Es revisa el registre neogen i quaternari de les tortugues terrestres i d’aigua dolça (Testudines) de Catalunya, a partir de les restes de la conca del Vallès-Penedès i del pla de Barcelona. A banda d’una revisió bibliogràfica, l’estudi es fonamenta en la descripció i atribució taxonòmica de més de 1.400 restes fòssils (majoritàriament inèdites) procedents de més de 100 localitats. S’emfatitzen aquelles restes que permeten un avenç més significatiu en el coneixement de la sistemàtica, filogènia i/o biostratigrafia de determinats tàxons extints. Respecte a les tortugues terrestres gegants, destaca la descripció dels dos primers cranis coneguts del testudínid Titanchelon richardi (anteriorment Cheirogaster), els quals permeten diferenciar adequadament aquesta espècie de Titanchelon bolivari, l’altre testudínid gegant del Miocè ibèric. Es conclou que, al Vallès-Penedès, el rang estratigràfic de Ti. bolivari (MN3–MN4) no se superposa amb el de Ti. richardi (MN7+8–MN10 i, temptativament, MN6–MN12). El tàxon nominal Cheirogaster arrahonensis és considerat un nomen vanum i el seu holotip atribuït a Testudo (Chersine) sp. També es revisen tots els testudínids de mida més petita presents a la conca del Vallès-Penedès, especialment Testudo (Chersine) catalaunica (MN6–MN9), per a la qual es presenta una diagnosi esmenada i es conclou que no pertany al subgènere extint Paleotestudo. A l’espera d’un estudi més detallat del material disponible, també es reporten nombroses restes inèdites de Testudo del Miocè del Vallès-Penedès, que són atribuïdes a “Paralichelys” catalaunicus [=T. (Chersine) sp. nov., que en el futur necessitarà un nom de reemplaçament per evitar l’homonímia amb T. catalaunica] (MN3–MN4); i Testudo (C.) aff. burgenlandica (MN9–MN11). També es descriu el material clàssic i inèdit de Testudo (Chersine) lunellensis del Plistocè mitjà de Barcelona, una espècie extinta molt propera a l’actual Testudo (Chersine) hermanni. Finalment, es presenta una filogènia revisada de les espècies actuals i extintes de Testudo, que recupera les relacions entre espècies actuals indicades per les dades moleculars, i permet dividir aquest gènere en tres subgèneres actuals i un d’extint. Quant a les tortugues d’aigua dolça, se’n revisa el material publicat i inèdit del Miocè de la conca del Vallès-Penedès. Es reporta per primera vegada la presència dels gèneres Clemmydopsis i Trionyx en aquesta conca, i s’hi constata la presència de diverses espècies de geoemídids pticogasterins del gènere Ptychogaster: Ptychogaster (Temnoclemmys) batalleri (MN6–MN9); P. (Temnoclemmys) sp. (MN3–MN4); i P. (Ptychogaster) sp. (MN4 i MN7+8–MN9). A més, es proporcionen diagnosis esmenades de P. batalleri (de la qual Testudo celonica n’és un sinònim subjectiu posterior), així com dels subgèneres Temnoclemmys i Ptychogaster s.s. En total, es constata la presència 13 espècies de testudins durant el Neogen i el Quaternari de Catalunya, a partir de l’estudi de les restes fòssils del Miocè de la conca del Vallès-Penedès i del Plistocè del pla de Barcelona. Les quelonofaunes del Miocè de Catalunya es caracteritzen per la presència de testudínids terrestres gegants (Titanchelon) i de mida més petita (Testudo), a més de tortugues d’aigua dolça de les famílies dels geoemídids (majoritàriament Ptychogaster, però també Clemmydopsis) i dels trioníquids (Tryonix sp.). Des del Miocè inferior (Ramblià i Aragonià inferior), aquestes faunes de quelonis esdevenen progressivament més riques i menys similars a les de les conques ibèriques internes durant el Miocè mitjà (Aragonià mitjà i superior), fins a assolir un màxim de diversitat en el Miocè superior (Vallesià). A partir d’aquest moment, la diversitat decreix progressivament fins al Turolià, moment a partir del qual no tenim registre fins al Plistocè, en què trobem una quelonofauna empobrida i similar a l’actual, caracteritzada per un testudínid de mida petita (Testudo lunellensis), el geoemídid actual Mauremys, i l’emídid