Objective: The paper discusses conceptual, methodological and clinical issues of comorbidity from the perspective of more recent epidemiological studies. Further the potential causal and pathogenic role of temporally primary disorders for the onset of secondary disorders is evaluated. Results: The available data suggest so far that comorbidity (a) is not an artefact of assessment strategies, sampling or design features, (b) is specific in different disorders, (c) is particularly frequent in anxiety and affective disorders, (d) affects systematically the course of the comorbid conditions and (0 might be related to symptom progression models. Conclusions: Furthermore, evidence is presented that specific forms of primary anxiety disorders affect the risk for secondary depressive disorders, increase the likelihood of non-remission as well as the number of subsequent depressive episodes. / Scopo: Lo studio affronta problemi concettuali, metodologici e clinici della comorbidità, alia luce dei piu recenti studi epidemiologici. Inoltre viene valutata la causa potenziale e il ruolo patogenetico dei disturbi temporaneamente primari per la comparsa dei disturbi secondari. Risultati: I risultati disponibili fino ad oggi suggeriscono che la comorbidità (a) non è un artefatto delle strategic di valutazione, del campionamento o del disegno, (b) è specifica nei differenti disturbi, (c) e particolarmente frequente nei disturbi affettivi e d'ansia, (d) influisce sistematicamente sull'andamento delle condizioni di comorbidita è (f) potrebbe essere correlata con modelli di evoluzione dei sintomi. Conclusioni: È inoltre evidente che forme specifiche di disturbi di ansia primaria comportano il rischio di sviluppare disturbi depressivi. secondari, aumentano la probability di non remissione cosi come il numero di successivi episodi depressivi.

Lifetime prevalence estimates of psychotropic medicine use as well as prevalence of DSM-IV prescription drug use disorders from the baseline investigation of the Early Developmental Stages of Psychopathology (EDSP) Study are presented. Use of prescription medication at some time in their life was reported by 27.4% of the respondents. Illicit use of prescription drugs, which means an intake without medical legitimation, was reported by 4.5% of the sample. The findings suggest that abuse of and dependence on prescription drugs, with most cases reporting polysubstance use, is quite rare in the 14- to 24-year-olds. DSM-IV abuse was more prevalent than dependence (0.5 vs. 0.3%). In general, women reported higher prevalence rates of prescription drug use, whereas men reported higher prevalence rates of prescription drug disorders. This result suggests that men have a higher risk to develop a substance-use-related disorder.

Nach Befunden des Bundes-Gesundheitssurveys 1998/99 (Zusatzsurvey „Psychische Störungen“) litten im Jahr der Erhebung 32% (=15,6 Millionen) der erwachsenen deutschen Bevölkerung im Alter von 18–65 unter einer oder mehreren psychischen Störungen. Jeder dritte Betroffene (36%) steht oder stand im Jahr vor der Erhebung wegen der psychischen Störung in Kontakt mit ambulanten oder stationären psychiatrisch/psychotherapeutischen Diensten oder seinem Hausarzt. Der Anteil von Betroffenen, die eine im weitesten Sinne adäquate Therapie nach modernen wissenschaftlichen Kriterien erhalten, kann konservativ auf ca.10% geschätzt werden. Die niedrige Versorgungsquote betrifft dabei nicht alle spezifischen Störungsgruppen in gleichem Ausmaß; niedrige Versorgungsraten ergaben sich insbesondere für somatoforme und Suchterkrankungen. Ferner ergaben sich zum Teil markante regionale Unterschiede (z.B. besonders schlechte Versorgungslage in Regionen, die weder über eine nahe Universität noch über psychotherapeutische Weiterbildungsinstitutionen verfügen).Ungeachtet unterschiedlich weiter oder enger Definitionen des Begriffs Behandlungsbedarf, zeigt sich eine gravierende Unterversorgung von Personen mit psychischen Erkrankungen. Quantitativ bedeutsame Hinweise auf eine Fehl- oder Überversorgung von Betroffenen lassen sich nicht aufzeigen. / Data from the German Health Interview and Examination Survey, Mental Health Supplement (N=4181) reveal that 32% (15,6 million people) of the adult population between 18 and 65 years of age suffer from one or more mental disorders. Among those only 36% receive treatment which also varies in type, duration, and adequacy. The proportion of cases receiving “adequate evidence- based treatments” was estimated to be about 10%.Lowest treatment rates were found for somatoform disorders and substance abuses, highest for psychotic disorders, panic disorder, generalised anxiety disorder, and dysthymia. The data reveal substantial regional differences with regard to treatment rates (e.g. lower rates in regions without universities or institutions offering postgraduate mental health education).The paper concludes that, depending on the diagnosis, a considerable degree of unmet medical needs exist for the majority of people affected by mental disorders. No evidence was found for an excessive supply of health care for the patients suffering from mental disorders or for treatments without an existing clinical need.

Background: When assessing the association between a factor X and a subsequent outcome Y in observational studies, the question that arises is what are the variables to adjust for to reduce bias due to confounding for causal inference on the effect of X on Y. Disregarding such factors is often a source of overestimation because these variables may affect both X and Y. On the other hand, adjustment for such variables can also be a source of underestimation because such variables may be the causal consequence of X and part of the mechanism that leads from X to Y. Methods: In this paper, we present a simple method to compute control variables in the presence of age at onset data on both X and a set of other variables. Using these age at onset data, control variables are computed that adjust only for conditions that occur prior to X. This strategy can be used in prospective as well as in survival analysis. Our method is motivated by an argument based on the counterfactual model of a causal effect. Results: The procedure is exemplified by examining of the relation between panic attack and the subsequent incidence of MDD. Conclusions: The results reveal that the adjustment for all other variables, irrespective of their temporal relation to X, can yield a false negative result (despite unconsidered confounders and other sources of bias).

