L'infarctus du myocarde constitue la première cause de mortalité cardiovasculaire. Ainsi, toute stratégie permettant de moduler la vulnérabilité du coeur à l'ischémie-reperfusion (IR) peut représenter un intérêt majeur de santé publique. L'exercice en endurance est reconnu comme une stratégie de cardioprotection efficace dont les mécanismes cellulaires restent néanmoins peu connus. Les objectifs de ce travail de thèse sont donc i) d'évaluer le rôle préventif de l'exercice sur le développement d'un phénotype sensible à l'IR myocardique, et ii) de tenter de mieux comprendre le rôle de la eNOS dans la radioprotection par l'exercice. Dans la première partie de ce travail, nous avons mis en évidence que l'exercice permet de prévenir le développement d'un phénotype pathologique cardiomyocytaire,par une amélioration du statut antioxydant et un maintien de l'homéostasie calcique cellulaire, et ainsi permet de normaliser la sensibilité du coeur à l'IR chez une population à risque. Dans un second temps, les travaux réalisés ont permis de mettre en avant le rôle majeur de la eNOS dans la cardioprotection par l'exercice. Cette cardioprotection est associée à une diminution du niveau de phosphorylation (Ser1177) et surtout de l'état de découplage de cette enzyme au cours des premières minutes de reperfusion. Ces modifications, associées à l'amélioration du statut antioxydant cardiaque par l'exercice, sont à l'origine d'une diminution du stress nitro-oxydant au cours de la reperfusion,expliquée par une moindre synthèse de NO et une meilleure capacité à éliminer l'O2.-, permettant ainsi de limiter la synthèse de ONOO-. L'ensemble de ce travail de thèse a ainsi permis de mettre en évidence la complexité de la cardioprotection par l'exercice, nécessitant l'interaction entre différents mécanismes cellulaires tels que l'amélioration du statut enzymatique antioxydant, le découplage de la eNOS au cours de la reperfusion précoce et la régulation de l'homéostasie calcique intracellulaire. Ce travail à d'autre part permis de mieux appréhender le rôle complexe de la voie de synthèse du NO parla eNOS dans la modulation de la vulnérabilité du coeur à un stress tel que l'IR

Le maintien ou le renforcement de la masse et de la fonction musculaire, altérées chez les patients BPCO, est un objectif primordial pour préserver, voire améliorer leur tolérance à l'effort, leur qualité de vie et leur survie. Afin d'optimiser la prise en charge de cette dysfonction musculaire, la réhabilitation est complétée par des interventions nutritionnelles, encore appelées réhabilitations nutritionnelles. Dans ce contexte, l'apport d'acides gras polyinsaturés de la série n-3, et plus particulièrement d'acide docosahexaénoïque (DHA), pourrait s'avérer intéressant en raison de leurs effets bénéfiques démontrés dans plusieurs pathologies chroniques. L'objectif de ce travail était donc de caractériser les effets d'une supplémentation en DHA sur la tolérance à l'effort et sur le métabolisme énergétique des muscles squelettiques de rats adultes exposés à une hypoxie comme modèle de muscle de patient BPCO au stade de l'insuffisance respiratoire chronique. La tolérance à l'effort est améliorée par le DHA, que les rats soient conditionnés en normoxie ou en hypoxie. En normoxie, les mécanismes impliqués seraient liés à un effet du DHA mimétique de celui d'un exercice d'endurance, avec une activation de l'AMPK et une amélioration de la fonction mitochondriale étudiée sur fibres musculaires perméabilisées. En hypoxie, le DHA agirait différemment, réduisant les effets de l'hypoxie sur le muscle, sans que les mécanismes mimétiques de l'exercice d'endurance ne soient clairement retrouvés. La prise de DHA chez des rats entrainés et conditionnés en hypoxie permet également un gain d'endurance mais les mécanismes à l'origine de cet effet ne sont pas élucidés et nécessitent des travaux complémentaires. Au vu des résultats sur le muscle, la supplémentation en DHA pourrait donc être bénéfique dans la prise en charge de la dysfonction musculaire dans les maladies chroniques telles que la BPCO.