actual Emys. / The Neogene and Quaternary record of tortoises and freshwater turtles (Testudines) from Catalonia is revised based on fossil remains from the Vallès-Penedès Basin and the Barcelona Plain. Besides a review of the literature, this study builds on the description and taxonomic attribution of more than 1,400 fossil remains (mostly unpublished) from more than 100 localities. The study emphasizes those remains that enable a significant advance in the systematics, phylogeny and/or biostratigraphy of certain extinct taxa. With regard to giant tortoises, it is noteworthy the description of the two first known skulls of the testudinid Titanchelon richardi (formerly Cheirogaster), which first enable a reliable distinction between this species and Titanchelon bolivari, the other giant testudinid from the Iberian Miocene. It is concluded that, in the Vallès-Penedès, the stratigraphic range of Ti. bolivari (MN3–MN4) does not overlap that of Ti. richardi (MN7+8–MN10 and, tentatively, MN6–MN12). The nominal taxon Cheirogaster arrahonensis is considered a nomen vanum and its holotype assigned to Testudo (Chersine) sp. The smaller testudnids from the Vallès-Penedès Basin are also revised, particularly Testudo (Chersine) catalaunica (MN6–MN9), for which an emended diagnosis is presented, further concluding that it does not belong to the extinct subgenus Paleotestudo. Pending a more detailed study of the available material, numerous additional unpublished remains of other Testudo species from the Miocene of the Vallès-Penedès are reported, being ascribed to “Paralichelys” catalaunicus [=T. (Chersine) sp. nov., which in the future will need a replacement name, so as to avoid homonymy with T. catalaunica] (MN3–MN4); and Testudo (C.) aff. burgenlandica (MN9–MN11). The classical and unpublished material of Testudo (Chersine) lunellensis, an extinct species from the middle Pleistocene of Barcelona very close to the extant Testudo (Chersine) hermanni, is also described. Finally, a revised phylogeny of extant and extinct species of Testudo is provided; it recovers the relationships among extant species as indicated by molecular data, and further enables to distinguish three extant subgenera and one extinct subgenus. Regarding freshwater turtles, the published and unpublished material from the Miocene of the Vallès-Penedès Basin is revised. The presence of genera Clemmydopsis and Trionyx is first reported for this basin, where the presence of several species of ptychogasterine geoemydids is further shown: Ptychogaster (Temnoclemmys) batalleri (MN6–MN9); P. (Temnoclemmys) sp. (MN3–MN4); and P. (Ptychogaster) sp. (MN4 and MN7+8–MN9). Emended diagnoses of P. batalleri (of which Testudo celonica is a junior subjective synonym), as well as of the subgenera Temnoclemmys and Ptychogaster s.s., are further provided. Overall, it is ascertained the presence of 13 species of testunids in the Neogene and Quaternary of Catalonia, on the basis of the study of fossil remains from the Miocene of the Vallès-Penedès Basin and the Pleistocene of the Barcelona Plain. The chelonofaunas from the Miocene of Catalonia are characterized by the presence terrestrial testudinids, both giant (Titanchelon) and smaller (Testudo), as well as that of geoemydid (mostly Ptychogaster, but also Clemmydopsis) and trionychid (Tryonix sp.) freshwater turtles. Since the early Miocene (Ramblian and early Aragonian), these faunas of chelonians have progressively become richer and less similar to those from the inner Iberian basins during the middle Miocene (middle to late Aragonian), until reaching a peak of diversity in the late Miocene (Vallesian). From then onward, their diversity progressively decreases until the Turolian, and there is a gap in the record until the Pleistocene, in which the chelonofauna is impoverished and similar to the living one, being characterized by a small testudinid (Testudo lunellensis), the extant geoemydid Mauremys, and the extant emydid Emys.