This study examined the hypothesis that developmental expression of psychometric risk in the form of subclinical psychotic experiences in the general population is usually transitory but in some instances may become abnormally persistent and progress to a clinical psychotic state. A prospective cohort study was conducted in a general population sample of 845 adolescents, aged 14–17 years, in Munich, Germany (Early Developmental Stages of Psychopathology Study). Expression of psychosis was assessed 4 times (T0–T3) over a period of 8.4 years. Transition from subclinical psychosis at T0–T2 to clinical psychosis in terms of impairment at T3 was examined as a function of the level of prior persistence of subclinical psychosis (present never, once, twice, or thrice). The more the subclinical psychosis persisted over the period T0–T2, the greater the risk of transition to clinical psychosis at T3 in a dose-response fashion (subclinical psychosis expression once over T0–T2: odds ratio [OR] = 1.5 [95% confidence interval {CI} = 0.6–3.7], posttest probability [PP] = 5%; twice: OR = 5.0 [95% CI = 1.6–15.9], PP = 16%; at all 3 measurements: OR = 9.9 [95% CI = 2.5–39.8], PP = 27%). Of all clinical psychosis at T3, more than a third (38.3%) was preceded by subclinical psychotic experiences at least once and a fifth (19.6%) at least twice. Consequently, a significant proportion of psychotic disorder may be conceptualized as the rare poor outcome of a common developmental phenotype characterized by persistence of psychometrically detectable subclinical psychotic experiences. This may be summarized descriptively as a psychosis proneness-persistence-impairment model of psychotic disorder.

Obwohl seit der Einführung des Penicillins ein wirksames Medikament gegen Streptokokken der Lancefield Gruppe A (GAS) existiert, bei welchem bislang keine Resistenzen beschrieben wurden, bleiben GAS-Infektionen auch heute noch ein großes gesundheitspolitisches Problem, das sowohl die Morbidität als auch die Mortalität der Menschen weltweit beeinflusst. GAS können ein breites Spektrum an Erkrankungen beim Menschen verursachen. Dazu zählen nicht nur unkomplizierte Racheninfektionen mit und ohne Scharlach oder Hautinfektionen wie Erysipel oder Impetigo, sondern auch invasive sowie Folgeerkrankungen. 1928 wurde als Typ-spezifische, Antikörperbildung-induzierende Substanz das M-Protein beschrieben, welches durch das emm-Gen kodiert und seither zur Beschreibung der Epidemiologie von GAS verwendet wird. Eine der Hauptfunktionen des auf der Oberfläche von GAS verankerten M-Proteins besteht darin, die Phagozytose durch polymorphkernige Leukozyten zu verhindern, was zu den wichtigsten Abwehrmechanismen von Infektionen mit GAS gezählt wird. Obwohl seit einigen Jahrzehnten große Anstrengungen unternommen wurden, bleibt ein sicherer und effektiver Impfstoff bisher ein unerreichtes Ziel. In der hier vorliegenden Studie wurde, anhand der über den Zeitraum vom 11.03.2006 bis 19.05.2012 am Universitätsklinikum Freiburg gesammelten Daten und Isolaten, die regionale Epidemiologie von Infektionen pädiatrischer Patienten durch GAS retrospektiv untersucht. Mit insgesamt 566 Isolaten und zugehörigen klinischen Daten stellt diese Studie die bisher größte unizentrische epidemiologische Untersuchung von pädiatrischen Erkrankungen mit emm-Typisierung von GAS in Deutschland dar. Dabei wurde besonders auf Zusammenhänge zwischen den molekularepidemiologischen Daten, basierend auf der emm-Typisierung, und den anonymisierten klinischen Informationen eingegangen. In die Kohorte konnten insgesamt 566 Fälle eingeschlossen werden. Bei 405 Fällen wurde eine Racheninfektion festgestellt, wovon bei wiederum 75 Fällen zusätzlich die Diagnose Scharlach gestellt wurde, 34 Kinder stellten sich mit einer Hautinfektion vor, 21 mit einer akuten Otitis media, 19 mit einer anogenitalen Infektion, acht mit einer invasiven Infektion und zwei mit einer Harnwegsinfektion. Als Kolonisation durch GAS ohne Krankheitswert wurden 77 Fälle gewertet, davon 48 mit pharyngealer Kolonisation. In der molekularepidemiologischen Untersuchung konnten drei neue emm-subtypen entdeckt werden, welche als emm29.13, emm36.7 sowie emm75.5 erstbeschrieben und deren Sequenzen in der Datenbank des CDC hinterlegt wurden. Über die gesamte Kohorte hinweg wurde Typ emm12 bei 19% aller Fälle gefunden und lag somit am häufigsten vor, gefolgt von emm1 und emm4 mit je 14% sowie emm28 und emm89 mit je 11%. Bei Betrachtung der emm-Cluster zeigte sich E4 mit 31% am häufigsten, danach folgten Cluster A-C4 mit 19%, A-C3 und E1 mit jeweils 14%. Unter den 405 Fällen mit GAS-Tonsillopharyngitis lag emm12 mit knapp 20% am häufigsten vor, gefolgt von emm4 mit 15%, emm1 mit 14%, emm89 mit 13% und emm28 sowie emm3 mit je 9%. Hinsichtlich der Cluster wurde E4 dort mit knapp 30% am häufigsten festgestellt, gefolgt von A-C4 mit 20%, E1 mit 15%und A-C3 mit 14%. In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass sich die emm-Typ- sowie die emm-Cluster-Epidemiologie in