De nombreuses études se sont intéressées aux effets de la pratique régulière d'exercices physiques sur la cognition des personnes âgées en raison de son effet modérateur du déclin des fonctions cognitives typiquement associées au vieillissement. Un nombre plus limité d'études a exploré l'effet immédiat de l'intensité d'un effort cardiovasculaire sur la cognition. Ce champ d'études revêt pourtant un intérêt majeur dans un contexte clinique et écologique puisqu'une panoplie de situations quotidiennes requiert une sollicitation concomitante des processus cognitifs et physiologiques (e.g. entretien ménager, monter les escaliers d'un centre commercial tout en cherchant son chemin, etc.). Sur le plan fondamental, ces études pourraient également nous aider à mieux comprendre l'impact direct d'un exercice physique de diverses intensités sur les fonctions cérébrales. Actuellement, les quelques études qui ont tenté d'éclaircir le lien entre l'intensité de l'exercice et la cognition ont principalement été réalisées auprès de jeunes adultes. Malheureusement, elles ne permettent pas de tirer des conclusions claires. Ceci serait possiblement imputable aux grandes variabilités méthodologiques qui touchent quatre aspects fondamentaux soit 1 - l'intensité de l'exercice, 2 - les tâches cognitives utilisées et donc les processus cognitifs sous-jacents, 3 – le protocole d'exercice et 4 - le niveau de condition cardiorespiratoire. Ainsi, l'objectif principal de la première étude de cette thèse visait à explorer, au sein d'un même devis, l'effet de la variation de l'intensité de l'exercice (i.e. léger, modéré, élevé) sur la cognition des jeunes adultes. D'autre part, cette étude visait à clarifier le rôle de certains facteurs confondants suggérés dans la littérature soit le type de tâche cognitive (exécutive versus non exécutive) ainsi que le niveau de condition cardiorespiratoire (plus en forme versus moins en forme). Trente-sept participants âgés entre 20 et 29 ans ont complété l'étude. À la suite d'un test incrémenté, les participants ont été classés, en fonction de critères normatifs, dans l'un des deux groupes de condition cardiorespiratoire (plus en forme versus moins en forme). Par la suite, ils ont réalisé trois périodes d'exercices cardiovasculaires (i.e. 40 %, 60 % et 80 % de leur puissance maximale; PPO) tout en accomplissant une tâche modifiée et informatisée de Stroop comprenant des conditions de dénomination, d'inhibition et d'alternance. L'ordre des périodes a été contrebalancé entre les participants à l'aide d'un carré latin d'arrangement 3X3 (i.e. 40 %, 60 %, 80 %; 60 %, 80 %, 40% & 80 %, 40 %, 60 %). Les résultats de cette étude ont démontré une augmentation du taux d'erreurs dans la condition d'alternance chez tous les participants lorsque l'intensité a augmenté de 60 % à 80 % PPO. Par ailleurs, les individus moins en forme présentaient une variabilité accrue de leur temps de réaction (TR). Ceci suggère que des périodes aigues d'exercice cardiovasculaire peuvent altérer momentanément le contrôle exécutif, et ce, de manière plus marquée chez les individus moins en forme. La seconde étude de cette thèse avait pour but d'évaluer l'impact de l'âge chronologique sur la relation entre des exercices cardiovasculaires aigus et la cognition. Suivant la méthodologie décrite précédemment, trente-sept participants âgés entre 20 et 29 ans ainsi que trente et un individus âgés entre 60 et 70 ans ont complété l'étude. Les résultats obtenus reproduisent les effets de la première étude, soient une diminution des performances dans la condition d'alternance seulement, et ce, uniquement lorsque l'intensité a augmenté de 60 % à 80 % PPO. L'âge ne semble pas avoir eu un effet significatif sur la relation entre les exercices aigus et la cognition dans cette étude. Or, le fait de présenter une meilleure capacité cardiovasculaire était, tel que démontré dans la première étude, associé à une moins grande vulnérabilité face aux effets délétères d'exercices d'une intensité modérée à élevée sur la cognition. Ces résultats suggèrent ainsi que de brèves séances d'exercices cardiovasculaires peuvent momentanément perturber certains aspects du contrôle exécutif et, bien que l'âge ne semble pas avoir un impact majeur sur cette relation, le fait d'être en meilleure forme semble modérer ces effets délétères. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Exercice cardiovasculaire aigu, capacité cardiorespiratoire, contrôle exécutif, lobes frontaux, vieillissement.

