"TRANSPOSICIONES DE EUDESMANOS DIRIGIDAS POR SILICIO. APLICACIÓN A LA SÍNTESIS DE EREMOFILANOS Y SESQUITERPENOS ESPIRÁNICOS." La tesis plantea la posibilidad de desarrollar un método que permita acceder de manera sistemática a la obtención de compuestos con esqueleto carbonado de tipo eremofilano o espiro[4.5]decano a partir de la transposición de trialquilsililepoxieudesmanos, en los cuales el grupo trialquilsililo ejerce un efecto director que determina el grupo que migra en la transposición gracias a la capacidad que posee el enlace carbono-silicio de estabilizar un carbocatión en la posición b (efecto b) y de eliminar con facilidad para dar un doble enlace, evitando que se produzcan reacciones secundarias indeseadas tras la transposición, como una fragmentación de tipo Grob. El trabajo se ha dividido en tres partes: La primera parte aborda un estudio que permita establecer alguna relación entre la estructura del sustrato y la del producto resultante de la transposición del esqueleto carbonado. Para ello se han sintetizado diversos trialquilsilil-epoxiderivados con esqueleto de tipo 1-metildecalina (5 y 12), nor-eudesmano (21, 27 y 32) y eudesmano (37 y 43), con un grupo trialquilsililo en C1 o C9 y un epóxido en las posiciones C4-C5 o C5-C6, que se diferencian entre sí en la estereoquímica y la posición relativa de los grupos funcionales o en la naturaleza del grupo trialquilsililo y seguidamente se ha estudiado su comportamiento en medio ácido. De este estudio se extrajo la conclusión de que el grupo trialquilsililo juega un papel fundamental en las transposiciones y ejerce un efecto director que hace que prevalezca la migración de los metilenos 1 o 9 (según el caso) o del metilo angular para dar compuestos espiránicos o eremofilánicos, respectivamente. Así mismo se comprobó que el resultado de las transposiciones es independiente de la estereoquímica del carbono al que se une el átomo de silicio, pero depende de la posición relativa que ocupan los grupos trialquilsililo y epóxido, ya que cuando ambos se encuentran en el mismo anillo de la molécula se observa una preferencia por la migración del metileno para dar compuestos espiránicos, mientras que cuando los dos sustituyentes están en distintos anillos los únicos productos de transposición que se aíslan son compuestos de tipo eremofilano derivados de una migración del metilo desde el carbono C10 al carbono C5. También se observó que la sustitución de un grupo trimetilsililo por un grupo fenildimetilsililo con mayor capacidad electrodonante ejerce un efecto positivo en el rendimiento de la transposición, probablemente por una mejor estabilización del carbocatión en el carbono C10 y una mayor velocidad en el paso de eliminación, sin embargo, la sensibilidad de este grupo frente a algunas de las condiciones de reacción desaconsejaron su uso a favor del primero. La segunda parte se centra en la aplicación de este método a la síntesis de diversos sesquiterpenos espiránicos con esqueleto carbonado de tipo espirovetivano y espiroaxano. Entre los espirovetivanos se han sintetizado, a partir de santonina, los productos naturales anhidro-b-rotunol (70), hineseno (72) y premnaspiradieno (73), y los epímeros 80 y 83, de los cuales 83 posee la estructura que en su día se propuso para el producto natural denominado agarospireno. Los compuestos sintéticos 70, 72 y 73 presentaron características físicas y espectroscópicas coincidentes con las descritas en la bibliografía para los respectivos productos aislados de fuentes naturales. La comparación de los espectros del compuesto 83 con los del agarospireno demostró que la estructura real del producto natural no sólo no se corresponde con la del compuesto sintetizado 83, sino que además coincide con la del compuesto 72, es decir, el hineseno, por lo que la estructura propuesta para el agarospireno era errónea y debe ser corregida. Entre los espiroaxanos se ha realizado a partir de R-(-)-carvona una aproximación a la síntesis del 10-epi-axisonitrilo-3 (97), que no se pudo completar ante la imposibilidad de obtener el grupo isonitrilo en el carbono C6 a partir de la oxima 95. Sin embargo, durante la secuencia se obtuvo como intermedio el compuesto 93 que ha sido descrito con anterioridad como un intermedio en la síntesis del axisonitrilo-3. En esta segunda parte también se ha llevado a cabo la síntesis del (-)-gleenol (105), que presentó características físicas y espectroscópicas coincidentes con las del producto natural. La tercera parte se centra en la aplicación de las transposiciones de 9-trimetilsilil-4,5-epoxieudesmanos a la síntesis de eremofilanos, y aborda la síntesis del (-)-aristolocheno (113) cuyos datos coincidieron con los descritos en la bibliografía para el producto aislado de diversas especies naturales. / SILICON GUIDED REARRANGEMENT OF EUDESMANES. APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF EREMOPHILANES AND SPIROSESQUITERPENES The thesis develops a method that allows to accede in a systematic way to the carbon skeleton of eremophylane and spiro[4.5]decane type compounds from the rearrangement of trialkilsililepoxieudesmanes. The work has been divided into three parts: The first one consist of the synthesis and study of the behaviour in acidic medium of several trialkilsililepoxiderivatives with 1-methyldecaline (5 and 12), nor-eudesmane (21, 27 and 32) and eudesmane (37 and 43) skeleton, which differ to each other in the stereochemistry and the relative position of the groups trialkilsilil and epoxide. From this study was extracted the conclusion that the trialkilsilil group plays a fundamental