Abhängigkeit von der klinischen Manifestation unterscheidet. Auch wenn sich die Verteilungen grundsätzlich ähnelten, traten emm4 bzw. die Cluster A-C5 und E1 bei Patienten mit Tonsillopharyngitis mit Scharlach auch nach Bonferroni-Korrektur signifikant häufiger auf als bei solchen mit Tonsillopharyngitis ohne Scharlach. Erste Hinweise hierfür wurden im Rahmen dieser Arbeit in einer Vorabauswertung zu dieser Kohorte 2013 erstmals beschrieben und durch Ergebnisse folgender, internationaler Studien gestützt. Bei anogenitalen Infektionen wurde in knapp 80% der Fälle Cluster E4 und in 58% emm28 festgestellt, so-dass hier ein deutlich eingeengtes Erregerspektrum vorlag. Verglichen zu allen Fällen mit Tonsillopharyngitis wurden bei anogenitaler Infektion Typ emm28 und Cluster E4 signifikant häufiger isoliert. Für Hautinfektionen konnte kein signifikanter Unterschied der emm-Typ-Verteilung im Vergleich zu Racheninfektionen insgesamt gefunden werden. Es zeigte sich jedoch Cluster E4 signifikant häufiger bei Patienten mit einer Hautinfektion als bei solchen mit Scharlach. Insgesamt zeigte sich im konkreten Vergleich zu einer französischen Studie eine weitgehende Übereinstimmung hinsichtlich der Epidemiologie der emm-Typen und -Cluster, jedoch auch einzelne Differenzen. Diese Unterschiede waren signifikant für emm6 und emm22, ebenso wie für Cluster M6. Weiterhin bestätigte unter anderen die Studie von d´Humieres et al. die Häufung von emm4 bei Scharlach-Patienten, was die Aussage der vorgelegten Ergebnisse unter-streicht. Weiterhin wurde zur Untersuchung der longitudinalen Entwicklung der emm-Typen und emm-Cluster die Verteilung des Zeitraumes vom 01.04.2006 und 31.03.2007 mit dem vom 01.05.2011 bis 30.04.2012 verglichen. Zumindest für den vergleichsweise kurzen zeitlichen Abstand konnten nach Adjustierung keine signifikanten Veränderungen der Epidemiologie hinsichtlich einzelner emm-Typen bzw. -Cluster beobachtet werden. In bisherigen Studien wurde die Pathogenität eines Stammes meist anhand des klinischen Erscheinungsbildes bestimmt. In dieser Studie wurde weiterführend untersucht, inwiefern sich einzelne emm-Typen bzw. emm-Cluster auch in quantitativ messbaren Parametern wie u.a. dem C-reaktiven Protein (CRP) sowie der Leukozytenzahl im Blut unterscheiden. Bei Patienten mit Tonsillopharyngitis zeigte sich lediglich Cluster E4 signifikant häufiger mit einem CRP-Wert über 35 mg/l assoziiert. Für die Leukozytenzahl war ein solcher Zusammenhang dagegen nicht nachweisbar. Da die verwendeten Analysen jedoch Störfaktoren unterlagen und ein Kausalzusammenhang zwischen der Pathogenität des Erregers und der Auslenkung der ge-nannten Parameter im Rahmen des Studiendesigns nicht bewiesen werden konnte, lassen diese Ergebnisse keine abschließende Beurteilung zu. Der bereits entwickelte 30-valente Impfstoff zeigte anhand der enthaltenen M-Antigene eine gute Übereinstimmung mit den in dieser Studie gefundenen emm-Typen. Dabei waren die Antigene von 19 der 25 in dieser Studie registrierten emm-Typen in dem Impfstoff enthalten, was jedoch unter Berücksichtigung der Kreuzreaktivitäts-Hypothese für emm-Cluster zu einem Deckungsgrad von 99,8% aller untersuchten Fälle (565 von 566) führt. Insgesamt erwies sich der unizentrische Charakter der hier vorgelegten Studie in gewisser Hinsicht als Vorteil gegenüber multizentrischen Studien, da hierdurch zu bestimmten Fragen Informationen ohne den Einfluss regionaler Besonderheiten ausgewertet werden konnten. Inwiefern regionale Prävalenzen einzelner emm-Typen oder deren Pathogenitätspotential ent-scheidend für die Epidemiologie insbesondere invasiver Infektionen sind, kann anhand dieser Studie nicht abschließend beurteilt werden. Zur näheren Untersuchung dieses Sachverhaltes wären weiterführende Studien in größerem Maßstab notwendig. Zusammenfassend wurde mit dieser Arbeit eine umfassende epidemiologische Untersuchung anhand der molekularepidemiologischen Erregeranalyse unter Einschluss klinischer Aspekte an einer großen pädiatrischen Kohorte durchgeführt. Die gewonnenen Erkenntnisse leisten einen Beitrag zur Aufklärung der regionalen wie auch internationalen Epidemiologie von GAS und bieten wichtige Grundlagen sowie Ansätze für nachfolgende Untersuchungen, insbesondere für die Impfstoffentwicklung gegen GAS.:1 Einleitung 7 2 Theoretische Grundlagen 8 2.1 Epidemiologie 8 2.2 Taxonomie 10 2.3 Infektionspathologie 11 2.4 Aufbau des M-Proteins 14 2.5 Die Bedeutung des M-Proteins 16 2.6 emm-Genetik 18 2.7 Therapie und Prophylaxe 20 3 Ziele der Studie 22 4 Patienten, Material und Methoden 23 4.1 Mikrobiologische Isolate und klinische Daten 23 4.1.1 „Klinische Krankheitsbilder“ 25 4.1.2 Modifizierter Centor-Score 26 4.1.3 Grunderkrankungen 27 4.1.4 Paraklinik 27 4.2 Geräte und Materialien 29 4.2.1 Geräte und Hilfsmittel 29 4.2.2 Verbrauchsmaterialien 30 4.2.3 Molekulare Diagnostiksysteme 31 4.2.4 Primer für PCR und Sequenzierung 31 4.2.5 Medien und Lösungen 31 4.3 Mikrobiologische Methoden 32 4.3.1 Mikrobiologische Proben 32 4.3.2 Kultur von GAS 32 