Ce travail avait pour objectif i) d’analyser les caractéristiques physiologiques et musculaires(déterminées d’après des biopsies) de rameurs poids légers entraînés, ii) de proposer une méthode de153calcul pour estimer de façon non-invasive la quantité de lactate accumulé dans l’organisme (QTLS) au cours d’un exercice épuisant sur ergomètre aviron d’après la modélisation de la cinétique lactique pendant la récupération et iii) d’explorer l’influence des caractéristiques musculaires, et de l’aptitude à échanger et à éliminer le lactate sur la capacité anaérobie des rameurs appréciée par la mesure du déficit maximal d’O2 cumulé (DMOC).Premièrement, les rameurs étudiés possédaient un rapport masse musculaire - masse corporelle élevé et leurs paramètres physiologiques et musculaires étaient caractéristiques des athlètes spécialisées en endurance.Dans un deuxième temps, nous avons démontré que QTLS était corrélé positivement à DMOC.Cette relation supporte notre hypothèse et confirme la cohérence de la méthode proposée pour calculer QTLS.Dans une dernière étude, les résultats ont démontré que DMOC était corrélée positivement à l’aptitude à éliminer le lactate. Cette dernière était également significativement corrélée à la densité capillaire et au contenu musculaire en MCT4, une protéine impliquée dans le cotransport lactate-proton à travers le sarcolemme. / The aim of this work was i) to analyse physiological and muscle characteristics (determinedfrom muscle biopsies) in trained lightweight oarsmen, ii) to propose a non-invasive method to estimatelactate accumulation in the organism (QTLS) using the blood lactate recovery kinetics in response to anall-out exercise on rowing ergometer and iii) to explore the influence of muscle characteristics andlactate exchange and removal abilities on the anaerobic capacity of our subjects determined from themeasurement of the maximal accumulated oxygen deficit (MAOD).Firstly, the studied oarsmen displayed an elevated muscle - body mass ratio and their muscleand physiological characteristics were typical of those of elite endurance athletes.Secondly, we showed that QTLS was positively correlated with MAOD. This relationshipsupports our hypothesis and reinforces the interest of our method to estimate QTLS.Finally, the results demonstrated that MAOD was positively correlated with the lactate removalability. This latter was also positively correlated with the capillary density and the muscle content ofMCT4, a protein involved in the cotransport of lactate and proton across the sarcolemma

Les crises naturelles ou anthropiques récentes montrent la nécessité de former les gestionnaires de crises à réagir rapidement, sous stress et dans une position d’inconfort. Ce mémoire traite de la scénarisation des exercices de crise pour des exercices pratiques (fonctionnels, grandeur réelle et sur simulateur) impliquant une cellule de crise stratégique. L’état de l’art des méthodes de scénarisation a montré des lacunes dans l’accompagnement des scénaristes pour créer des scénarios pédagogiques et représentatifs d’une crise. Fort de ce constat, les travaux de recherche se sont orientés sur l’élaboration d’une méthode permettant de solliciter les compétences de gestion de crise à travers les scénarios d’exercices de crise. Pour reproduire la dynamique d’une crise dans les scénarios créés, une grille de lecture basée sur des caractéristiques spécifiques aux situations de crise et liée aux types de stimuli injectables dans un scénario a été appliquée à six crises passées. Parallèlement, l’étude des compétences des gestionnaires de crise a permis de créer une base de données d’objectifs de formation couplée aux stimuli.In fine, la méthodologie développe une démarche pas à pas permettant au scénariste de créer et positionner dans le scénario les stimuli nécessaires à la sollicitation des compétences à mobiliser pour différents profils de participants.Les scénarios sont ensuite vérifiés à travers des critères validant la scénarisation effectuée et le caractère pédagogique du scénario.La méthode de scénarisation a été testée pour un exercice fonctionnel et appliquée par plusieurs catégories de scénaristes qui ont validé son caractère opérationnel. / Recent major crises show the necessity to train crisis managers to react quickly, under stress and in an uncomfortable position. This thesis deals with the scripting of crisis exercises for practical exercises (functional, large scale and simulator) involving strategic crisis cell. The art state of scriptwriting methods has shown shortcomings in accompanying scriptwriters to create pedagogical scenarios representative of a crisis. This work leads to the creation of a method that calls crisis management skills through crisis exercise scenarios. On the basis of this analysis, research has oriented on developing a method to solicit crisis management skills through crisis scenarios. To reproduce the crisis dynamic in created scenarios, a reading grid based on specific characteristics of crisis situations and related to the types of injectable stimuli in a scenario has been applied to six past crises. At the same time, the study of crisis managers skills allow us to create a database of training objectives coupled with stimuli.Finally, the methodology develops a step-by-step approach. It creates and situates the stimuli in the scenario. This original approach inserts these stimuli to solicit needed skills for several profiles of participants.Then, the scenarios are verified using criteria that validate the scriptwriting and the pedagogical nature of the scenario.The scriptwriting method was tested through a functional exercise and applied by several categories of scriptwriters (novice or crisis management experts) which validated its operational nature.

