacrylate d'éthylène glycol réalisée en présence de toluène, a permis l'élaboration de monolithes macroporeux réactifs et hautement perméables. La présence d'esters de succinimide dans la structure chimique du monolithe polymère a été mise à profit pour fonctionnaliser la surface du monolithe par des greffons de nature variée par réaction de substitution nucléophile faisant intervenir des dérivés aminés. Le choix judicieux des greffons a permis la mise au point rapide de phases stationnaires présentant des propriétés électrochromatographiques ciblées. Ainsi, le contrôle du caractère hydrophobe des supports obtenus par greffage d'alkylamines de taille variable a été mis en évidence par la séparation de dérivés benzéniques selon un mécanisme à polarité de phase inversée avec de très bonnes efficacités (200000 plateaux par mètre). L'utilisation de phases stationnaires monolithiques greffées par des sélecteurs aromatiques a été proposée comme alternative aux monolithes aliphatiques hydrophobes. La synthèse de monolithes organiques hydrophiles a été possible par la fonctionnalisation du support réactif par des alkyldiamines. La préparation d'une phase stationnaire chirale a été réalisée selon une approche originale de chimie click consistant à immobiliser un dérivé de cyclodextrine. Dans le but d'étendre l'application des monolithes à base de NAS au greffage de biomacromolécules, une nouvelle matrice monolithique incorporant dans sa structure chimique un co-monomère hydrophile a été élaborée. Les résultats préliminaires ont montré que l'augmentation du caractère hydrophile du squelette monolithique permet d'accroître sensiblement la réactivité des esters de Nhydroxysuccinimide en milieu aqueux

L’intérêt grandissant porté au cours de ces dix dernières années aux monolithes organiques pour des applications électroséparatives se justifie en partie par leur préparation aisée au sein de systèmes miniaturisés, le large choix des monomères précurseurs disponibles, ainsi que la possibilité d’ajuster les paramètres structuraux du matériau final par un contrôle judicieux des conditions opératoires. Au cours de ce travail, la synthèse de nouvelles phases monolithiques a été mise au point selon une stratégie en deux étapes. Dans une première étape, la copolymérisation radicalaire photo-initiée du Nacryloxysuccinimide avec le diméthacrylate d’éthylène glycol réalisée en présence de toluène, a permis l’élaboration de monolithes macroporeux réactifs et hautement perméables. La présence d’esters de succinimide dans la structure chimique du monolithe polymère a été mise à profit pour fonctionnaliser la surface du monolithe par des greffons de nature variée par réaction de substitution nucléophile faisant intervenir des dérivés aminés. Le choix judicieux des greffons a permis la mise au point rapide de phases stationnaires présentant des propriétés électrochromatographiques ciblées. Ainsi, le contrôle du caractère hydrophobe des supports obtenus par greffage d’alkylamines de taille variable a été mis en évidence par la séparation de dérivés benzéniques selon un mécanisme à polarité de phase inversée avec de très bonnes efficacités (200000 plateaux par mètre). L’utilisation de phases stationnaires monolithiques greffées par des sélecteurs aromatiques a été proposée comme alternative aux monolithes aliphatiques hydrophobes. La synthèse de monolithes organiques hydrophiles a été possible par la fonctionnalisation du support réactif par des alkyldiamines. La préparation d’une phase stationnaire chirale a été réalisée selon une approche originale de chimie click consistant à immobiliser un dérivé de cyclodextrine. Dans le but d’étendre l’application des monolithes à base de NAS au greffage de biomacromolécules, une nouvelle matrice monolithique incorporant dans sa structure chimique un co-monomère hydrophile a été élaborée. Les résultats préliminaires ont montré que l’augmentation du caractère hydrophile du squelette monolithique permet d’accroître sensiblement la réactivité des esters de Nhydroxysuccinimide en milieu aqueux / The continuously growing interest observed over the past ten years in the field of organic monoliths dedicated to electroseparation applications is mainly due to their easy preparation methods which are also well-suited to the development of miniaturized systems, the wide range of available monomers and the possibility of tuning the structural parameters of the final material by a judicious control of the synthesis conditions. In the present work, the synthesis of new monolithic stationary phases has been developed using a two-stage strategy. In a first step, the photo-initiated free radical copolymerization of Nacryloxysuccinimide with ethylene glycol dimethacrylate was performed in the presence of toluene allowing the preparation of reactive and macroporous monoliths with high permeability properties. The presence of succinimide esters in the chemical structure of the polymer monolith was used to functionalize the surface of the monolith by various grafts through nucleophilic substitution reaction involving amino derivatives. The judicious choice of the grafts permits