4.3.3 Latex-Agglutinationstest auf Gruppe A Antigen 33 4.3.4 Kryokonservierung der Isolate 34 4.4 Molekulargenetische Methoden 35 4.4.1 DNA-Isolierung 35 4.4.2 Photometrische Bestimmung der DNS-Konzentration und Einstellung 36 4.4.3 Polymerase-Kettenreaktion (PCR) 37 4.4.4 Agarose-Gelelektrophorese 37 4.4.5 DNA Sequenzierung 39 4.4.6 Sequenz-basierte Typisierung 41 4.5 Statistische Auswertung 42 5 Ergebnisse 43 5.1 Ausgewertete mikrobiologische Proben und retrospektive Daten 43 5.2 Analyse der Kohorte 45 5.2.1 Analyse der Altersverteilung 45 5.2.2 Analyse der Geschlechtsverteilung 48 5.2.3 Analyse der saisonalen Verteilung 49 5.2.4 Analyse der klinischen Symptome 51 5.2.5 Analyse von Vorerkrankungen und Versorgungsform 55 5.3 Laborbefunde 58 5.3.1 Analyse der semiquantitativen Wachstumsdichte der Abstrich-Kulturen 58 5.3.2 Blutparameter: C-Reaktives Protein (CRP) 59 5.3.3 Blutparameter: Leukozytenzahl 59 5.4 Molekulare Epidemiologie des emm-Typs 60 5.5 Erstbeschreibung neuer emm-Subtypen 60 5.6 emm-Typ- bzw. Cluster-Verteilung und klinische Manifestation 61 5.6.1 emm-Verteilung bei Tonsillopharyngitis 61 5.6.2 emm-Verteilung bei akuter Otitis media (AOM) 63 5.6.3 emm-Verteilung bei Hautinfektionen 64 5.6.4 emm-Verteilung bei anogenitalen Infektionen 65 5.6.5 emm-Verteilung bei invasiven Infektionen 68 5.6.6 emm-Verteilung bei asymptomatischer Rachen-Kolonisierung 68 5.7 Analyse der Altersverteilung für emm-Typen und -Cluster 70 5.8 Infektionsparameter und Korrelation zur molekularen Epidemiologie 71 5.8.1 Temperatur: 71 5.8.2 CRP: 72 5.8.3 Leukozytenzahl: 73 5.9 Patienten mit wiederholten Vorstellungen 73 5.9.1 Antibiotische Therapie 75 5.10 Resistenzlage 76 5.11 Analyse der molekularen Epidemiologie über der Zeit 78 6 Diskussion 80 6.1 Vorbemerkung 80 6.2 Kohorte 81 6.2.1 Alter 81 6.2.2 Geschlecht 82 6.2.3 Jahreszeit 82 6.2.4 Vorerkrankungen 83 6.2.5 Klinische Symptome 84 6.2.6 Diagnostischer Wert der semiquantitativen Wachstumsdichte 85 6.2.7 Rezidive 85 6.3 emm-Typ und –Cluster-Epidemiologie 86 6.3.1 emm-Typen und -Cluster bei Tonsillopharyngitis 86 6.3.2 emm-Typen und –Cluster bei Anogenitalinfektionen 86 6.3.3 emm-Typen und -Cluster bei invasiven Infektionen 87 6.3.4 emm-Typ und -Cluster-Epidemiologie im Vergleich zu anderen Studien 87 6.3.5 Longitudinale Betrachtung der emm-Typ-Epidemiologie 91 6.3.6 Vergleich der emm-Typen und Cluster-hinsichtlich des Alters der Patienten 92 6.3.7 emm-Typen und -Cluster hinsichtlich Infektionsparametern 92 6.3.8 Deckungsgrad mit 30-valentem M-Protein-basiertem GAS-Impfstoff 95 6.3.9 emm-Typ / -Cluster – Antibiotika-Resistenz 96 6.4 Ausblick 97 7 Zusammenfassung 98 8 Summary 101 9 Anhang 104 10 Abbildungsverzeichnis 112 11 Tabellenverzeichnis 114 12 Abkürzungsverzeichnis 116 13 Literaturverzeichnis 118 14 Anlage 1 127 15 Anlage 2 129 16 Danksagung 131 / Although - since the introduction of penicillin - there has been an effective drug against strep-tococci of Lancefield Group A (GAS), in which no resistance has been described so far, GAS infections remain a major healthcare policy problem, which affects both morbidity and mortality of people worldwide. GAS can cause a wide range of disorders in humans. These include un-complicated pharyngeal infections with and without scarlet fever as well as skin infections such as erysipelas or impetigo but also invasive as well as secondary complications. In 1928, the M-protein encoded by the emm gene was described as a type-specific, antibody -inducing substance and has since been used to characterize the epidemiology of GAS. One of the main functions of the M protein, anchored on the surface of GAS, is to evade phagocytosis by polymorphonuclear leukocytes, which is one of the most important defense mechanisms against infections by GAS. Although major efforts have been made for several decades, a safe and effective vaccine remains an unreached goal. In this study, the regional epidemiology of infections of pediatric patients by GAS was retro-spectively investigated on the basis of data and isolates collected from 11.03.2006 to 19.05.2012 at the University Medical Center in Freiburg. With a total of 566 isolates and asso-ciated clinical data, the present study provides the largest uni-centric epidemiological study of pediatric diseases with emm-typing of GAS so far in Germany. Particular attention was paid to associations between molecular epidemiology, based on emm-typing, and anonymized clinical data. The total cohort included 566 cases, thereof 405 cases of pharyngeal infection, 75 of which were additionally diagnosed with scarlet fever, 34 children presented with a skin infection, 21 with an acute otitis media, 19 with an anogenital infection, eight with an invasive infection and two with an urinary tract infection. In 77 cases colonization by GAS was estimated as having no clinical relevance of those 48 isolates were isolated from pharyngeal swabs. In the molecular investigation, three new emm subtypes were discovered which were first de-scribed as emm29.13, emm36.7 as