Les fonctions cardiovasculaires doivent répondre à des stimulations physiologiques importantes et différentes lors de l'exercice physique, de l'exposition à la haute altitude ou de tests de stimulation spécifiques du système nerveux autonome. Nous avons dans ce travail de thèse, étudié les modulations autonomiques consécutives à l'exercice (entraînements / compétition ou réentraînement), à l'hypoxie ou à des tests de stimulation adrénergiques afin de faire le lien avec la fatigue et/ou la limitation à l'effort. Le suivi de coureurs à pieds séniors nous a permis d'observer une majoration de l'activité sympathique ainsi qu'une diminution du tonus parasympathique sous l'effet de l'entraînement, et plus encore de la compétition. Dans un second temps, nous avons analysé les réponses adaptatives de sujets exposés à une hypoxie brutale par le biais de tests d'orthostatisme, et mis en évidence une dysautonomie transitoire les deux premiers jours d'exposition à l'altitude, suivie d'un retour vers des valeurs basales le quatrième jour. Notre troisième protocole a montré que les fibromyalgiques présentent une qualité de vie et une capacité d'exercice altérées ainsi que des réponses autonomiques à l'orthostatisme émoussées comparées à des sujets témoins. Cependant, un entraînement en endurance de 12 semaines à intensité modérée, semble bénéfique sur la qualité de vie des patientes, et améliore les paramètres d'exercice et de modulation de l'activité du système nerveux. Enfin, nous avons confirmé que les sujets trisomiques présentaient une capacité d'exercice ainsi qu'une fonction cardio-respiratoire altérées par rapport à des sujets contrôles appariés en âge. Les tests de stimulations du système nerveux autonome montrent aussi une dysautonomie marquée, avec des réponses autonomiques émoussées qui peuvent être mises en lien avec une capacité d'effort limitée et/ou l'apparition d'une fatigue précoce à l'effort chez les trisomiques 21. Notre travail, par l'analyse de la variabilité cardiaque, a donc permis de mettre en évidence des altérations de l'activité autonomique qui peuvent être durables ou transitoires, selon l'environnement, selon le niveau d'activité ou l'existence de pathologies. / Cardiovascular functions have to answer to important physiological stimulations during physical activity, high altitude exposure, or specific stimulation tests of the autonomic nervous system. In this thesis work, we studied autonomic modulations after exercise (training/competition or retraining), hypoxia or adrenergic stimulation tests in order to link them with fatigue and/or effort limitation. Senior runners' follow-up allowed us to observe an increase in sympathetic activity and also a decrease in parasympathetic tone with training and particularly competition. In a second time, we analyzed the adaptive responses of subjects exposed to rough hypoxia through orthostatic tests and we highlighted a transitional dysautonomia during the first two days of altitude exposure followed by a return to basal values on the fourth day. Our third protocol has demonstrated that fibromyalgic patients show altered life quality and exercise capacity and also blunted autonomic responses to orthostatism compared to control subjects. However, twelve weeks of endurance training in moderate intensity seems to be beneficial on patients' life quality and improves exercise parameters and modulation of the activity of the nervous system. Finally, we have confirmed that subjects with Down syndrome showed altered exercise capacity and cardio-respiratory function in comparison to aged matched control subjects. Stimulation tests of the autonomic nervous system also show a marked dysautonomia with blunted autonomic responses, which can be linked to a limited effort capacity and/or to the appearance of an early fatigue to exercise in subjects with Down syndrome. Our work, thanks to cardiac variability analysis highlighted alterations in autonomic activity, which could be lasting or transient, depending on the environment, the activity level or the existence of pathologies.