role in the rearrangements, and exerts a director effect that causes the migration of methylenes 1 or 9 (according to the case) or of angular methyl to give spirane or eremophylane compounds, respectively. It was also verified that the result of the rearrangements depends on the relative position of the groups trialkilsilil and epoxide , but does not depend on the stereochemistry of the carbon to which the silicon atom is bonded. Therefore, the rearrangement leads to spirane compounds when both groups are in the same ring of the molecule and to eremophylane when they are in different rings. The second part is focused on the application of this method to the synthesis of diverse spirosesquiterpenes with spirovetivane and spiroaxane skeleton. Among spirovetivanes there have been synthesized anhydro-b-rotunol (70), hinesene (72), premnaspirodiene (73) and the isomers 80 and 83, of which 83 had been erroneously proposed as the structure of the natural product called agarospirene. Among spiroaxane there have been synthesized compound 93, described as an intermediate in the synthesis of axisonitrile-3, and (-)-gleenol (105). The third part consist of the synthesis of the eremophylane compound (-)-aristolochene (113). The data of all synthetic compounds agreed with the described ones in the literature for the respective isolated products from natural sources.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:36:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2421.pdf: 6588064 bytes, checksum: 002b104af419727d81cefcf85c47c6dd (MD5) Previous issue date: 2009-02-12 / Universidade Federal de Sao Carlos / Some phytopatogenic fungi found in Cupressus species produces phytotoxins very aggressive to the host plant. Surprisingly, these toxins are diterpenoids structures, as well as some endogenus metabolites in Cupressus species. This fungi ability appears to be a specialized strategy in the association fungi-plant. These observations motivated the development of the present work, which relates the isolation of microorganisms associated to the species Cupressus lusitanica, and to its study, aiming a correlation of the chemical profile among the organisms involved in this association. During two collects of plant material from an exemplar found in the campus of the UFSCar, five endophytic fungi had been isolated and called NICL1-5. A preliminary identification indicated that possibly four of them belong to the Xylaria genus, and one to the Guignardia genus (NICL4). The analysis with GC-MS had detected three isocoumarins (mellein, mellein methyl ether, 5- formylmellein), as well as an eremophilane sesquiterpene (valencene) in extracts of NICL3 fungi. From the extracts of the same fungi, had been obtained three eremophilanes sesquiterpenes (two news in literature) by the use of classical methodologies of chromatography. These compounds had been identified using a series of NMR data in 1D and 2D. From the study of the secondary metabolites of NICL5 had been obtained ergosterol, sorbitol and three cytochalasins (cytochalasin C, cytochalasin D and cytochalasin Q). The metabolism if NICL5 had also been studied, when free amino acids were added in the culture medium. By the analysis with HPLC-MS significant alterations in the NICL5 metabolism had been detected, as a possible induction of the biosynthesis of a new cytochalasin, from the amino acid tryptofane. The analysis of the plant material indicated the presence of biflavonoids and some diterpenes. However, these compounds had not been detected in fungi extracts, being identified only sesquiterpenes. / Alguns fungos fitopatogênicos a Cupressus produzem fitotoxinas bastante agressivas à hospedeira. Surpreendentemente, essas fitotoxinas são, em geral, de estruturas diterpenoídicas, assim como vários metabólitos endógenos nas espécies de Cupressus. Essa habilidade mostrada pelo fungo parece ser uma estratégia bastante especializada de associação fungo-planta. Essas observações motivaram o desenvolvimento do presente trabalho, o qual se refere ao isolamento de microrganismos associados à espécie Cupressus lusitanica, e o seu estudo visando uma correlação do perfil químico entre os organismos envolvidos nessa associação. Durante duas coletas de material vegetal a partir de um indivíduo encontrado no campus da UFSCar, foram isolados cinco fungos endofíticos, denominados NICL1-5. Identificação preliminar indicou que possivelmente quatro deles pertencem ao gênero Xylaria e um ao gênero Guignardia (NICL4). Através de análises por CG-EM, detectouse três isocumarinas (meleína, éter metílico da meleína e 5-formil meleina), bem como um sesquiterpeno eremofilano (valenceno) em extratos do fungo NICL3. Dos extratos deste mesmo fungo, foram obtidos três sesquiterpenos eremofilanos (sendo dois novos na literatura), usando metodologias clássicas de cromatografia. Esses sesquiterpenos foram identificados usando uma série de dados de RMN em 1D e 2D. Do estudo dos metabólitos secundários de NICL5 foram obtidos o ergosterol, o sorbitol e três citocalasinas (citocalasina C, citocalasina D e citocalasina Q). Foi estudado também o metabolismo de NICL5 frente à adição de aminoácidos livres ao meio de cultura. Usando análises por CLAE-EM, detectaram-se significantes alterações no metabolismo de NICL5, como uma possível indução da biossíntese de uma nova citocalasina, a partir do aminoácido triptofano. As análises do material vegetal indicaram a presença de biflavonóides e vários diterpenos. Porém, esses compostos não foram detectados nos extratos fúngicos, sendo identificados apenas sesquiterpenos.