well as emm75.5. These sequences were entered into the database of the CDC. Over the entire cohort, emm12 was found in 19% of all cases and was thus the most frequent, followed by emm1 and emm4, with 14% each, emm28 and emm89, with 11% each. When considering emm-clusters, E4 was the most frequent with 31%, followed by cluster A-C4 with 19%, A-C3 and E1 with 14%. Among the 405 cases with GAS-related pharyngeal infection, emm12 was the most common with almost 20%, followed by emm4 with 15%, emm1 with 14%, emm89 with 13% and emm28 as well as emm3 with 9% each. With respect to the clus-ters, E4 was found to be the most common with around 30%, followed by A-C4 with 20%, E1 with 15% and A-C3 with 14%. In the present study it was shown that emm-types as well as emm-clusters differed depending on the clinical manifestation. Although the distributions were basically similar, emm4 as well as clusters A-C5 and E1 were significantly more common in patients with tonsillopharyngitis and scarlet fever, even after Bonferroni correction, than those with tonsillopharyngitis but without the diagnosis of scarlet fever. These findings were first described in a preliminary evaluation of this cohort in 2013 and supported by the results of consecutively published international stud-ies. In anogenital infections, cluster E4 was found in almost 80% and emm28 in 58%, indicat-ing a clearly narrowed spectrum. Compared to cases with tonsillopharygitis, emm28 and clus-ter E4 were significantly more frequently isolated in anogenital infections. For skin infections no significant difference could be found in the emm-distribution compared to tonsillopharyngi-tis. However, cluster E4 was found to be significantly more common in patients with a skin infection than in those with scarlet fever. Overall, in a direct comparison to a French study, there was a wide agreement regarding the epidemiology of emm-types and -clusters, but also some differences. These differences were significant for emm6, emm22, as well as for cluster M6. Furthermore, among others, the study by d´Humieres et al. confirmed the accumulation of emm4 in scarlet fever patients, which un-derlines the statement of the presented results. Furthermore, in order to investigate the longitudinal development of emm-types and emm-clusters, the distribution in the period from 01.04.2006 to 31.03.2007 was compared to that from 01.05.2011 to 30.04.2012. At least for the comparatively short period, no significant changes in the epidemiology of individual emm-types or -clusters could have been observed after adjusting the p-values. In previous studies, the pathogenicity of a strain was determined by its association to the clini-cal picture. In addition, this study investigated the extent to which individual emm-types or emm-clusters also differed in quantitatively measurable parameters such as the C-reactive protein (CRP) and the leukocyte count in the blood. In cases of tonsillopharyngitis, cluster E4 was found significantly associated with a CRP value above 35 mg/l. For the leukocyte count such a difference was not detectable. However, since the values were subject to confounding factors, a causal link between pathogenicity of certain emm-types and the deflection of the mentioned parameters could not be proved within the framework of this study. Therefore, these results do not allow to draw final conclusions. The existing 30-valent M-protein based vaccine would show a good agreement with the corre-sponding emm-types of the cohort used here. The antigens of 19 of the 25 different emm-types registered in this study were included in the vaccination model, which corresponds to a vaccine coverage of 99.8% (565 of 566) of all strains examined here, if cross-reactivity of GAS strains within an emm-cluster was taken into consideration. Overall, the uni-centric character of the study presented here provided in certain aspects an advantage over multi-centric studies, as differences and similarities between different clinical pictures, excluding regional differences as well as comprehensive clinical information on the cases, could be emphasized. The extent to which regional prevalence of individual emm-types or their pathogenicity potential are decisive for the epidemiology of invasive infections could not be conclusively assessed by this study. For a closer look at this issue, further studies on a larger scale would be necessary. In summary, this work presents a comprehensive epidemiological investigation on molecular epidemiologic pathogen analysis including clinical aspects in a large pediatric cohort. The find-ings contribute to the elucidation of the regional an international epidemiology of GAS and pro-vide important basics as well as approaches for subsequent investigations, especially for vac-cine development against GAS.:1 Einleitung 7 2 Theoretische Grundlagen 8 2.1 Epidemiologie 8 2.2 Taxonomie 10 2.3 Infektionspathologie 11 2.4 Aufbau des M-Proteins 14 2.5 Die Bedeutung des M-Proteins 16 2.6 emm-Genetik 18 2.7 Therapie und Prophylaxe 