Les professions libérales sont définies par la loi du 22 mars 2012 et sont caractérisées par leur degré de qualification, leur indépendance et leur grande ancienneté pour certaines comme les médecins ou les avocats. En effet, leurs racines peuvent remonter jusqu' à l'Antiquité gréco-romaine et de ce fait, elles sont profondément ancrées dans nos sociétés occidentales.Les professions libérales ont surmonté les grandes crises des siècles passés tout en conservant les règles et traditions qui leurs sont intrinsèques comme l'indépendance ou le respect de règles déontologiques. Néanmoins, ces professions se sont peu à peu rapprochées des modèles classiques du monde des affaires en s'assimilant elles-mêmes à des entrepreneurs et en se regroupant pour exercer. Actuellement, elles font face à de nouveaux changements initiés par la volonté des institutions de l'Union européenne de les rendre plus compétitives et de les soumettre aux règles du droit de la concurrence. La récente et difficile adoption de la loi dite "Macron" en est la parfaite illustration. Ainsi, l'étude de leurs origines et de leur développement permet, d'une part, de comprendre les raisons de l'existence de structures d'exercice qui leurs sont propres et d’autre part, de se questionner sur leur nature, la préservation de leurs caractéristiques et les potentielles limites à l'évolution de leurs modes d'exercice en commun. / Independent professions, which are called in french « professions libérales », are a certain type of professionals highly qualified such as lawyers or medical doctors, for instance.Their common roots are deeply attached to the long history of occidental societies starting from the Greek and Roman Antiquity.They faced and overcame several crisis during their evolution but they managed to preserve their main features such as independence or specific codes of ethics.Indeed, step by step, they started to merge with the common classic business structures and adapt their specificities to the modern economy.Nowadays, they still have to adapt themselves to new major economic stakes including those coming from the European Union requirements of becoming more competitive and follow the rules of competition law.On the one hand, studying the origins of those professions and the way they built themselves, allow us to understand why they needed their own structures and ways of working together. On the other hand, this approach leads us to the following question: Are the independent high qualified professions, or liberal professions, doomed to reach limits in their evolution toward modernity because of their own nature?In France, it seems like they are, and will be, undergoing changes for years to come and maybe their legal definition will also have to evolve with them.

Le contrat de gestion collective est un acte qui a toujours suscité réflexion et qui demeure un mécanisme original. Son étude devait, en premier lieu, permettre d’en identifier la nature juridique. Qualifié d’« autorisation de gestion » par l’ordonnance n° 2016-1823 du 22 décembre 2016 et d’« apport » par la quasi-totalité des statuts desgestion collective, celui-ci permet d’organiser l’exercice collectif des droits d’auteur. L’examen de son objet, de ses finalités, ainsi que de ses effets, aussi bien à l’égard des parties qu’à l’égard du droit transmis en gestion, était nécessaire, pour découvrir sa structure juridique, ainsi que sa dynamique. Aussi, la présente thèse propose de retenir une qualification unitaire à l’égard de ce contrat particulier, pratiqué désormais depuis des siècles, et qui conserve la particularité de mettre en exergue les nouveaux modes d’exercice de la propriété, et singulièrement de la propriété intellectuelle. / The contract of collective copyrights management is an act, which has always been source of doctrinal reflection and which remains original in many aspects. Studying this mechanism required to identify its legal (judicial) nature. Qualified as an “authorization of management” by the ordinance n° 2016-1823, from the 22th December 2016, and as a “company contribution” by the articles of these companies, it allows organizing the collective exercise of copyright which is usually individual. The assessment of the object, of the use, as well as the effects on contracting parties and on transferred rights was necessary to discover its legal framework and its own dynamism. The purpose of this thesis is to underline its originality of this contract, which brings to light the fact of new ways of the exercise of property, and singularly of the intellectual property.