the fast development of stationary phases with target electrochromatographic properties. Indeed, the tuning of the hydrophobic nature of the monolithic materials was obtained by the grafting of varied alkylamines and was demonstrated by the separation of benzene derivatives by reversed phase mechanism with very good efficiencies (200 000 plates per meter). The use of monolithic stationary phases grafted with aromatic selectors has been proposed as an alternative to the aliphatic-grafted hydrophobic monoliths. The synthesis of organic hydrophilic monoliths was possible by functionalization of the reactive support by alkyldiamines. The preparation of a chiral stationary phase was performed using an original click chemistry approach involving the immobilization of a cyclodextrin derivative. With the aim to extend the application range of NAS-based monoliths to the grafting of biomacromolecules for selective capture and enzymatic digestion applications, a new monolithic matrix incorporating in its chemical structure a hydrophilic comonomer was prepared. Preliminary results showed that the increase in the hydrophilic character of the polymeric skeleton allows increasing significantly the reactivity of N-hydroxysuccinimide esters in aqueous medium

Les nucléotides naturels sont les monomères constitutifs de l’ADN et de l’ARN, et sont nécessaires à la prolifération des cellules cancéreuses et des virus. L’utilisation d’analogues de nucléosides comme agents anti-cancéreux et/ou antiviraux a rapidement suscité un grand intérêt thérapeutique. Plusieurs analogues comportant un centre quaternaire carboné en position C3' ont été synthétisés par le laboratoire du Dr. Guindon et possèdent d’intéressantes activités biologiques. Une nouvelle approche acyclique a été développée afin d’accéder efficacement et sélectivement à une multitude de nouveaux analogues de nucléosides ciblés. Cette stratégie se distingue par l’élaboration d’une nouvelle réaction d’aldolisation de Mukaiyama énantiosélective à partir d’un alpha-alkoxy aldéhyde protégé et d’un complexe chiral. L’addition stéréosélective de la nucléobase sur un précurseur dithioacétal, suivi d’une cyclisation intramoléculaire de type « SN2-like », permet la synthèse directe des anomères alpha de la série (D)-1',2'-trans porteurs d’un atome de fluor en C2' et d’un centre quaternaire en C3'. La différenciation des deux alcools primaires rend possible la fonctionnalisation sélective sur la position C3' ou C5' en fin de synthèse pour potentiellement conférer une amélioration des propriétés biologiques sur de tels analogues. L’application de cette stratégie a également permis de synthétiser facilement et efficacement une nouvelle famille d’analogues de nucléosides C2'-désoxy porteurs d’un centre quaternaire en C3'. La différenciation des deux alcools primaires en C3' et C5' facilite la séparation des produits de glycosylation suite à la déprotection sélective d’une de ces deux positions. Il a été déterminé que lorsque le précurseur de glycosylation contient une acétylglycine sur la position C3', un effet bêta-directeur est induit. Finalement, de nouveaux analogues C2'-désoxy ont été préparés et sont présentement testés contre une série de virus et d’enzymes polymérases. / Natural nucleotides are the constituent monomers of DNA and RNA, and are necessary for the proliferation of cancer cells and viruses. The use of nucleoside analogues as anti-cancer and/or antiviral agents quickly aroused great therapeutic interest. Several analogues containing an all-carbon quaternary center in the C3' position have been synthesized by the Guindon laboratory and have interesting biological activities. A new acyclic approach has been developed in order to gain efficient and selective access to a multitude of these novel targeted nucleoside analogues. This strategy is distinguished by the development of a new enantioselective Mukaiyama aldol reaction starting from a protected alpha-alkoxy aldehyde and a chiral complex. The stereoselective addition of the nucleobase on an acyclic dithioacetal precursor, followed by an intramolecular SN2-like cyclization, allows the direct synthesis of alpha-anomers in the (D) -1',2'-trans series bearing a fluorine atom at the C2' position and a quaternary center at C3'. The differentiation of the two primary alcohols throughout the synthetic routes is necessary to selectively functionalize the C3' or C5' position at the end of the synthesis to potentially confer enhanced biological properties on such analogues. The application of this strategy has also made it possible to easily and efficiently synthesize a new family of C2'-deoxy analogues bearing a C3' quaternary center. The differentiation of the C3' and C5' primary alcohols facilitates the separation of the glycosylation products through the selective deprotection of one of these two positions. It has been determined that when the glycosylation precursor contains an acetylglycine at the C3' position, a bêta-directing effect is induced. Finally, new C2'-deoxy analogues have been prepared and are currently being tested against a series of viruses and polymerase enzymes.