20 3 Ziele der Studie 22 4 Patienten, Material und Methoden 23 4.1 Mikrobiologische Isolate und klinische Daten 23 4.1.1 „Klinische Krankheitsbilder“ 25 4.1.2 Modifizierter Centor-Score 26 4.1.3 Grunderkrankungen 27 4.1.4 Paraklinik 27 4.2 Geräte und Materialien 29 4.2.1 Geräte und Hilfsmittel 29 4.2.2 Verbrauchsmaterialien 30 4.2.3 Molekulare Diagnostiksysteme 31 4.2.4 Primer für PCR und Sequenzierung 31 4.2.5 Medien und Lösungen 31 4.3 Mikrobiologische Methoden 32 4.3.1 Mikrobiologische Proben 32 4.3.2 Kultur von GAS 32 4.3.3 Latex-Agglutinationstest auf Gruppe A Antigen 33 4.3.4 Kryokonservierung der Isolate 34 4.4 Molekulargenetische Methoden 35 4.4.1 DNA-Isolierung 35 4.4.2 Photometrische Bestimmung der DNS-Konzentration und Einstellung 36 4.4.3 Polymerase-Kettenreaktion (PCR) 37 4.4.4 Agarose-Gelelektrophorese 37 4.4.5 DNA Sequenzierung 39 4.4.6 Sequenz-basierte Typisierung 41 4.5 Statistische Auswertung 42 5 Ergebnisse 43 5.1 Ausgewertete mikrobiologische Proben und retrospektive Daten 43 5.2 Analyse der Kohorte 45 5.2.1 Analyse der Altersverteilung 45 5.2.2 Analyse der Geschlechtsverteilung 48 5.2.3 Analyse der saisonalen Verteilung 49 5.2.4 Analyse der klinischen Symptome 51 5.2.5 Analyse von Vorerkrankungen und Versorgungsform 55 5.3 Laborbefunde 58 5.3.1 Analyse der semiquantitativen Wachstumsdichte der Abstrich-Kulturen 58 5.3.2 Blutparameter: C-Reaktives Protein (CRP) 59 5.3.3 Blutparameter: Leukozytenzahl 59 5.4 Molekulare Epidemiologie des emm-Typs 60 5.5 Erstbeschreibung neuer emm-Subtypen 60 5.6 emm-Typ- bzw. Cluster-Verteilung und klinische Manifestation 61 5.6.1 emm-Verteilung bei Tonsillopharyngitis 61 5.6.2 emm-Verteilung bei akuter Otitis media (AOM) 63 5.6.3 emm-Verteilung bei Hautinfektionen 64 5.6.4 emm-Verteilung bei anogenitalen Infektionen 65 5.6.5 emm-Verteilung bei invasiven Infektionen 68 5.6.6 emm-Verteilung bei asymptomatischer Rachen-Kolonisierung 68 5.7 Analyse der Altersverteilung für emm-Typen und -Cluster 70 5.8 Infektionsparameter und Korrelation zur molekularen Epidemiologie 71 5.8.1 Temperatur: 71 5.8.2 CRP: 72 5.8.3 Leukozytenzahl: 73 5.9 Patienten mit wiederholten Vorstellungen 73 5.9.1 Antibiotische Therapie 75 5.10 Resistenzlage 76 5.11 Analyse der molekularen Epidemiologie über der Zeit 78 6 Diskussion 80 6.1 Vorbemerkung 80 6.2 Kohorte 81 6.2.1 Alter 81 6.2.2 Geschlecht 82 6.2.3 Jahreszeit 82 6.2.4 Vorerkrankungen 83 6.2.5 Klinische Symptome 84 6.2.6 Diagnostischer Wert der semiquantitativen Wachstumsdichte 85 6.2.7 Rezidive 85 6.3 emm-Typ und –Cluster-Epidemiologie 86 6.3.1 emm-Typen und -Cluster bei Tonsillopharyngitis 86 6.3.2 emm-Typen und –Cluster bei Anogenitalinfektionen 86 6.3.3 emm-Typen und -Cluster bei invasiven Infektionen 87 6.3.4 emm-Typ und -Cluster-Epidemiologie im Vergleich zu anderen Studien 87 6.3.5 Longitudinale Betrachtung der emm-Typ-Epidemiologie 91 6.3.6 Vergleich der emm-Typen und Cluster-hinsichtlich des Alters der Patienten 92 6.3.7 emm-Typen und -Cluster hinsichtlich Infektionsparametern 92 6.3.8 Deckungsgrad mit 30-valentem M-Protein-basiertem GAS-Impfstoff 95 6.3.9 emm-Typ / -Cluster – Antibiotika-Resistenz 96 6.4 Ausblick 97 7 Zusammenfassung 98 8 Summary 101 9 Anhang 104 10 Abbildungsverzeichnis 112 11 Tabellenverzeichnis 114 12 Abkürzungsverzeichnis 116 13 Literaturverzeichnis 118 14 Anlage 1 127 15 Anlage 2 129 16 Danksagung 131

Hintergrund: Angaben zu Inzidenz und Prävalenz von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland fehlen bisher, die Daten des im Jahr 2000 gegründeten Sächsischen CED-Registers für Kinder und Jugendliche wurden bisher nicht veröffentlicht. Bei internen Diskussionen der Registerdaten zeigte sich stets eine nicht erklärbare abfallende altersspezifische Inzidenz der CED ab dem 15. Lebensjahr. Es wurde vermutet, dass einige ältere Jugendliche ausschließlich von Erwachsenengastroenterologen betreut wurden und bei einigen Adoleszenten eine längere diagnostische Latenz zur Diagnosestellung nach dem 18. Lebensjahr führte. Patienten und Methoden: Zur Prüfung der Thesen wurden alle gastroenterologisch tätigen Internisten in Leipzig aufgesucht und Patienten eingeschlossen, bei denen bis zum 26. Lebensjahr in den Jahren 2005-2009 eine CED endoskopisch neu diagnostiziert wurde. Die Auswertung des Sächsischen CED-Registers erfolgte hinsichtlich Inzidenz, Prävalenz, Geschlechterverteilung und diagnostischer Latenz im Zehnjahreszeitraum 2000-2009. Ergebnisse: Es wurden tatsächlich einige Jugendliche vor dem 18. Lebensjahr ausschließlich von Internisten betreut und nicht an das Register gemeldet. Die korrigierte Inzidenz von CED bei Patienten bis zum 18. Lebensjahr in Leipzig lag um 37 % höher als im Register angegeben. Nach dem 15. Lebensjahr wurde – ebenfalls in Abweichung zu den Registerdaten – ein kontinuierlicher Anstieg der altersspezifischen Inzidenz bis zum 18. Lebensjahr registriert. Es zeigte sich eine Tendenz zur längeren diagnostischen Latenz bei Adoleszenten, die sich jedoch nicht statistisch sichern ließ. Bis zum 15. Lebensjahr wurden