Initiée par les travaux des lauréats du prix Nobel Krogh et Hill l’étude de l’adaptation du système cardiorespiratoire lors de la transition du repos à l’exercice représente un champ majeur en physiologie de l’exercice. En début d’effort, la consommation d’oxygène (VO2) doit rapidement s’adapter afin de minimiser le déficit en dioxygène (O2), les perturbations intracellulaires et par conséquent optimiser la performance. Pendant cette phase dite « cardiodynamique » le ventricule gauche (VG) doit rapidement augmenter l’apport en O2 aux muscles actifs. Le volume d’éjection systolique (VES) et les nombreux paramètres qui le conditionnent doivent aussi rapidement s’adapter malgré une réduction très importante de la durée de diastole. Comment le VG parvient-il à relever ce défi dans les premières minutes de l’exercice et comment ces différents paramètres interagissent ? L’objectif de ce travail de thèse est de répondre à ces questions en combinant l’utilisation des dernières avancées de l’échocardiographie en mode « Speckle Tracking » (STE), permettant d’apprécier finement la fonction myocardique régionale grâce à l’évaluation de la mécanique du VG, avec une approche originale caractérisée par des enregistrements à intervalles réguliers proches au cours de répétitions d’épreuves à charges constantes (épreuves dites « rectangulaires »). Une première partie va consister à décrire finement les cinétiques cardiaques chez le sujet jeune actif, alors qu’une deuxième partie s’attachera à évaluer l’impact de l’entraînement aérobie chez des cyclistes de très bon niveau rapportant de nombreuses années de pratique. Les résultats mettent en évidence que la fonction diastolique et ses mécanismes sous-jacents jouent un rôle clé dans l’adaptation du VES à l’exercice. En permettant l’augmentation de la vitesse de remplissage, la pression de remplissage et la relaxation favorisent l’adaptation du VES dans la première minute. L’adaptation de la vitesse de détorsion jusqu’à 120s prolonge l’adaptation de la vitesse de remplissage et permet le maintien du VES au-delà de la première minute. Par ailleurs, nos résultats indiquent que l’entraînement aérobie induit une adaptation du VES plus importante grâce à une amélioration de la vitesse et du débit de remplissage du VG. Ces améliorations sont le résultat d’une adaptation plus rapide et plus importante de la relaxation à la base et d’une adaptation plus importante de la vitesse de détorsion. Ce travail de thèse basé sur l’étude de la mécanique cardiaque à l’exercice d’intensité modérée a permis de montrer le rôle clé de la diastole, et plus particulièrement de la détorsion du VG, dans l’adaptation rapide du VES ainsi que son amélioration chez le sportif aérobie. En perspective, il serait intéressant d’étudier les cinétiques cardiaques à des intensités d’exercice supérieures ou dans des populations qui présentent des intolérances à l'effort. / Initiated by the pioneering works of Nobel laureates Krogh and Hill, the study of cardiorespiratory system adaptation from rest to dynamic exercise represents a major field in exercise physiology. Oxygen uptake (VO2) has to abruptly increase in order to optimize exercise performance and tolerance by minimizing oxygen deficit and intracellular perturbations. During this “cardiodynamic” phase the LV has to abruptly increase oxygen delivery to mitochondria of active muscles. The stroke volume (SV) and its underlying mechanisms have to rapidly increase despite an important reduction of LV diastolic time. How do LV mechanics address this challenge at the onset of exercise and how do these different factors interact? Therefore, the aim of the present thesis is to answer to these questions by combining the use of latest advances in speckle tracking echocardiography (STE), which allow accurate assessment of regional myocardial function by the evaluation of LV mechanics, with an original approach based on the repetition of five similar constant work-load exercises, each of them being used to record different parameters. The first part give an accurate description of LV kinetics in young healthy active males whereas the second part focus on the evaluation of endurance training effect in well-trained cyclists. Our result highlight the key role of diastolic function and its underlying mechanisms in SV adaptation to exercise. In the first 60s, LV filling pressure and relaxation promote increase of LV filling velocity and hence SV adaptation. Beyond the first 60s, peak untwisting rate continue to increase until 120s allowing for a further increase of LV filling velocity involving SV maintenance. Furthermore, our results indicate that endurance training involve more important adaptation of SV by the improvement of LV filling velocity and filling rate. These improvement are the result of faster and higher adaptation of relaxation at the base and untwisting rate. This thesis based on the assessment of cardiac mechanic at moderate intensity exercise show the key role of diastole and more specifically LV untwist in the fast adaptation of SV and its improvement with endurance training. It would be interesting to study cardiac kinetics in heavy exercise and in pathological population presenting exercise intolerance.