Las lesiones severas de nervio periférico se caracterizan por la desconexión del soma neuronal con el órgano inervado. Esta desconexión causa una pérdida de control motor, sensitivo y autonómico que conducen a una situación incapacitante para el paciente. Después de una lesión el sistema nervioso periférico tiene la capacidad de regenerar, pero para ello se requiere de un proceso de limpieza en el fragmento distal a la lesión y la promoción de la regeneración a través del extremo proximal. En esta tesis hemos querido centrarnos en el papel de la matriz extracelular en la regeneración de nervio periférico. Para ello, en el primer capítulo nos hemos centrado en el papel de dichas proteínas en la promoción de regeneración selectiva de axones motores y sensoriales y si una matriz basada en colágeno resulta un vehículo adecuado para funcionalizar guías neurales artificiales para la reparación de lesiones nerviosas. Utilizamos un cultivo organotípico de secciones transversales de médula espinal y explantes de ganglio de la raíz dorsal de animales postnatales y contrastamos nuestros resultados con un modelo adulto in vivo. Nuestros resultados muestran que tanto las matrices enriquecidas con fibronectina o laminina incrementan la elongación de neuritas sensoriales mientras que las neuritas motoras solo respondían a las matrices enriquecidas con fibronectina, al compararlas con matrices controles de colágeno sin enriquecer in vitro. Además, en etapas postnatales las matrices enriquecidas con fibronectina promovían la regeneración específica de neuritas tanto motoras como sensoriales proprioceptivas, mientras que laminina actuaba sobre neuritas sensoriales cutáneas. Esta respuesta selectiva de las neuronas hacia proteínas de la matriz extracelular resulta importante para facilitar la organización de los axones regenerados hacia ramas musculares o cutáneas después de la lesión. Sin embargo, esta actividad preferencial mostrada se perdía en edad adulta. En segunda instancia buscamos la mejor alternativa quirúrgica al autoinjerto en la reparación de lesiones severas de nervio periférico. Nos centramos en mejorar la técnica de reparación por tubulización en un modelo crítico de regeneración de 15 mm en el nervio de rata, donde en general, la recuperación funcional, reinervación de órganos diana y el número de fibras mielínicas se ve comprometido con respecto al autoinjerto (todavía considerada como la mejor técnica en la práctica clínica). Los resultados muestran que la dificultad de los axones para regenerar en el interior de las guías neurales artificiales se relaciona con la capacidad limitada de dichos axones de crear un ambiente proregenerativo que les permita cruzar por el interior del lumen tubular. En el primer caso, la reparación con tubos de silicona resultó en un fracaso absoluto. Sin embargo, los tubos basados en quitosano, un material biodegradable y absorbible, mejoró el número de animales regenerados hasta porcentajes cercanos al 50%. A pesar de estos resultados esperanzadores, todavía nos encontrábamos lejos del 100% de éxito obtenido con el autoinjerto. Por ello, en el tercer capítulo, mejoramos el lumen tubular mediante la adición de las matrices enriquecidas con laminina o fibronectina estudiadas en el primer capítulo, tanto como hidrogeles hidratados como estabilizados. En este caso, el porcentaje de animales regenerados aumentó hasta un máximo del 75% en las matrices enriquecidas con fibronectina estabilizada. Con el objetivo final de imitar el ambiente regenerativo que encontramos en un fragmento distal de un nervio lesionado, en el último capítulo mejoramos el lumen tubular mediante la incorporación de células de soporte. Cultivamos células de Schwann y células madre mesenquimales y las integramos en matrices alineadas enriquecidas con fibronectina o laminina. Mediante la implementación de estas últimas matrices junto a la administración del agente inmunosupresor FK506, conseguimos obtener unos resultados similares a la reparación con autoinjerto. / Severe peripheral nerve injuries are characterized by the disconnection of the neural soma and the innervated organ. This disconnection causes the loss of motor, sensory or autonomic control which lead to a disabling situation for the patient. Regeneration can occur in the peripheral nervous system, but the clearance of the degenerated distal nerve and the promotion of regeneration of the proximal stump are needed to facilitate adequate reinnervation and functional recovery. In this thesis we wanted to focus in the role of the extracellular matrix (ECM) for peripheral nerve regeneration. For that in our first chapter we focused on the role of the ECM to promote selective regeneration of motor and sensory axons and if collagen-based scaffolds are suitable vehicles to functionalize artificial nerve conduits in limited peripheral nerve gaps. We used organotypic spinal cord slices and DRG explants of early postnatal and young adults animals, and we contrasted our results in the adult in vivo. Our results show that fibronectin and laminin enriched scaffolds increased the elongation of sensory neurites whereas motor neurites were more elongated in fibronectin compared to collagen-based scaffolds in vitro. Furthermore, in young postnatal stages, we were able to preferentially promote elongation of motor neurites and presumptive proprioceptive neurites on fibronectin-enriched matrices, whereas laminin increased the elongation of presumptive cutaneous sensory neurites. This is important, since neuron type preference towards specific extracellular matrix components may facilitate the organization of regenerating axons in muscular or cutaneous nerve branches. However, this preferential activity was gradually decreased and finally lost in the adult. Second, we searched for a feasible surgical alternative to autograft in the repair of severe peripheral nerve injuries. For that we focused in the improvement of the tubulization repair technique for the repair of severe peripheral nerve defects (15 mm in the rat), where the general outcome achieved by this repair technique (degree of recovery, functional reinnervation and number of regenerated fibers) is still inferior to the autograft, (considered the gold standard technique for the clinical practice) despite assuming the loss of a secondary healthy nerve. The results show that the greatest difficulty of axons to regenerate trough tubular devices is related to the limited capacity of injured axons to create an enabling environment that allows regeneration in the lumen of the tubular devices. In the first case, the repair with silicone conduits resulted in a complete failure during the regeneration process. However, the use of chitosan-based guides, a biodegradable and absorbable material, improved the number of regenerated animals to a percentage close to 50%. Although these promising results for a hollow conduit, the percentage of regenerated animals was still far from the 100% found in the autograft. For that reason, in our third chapter we led to the implementation of intratubular content by introducing fibronectin and laminin enriched collagen scaffolds added, both as fully hydrated hydrogels or stabilized and rolled. In this case, the percentage of animals that regenerated increased to a maximum of 75% in the fibronectin-enriched, stabilized and rolled hydrogels. With the ultimate goal of mimicking what is occurring in a healthy nerve or the distal fragment of a degenerated nerve, in the fourth chapter we decided to fully functionalize the lumen of the tube by incorporating support cells. We harvested and cultured Schwann cells and Mesenchymal Stem cells which were embedded in a tethered-aligned collagen-based construct enriched with either fibronectin or laminin and implanted to the animals. By implementing the latter matrices together with the coadjuvant administration of the immunosuppressant agent FK506, we achieved a degree of recovery comparable to the autograft model.