nahezu alle Patienten im CED-Register erfasst.:INHALTSVERZEICHNIS 1. EINLEITUNG 1.1 Definition chronisch entzündlicher Darmerkrankungen 1.1.1 Morbus Crohn 1.1.2 Colitis ulcerosa 1.1.3 Colitis indeterminata 1.1.4 Mikroskopische Kolitis 1.2 Ätiologie und Pathogenese 1.2.1 Genetik 1.2.2 Immunologie / Barrierestörung 1.2.3 Hygienehypothese 1.3 Klinische Symptome 1.4 Diagnostik 1.4.1 Anamnese und körperliche Untersuchung 1.4.2 Labordiagnostik 1.4.3 Bildgebung 1.4.4 Endoskopie 1.5 Therapie 2. AUFGABENSTELLUNG 3. PATIENTEN UND METHODEN 3.1 Sächsisches Register für Kinder und Jugendliche mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen 3.2 In Leipzig betreute Patienten mit CED bis zum 26. Lebensjahr 3.3 Sächsisches CED-Register und zweite Datenquelle Leipzig 3.3.1 Sächsisches CED-Register 3.3.2 Zweite Datenquelle Leipzig 3.3.3 Junge Patienten mit CED in Leipzig bis zum 26. Lebensjahr 3.3.4 Sächsisches CED-Register und junge Patienten mit CED in Leipzig bis zum 26. Lebensjahr 3.4 Software und statistische Analysen 4. ERGEBNISSE 4.1 Sächsisches CED-Register im Zeitraum 2000 bis 2009 4.1.1 Epidemiologie 4.1.1.1 Patienten 4.1.1.2 CED-Inzidenz bei Kindern und Jugendlichen in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 4.1.1.3 CED-Prävalenz bei Kindern und Jugendlichen in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 4.1.2 Alter bei Diagnosestellung der Kinder und Jugendlichen mit CED in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 4.1.3 Geschlecht der Kinder und Jugendlichen mit CED in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 4.1.4 Kinder und Jugendliche mit CED in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 – Lokalisation der Darmentzündung bei Diagnosestellung 4.1.4.1 Lokalisation der Darmentzündung bei Patienten mit CU zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 4.1.4.2 Lokalisation der Darmentzündung bei Patienten mit MC zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 4.1.5 Kinder und Jugendliche mit CED in Sachsen im Zeitraum 2000 bis 2009 – Diagnostische Latenz 4.1.5.1 Diagnostische Latenz in Abhängigkeit zu den Krankheitsgruppen 4.1.5.2 Diagnostische Latenz in Abhängigkeit zum Erkrankungsalter 4.1.5.3 Diagnostische Latenz und Lokalisation der Darmentzündung 4.2 In Leipzig betreute Patienten mit CED bis zum 26. Lebensjahr im Zeitraum 2005 bis 2009 4.2.1 Patienten 4.2.2 Alter bei Diagnosestellung der jungen Patienten mit CED in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 4.2.3 Geschlecht der jungen Patienten mit CED in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 4.2.4 Junge Patienten mit CED in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 – Lokalisation der Darmentzündung bei Diagnosestellung 4.2.4.1 Lokalisation der Darmentzündung bei Colitis ulcerosa-Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 4.2.4.2 Lokalisation der Darmentzündung bei Morbus Crohn-Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 4.2.5 Junge Patienten mit CED in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 – Diagnostische Latenz 4.2.5.1 Diagnostische Latenz in Abhängigkeit zu den Krankheitsgruppen 4.2.4.2 Diagnostische Latenz in Abhängigkeit zum Erkrankungsalter 4.2.5.3 Diagnostische Latenz und Lokalisation der Darmentzündung 4.3 Untersuchung junger Patienten mit CED in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 als mögliche zweite Datenquelle des Sächsischen CED-Registers für Kinder und Jugendliche 4.3.1 Altersstruktur der Leipziger Patienten mit CED, die im Zeitraum 2005 bis 2009 an das Sächsische CED-Register gemeldet wurden 4.3.2 Tatsächliche Altersstruktur der Leipziger Kinder und Jugendlichen sowie jungen Erwachsenen mit CED im Zeitraum 2005 bis 2009 nach Ergänzung durch die zweite Datenquelle 4.3.3 Tatsächliche Inzidenz der CED bei Kindern und Jugendlichen sowie jungen Erwachsenen in Leipzig im Zeitraum 2005 bis 2009 nach Ergänzung durch die zweite Datenquelle 5. DISKUSSION 6. ZUSAMMENFASSUNG 7. LITERATUR 8. ANHANG

Hintergrund. In klinischen und epidemiologischen Untersuchungen wurden retrospektiv Assoziationen zwischen Angst- und Alkoholstörungen bestätigt. Bei Personen, die von beiden Störungen betroffen waren, fand man restrospektiv meist einen früheren Beginn der Angststörungen im Vergleich zu den Alkoholstörungen, was kausal im Sinne der Selbstmedikationshypothese interpretiert wurde. Diese konnte bisher nicht eindeutig bestätigt werden. Zur Aufklärung notwendige prospektive Untersuchungen, die Angststörungen auf diagnostischer Ebene erfassen, zwischen verschiedenen Angststörungen unterscheiden und sich auf Jugendliche beziehen, fehlen bisher. Fragestellung. Die Bedeutung von Angststörungen für die Entwicklung von erhöhtem Alkoholkonsum und Alkoholstörungen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen. Methodik. Die Analysen basieren auf den Daten der prospektiv-longitudinalen EDSP-Studie (Follow-Up: insg. 4 Jahre) mit einer epidemiologischen, repräsentativen Stichprobe von 3021 Personen im Alter zwischen 14 und 24 Jahre zu T0 aus München