Les capillaires sanguins sont des éléments essentiels pour le maintien des fonctions du tissu adipeux comme du muscle squelettique. L’obésité induit une raréfaction capillaire intense dans ces tissus, altérant leur microenvironnement et aboutissant en définitif à des dysfonctions métaboliques systémiques. Malgré l’importance de la microcirculation adipeuse, les mécanismes moléculaires régulant la plasticité de ce réseau capillaire, processus appelé angio-adaptation, restent méconnus. L’activité physique exerce de multiples effets bénéfices chez l’obèse, stimulant notamment la croissance vasculaire dans le muscle squelettique. Dans ce tissu, la réponse angio-adaptative au cours de l’obésité et à l’exercice est sous le contrôle de l’axe Mdm2/FoxOs. Ces facteurs régulent la balance entre le signal pro-angiogénique du VEGF-A et anti-angiogénique de la TSP-1, équilibrant ainsi les processus de croissance et régression capillaire. Nous proposons l’existence d’un mécanisme de signalisation similaire, impliqué dans la régulation du processus angio-adaptatif des tissus adipeux et musculaires. Nous avons alors étudié les effets de 7 semaines d’exercice physique volontaire, chez des souris C57Bl/6 rendues obèses par un régime riche en graisses et en sucre, sur la microcirculation et le microenvironnement du tissu adipeux blanc viscéral et sous-cutané, ainsi que du brun interscapulaire. Il a été retrouvé chez les souris obèses un puissant frein angiostatique, exercé par FoxOs et conduisant à une raréfaction capillaire dans les tissus adipeux. Les 7 semaines d’exercice physique ont conduit à l’augmentation de Mdm2, la levée de ce frein et une croissance vasculaire au sein des différents tissus adipeux, associés à l’amélioration du microenvironnement adipocytaire, avec une baisse de l’hypoxie, de la fibrose et une redistribution des cellules inflammatoires. De plus, la stimulation de l’angiogenèse adipeuse chez l’obèse, via l’exercice et l’action pro-angiogénique de Mdm2, a permis d’améliorer l’insulino-sensibilité du tissu adipeux viscéral, d’activer le processus de browning au sein du tissu adipeux sous-cutané et de réduire le whitening du tissu adipeux brun. Il en résulte une amélioration de l’ensemble des paramètres cardiométaboliques systémiques. Ces données démontrent l’efficacité thérapeutique de l’exercice physique dans la lutte contre l’obésité et ses pathologies associées, mais offrent également de nouvelles perspectives de thérapies moléculaires ciblant l’angio-adaptation du tissu adipeux chez l’Homme obèse. / Blood capillaries are essential elements for maintaining adipose tissue and skeletal muscle functions. Obesity induces intense capillary rarefaction in these tissues, altering their microenvironment and ultimately resulting in systemic metabolic dysfunction. Despite the importance of adipose microcirculation, molecular mechanisms regulating adipose capillary network plasticity, a process called angio-adaptation, remains unknown. Physical exercise exerts multiple beneficial effects in obese patient, including skeletal muscle vascular growth stimulation. In this tissue, angio-adaptive response during obesity and exercise is under the control of the Mdm2/FoxOs axis. These factors regulate harmonization between VEGF-A pro-angiogenic signal and TSP-1 anti-angiogenic, thus balancing growth and capillary regression processes. We made the hypothesis of the existence of a similar signaling mechanism, involved in the angio-adaptive process regulation of adipose and muscular tissues. Therefore, we studied the effects of 7 weeks-voluntary physical exercise in C57Bl/6 obese mice induced by a diet rich in fats and sugar, on microcirculation and microenvironment of visceral and subcutaneous white adipose tissue, as well as interscapular brown adipose tissue. Obese mice presented a powerful angiostatic control in all adipose tissues, under FoxOs protein regulation, leading to capillary rarefaction. Physical exercise led to the increase of Mdm2 expression, repressing the angiostatic control in favor of adipose vascular regrowth. This phenomenon was also associated with adipocytes microenvironment improvement, a decrease in hypoxia, fibrosis and redistribution of inflammatory cells. In addition, adipose angiogenesis stimulation in obese mice, through exercise and the Mdm2 pro-angiogenic action, improved visceral adipose tissue insulin sensitivity, activated browning process within subcutaneous adipose tissue and reducing whitening of brown adipose tissue. The overall result is an improvement of all systemic cardiometabolic parameters. These data demonstrate the therapeutic efficacy of physical exercise against obesity and its associated pathologies, but also offer new prospects for molecular therapies targeting the adipose angio-adaptation in obese humans.