und Umland. Zur Erhebung von DSM-IV-Diagnosen wurde das M-CIDI verwendet. Ergebnisse. Primäre Panikstörungen, Panikattacken und Soziale Phobie erwiesen sich prospektiv als spezifische Prädiktoren für Beginn und Aufrechterhaltung von Alkoholproblemen. Umgekehrt waren Alkoholprobleme mit einem erhöhten Risiko für den Beginn von Sozialer Phobie und GAS assoziiert. Bezüglich DSM-IV Diagnosekriterien fanden sich phobische Ängste sowie Episoden intensiver Angst als Risikofaktoren für den Beginn von Alkoholproblemen. Vermeidungsverhalten war mit einem verminderten Risiko für nachfolgende Alkoholprobleme verbunden. Schlussfolgerungen. Maßnahmen zur Prävention von Alkoholproblemen können sich zielgruppenorientiert an Jugendliche mit Sozialer Phobie und Paniksymptomatik richten. Bei Patienten, die sich wegen Alkoholproblemen in Behandlung begeben, ist eine umfassende Diagnostik zur Identifikation zusätzlicher Angststörungen ratsam. / Background. Many clinical and epidemiological studies have documented significant cross-sectional comorbidities between anxiety disorders and alcohol use disorders. Analysis of retrospective age-of-onset reports suggests that the anxiety disorders often start earlier than the alcohol disorders. These data have often been interpreted in terms of a self-medication-model implying a causal mechanism. Overall, in former studies this model couldn't definitely be proofed. Prospective studies that follow a sample of adolescents into adulthood assessing different anxiety disorders on an diagnostic level are needed to confirm these associations. Methods. Baseline and four-year-follow-up data from the EDSP-Study, a prospective community survey of 3021 (2548 at follow-up) adolescents and young adults aged 14 to 24 years at baseline carried out in Munich, were used. DSM-IV anxiety disorders, alcohol use and alcohol use disorders were assessed with the M-CIDI. Results. While in retrospective analyses strong associations between nearly all anxiety disorders and alcohol problems, especially harmful use and dependence, were found, prospective analyses showed that only primary panic disorder, panic attack and social phobia are specific predictors of subsequent onset and persistence of alcohol problems. Contrary, primary alcohol problems were related to subsequent onset of social phobia and GAD. Considering the different DSM-IV-criteria, phobic anxiety as well as episodes of intensive anxiety were found to be risk factors for the following onset of alcohol problems. Avoidance behavior was associated with a lower risk for subsequent alcohol problems. Conclusions. Alcohol prevention programs could be directed to target groups with social phobia and panic. Patients with alcohol problems should carefully be screened for comorbid anxiety disorders. In order to prevent relapses the treating of social phobia and panic should be part of the therapy with comorbid alcohol patients.

Die Publikation dokumentiert die Ergebnisse der epidemiologischen Studie zu gesundheitlichen Auswirkungen von ultrafeinen und feinen Partikeln und Ruß. Wie sich ultrafeine Partikel auf die Gesundheit auswirken, ist bisher noch nicht ausreichend untersucht. Mit der Auswertung der langen Messreihen von Dresden, Leipzig und Augsburg leistet die Studie deshalb einen Beitrag zum besseren Verständnis der Folgen von Luftschadstoffen auf die menschliche Gesundheit. Die Analysen zeigten erhöhte Risiken sowohl für respiratorische Mortalität als auch für die Hospitalisierung zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach der Exposition mit ultrafeinen Partikeln. Dabei stieg das Risiko beispielsweise in der kalten Jahreshälfte stärker an. Die Veröffentlichung richtet sich an Vertreter von Fachbehörden und Forschungseinrichtungen, aber auch an die interessierte Öffentlichkeit. Redaktionsschluss: 05.01.2022

Dependent on the excretion pattern, wastewater monitoring of viruses can be a valuable approach to characterizing their circulation in the human population. Using polyethylene glycol precipitation and reverse transcription-quantitative PCR, the occurrence of RNA of SARS-CoV-2 and influenza viruses A/B in the raw wastewater of two treatment plants in Germany between January and May 2022 was investigated. Due to the relatively high incidence in both exposal areas (plant 1 and plant 2), SARS-CoV-2-specific RNA was determined in all 273 composite samples analyzed (concentration of E gene: 1.3 × 10⁴ to 3.2 × 10⁶ gc/L). Despite a nation-wide low number of confirmed infections, influenza virus A was demonstrated in 5.2% (concentration: 9.8 × 10² to 8.4 × 10⁴ gc/L; plant 1) and in 41.6% (3.6 × 10³ to 3.0 × 10⁵ gc/L; plant 2) of samples. Influenza virus B was detected in 36.0% (7.2 × 10² to 8.5 × 10⁶ gc/L; plant 1) and 57.7% (9.6 × 10³ to 2.1 × 10⁷ gc/L; plant 2) of wastewater samples. The results of the study demonstrate the frequent detection of two primary respiratory viruses in wastewater and offer the possibility to track the epidemiology of influenza by wastewater-based monitoring.