En el primer capítulo de esta Tesis se ha realizado un estudio de la variabilidad genética y evolución del virus del moteado de la parietaria (PMoV). El análisis filogenético mostró que los aislados italianos se agrupaban en el clado I aislados españoles se agrupaban en los clados II, III y IV. El aislado griego GrT-1 estudiado formaba parte del clado IV en el árbol filogenético de la CP mientras que en el árbol filogenético de la 2b aparecía como un aislado independiente. La diversidad nucleotídica de los genes que codifican para las proteínas 2b y CP fue baja, aunque más alta que la observada en otros ilarvirus. La distribución de las sustituciones sinónimas (S) y no sinónimas (N) reveló que las proteínas 2b y CP se encontraban bajo presión de selección purificadora, con unas pocas posiciones bajo selección diversificadora. También se detectaron fenómenos de intercambio genético entre algunos aislados españoles, probablemente como resultado de reordenamientos entre los segmentos genómicos de éstos. Se caracterizó biológica y molecularmente el aislado del PMoV T32. Se observó que T32 era un patotipo y genotipo diferente al aislado español CR8. El análisis de secuencia de los RNAs genómicos del aislado T32 y de las secuencias aminoacídicas de las proteínas mostró diferentes dominios conservados. La CP del aislado T32 tenía 16 aminoácidos menos que la CPs de los otros dos aislados italianos (Pe1 y ST-1) como consecuencia de la delección de un nucleótido (citosina). Finalmente, el análisis de las substituciones N y S indicó que todas las regiones genómicas del aislado T32 estaban sometidas a una presión de selección negativa o purificadora. Posteriormente se estudió la implicación de la proteína 3a (MP) de PMoV en el movimiento célula-a-célula del virus. Se observó la presencia de dos regiones hidrofílicas no contiguas (R1 y R2) con un alto contenido de aminoácidos básicos lisinas (K) y argininas (R) y una estructura secundaria en α-hélice. Además, se demostró que ambas regiones tenían capacidad de unión al RNA de manera independiente. Mediante un análisis mutacional se observó que la pérdida de los aminoácidos básicos de estas regiones interfería con el movimiento intercelular del virus. Los estudios de localización subcelular mostraron que la MP nativa de PMoV se localizaba en los PDs mientras que las MPs a las que se les había quitado los aminoácidos básicos perdían parcial o totalmente la capacidad de localizarse en los PDs. Los ensayos llevados a cabo con una construcción recombinante que contenía el RNA 3 del virus del mosaico de la alfalfa (Alfalfa mosaic virus, AMV) y a la que se le había reemplazado la MP por la del PMoV mostraron que la acumulación de la MP en los PDs es esencial para el movimiento intercelular del virus. Finalmente, se estudió la implicación de las proteínas 2b, MP y CP del PMoV en la patogenicidad del virus y el posible mecanismo de inducción de síntomas (factores de potogenicidad o avirulencia). Se observó que la CP de PMoV indujo fuertes síntomas de enanismo, mosaico y enrollado foliar en plantas de Nicotiana benthamiana, mientras que la MP y la 2b de PMoV indujeron únicamente síntomas de enrollado foliar y mosaico. El análisis para determinar si las proteínas CP, 2b y MP de PMoV eran supresores de silenciamiento génico (Viral suppressors of RNA silencing, VSRs), mediante una construcción genética basada en la secuencia genética del virus del arrugado del nabo (TCV) mostraron que ni la CP, MP ni la 2b de PMoV eran capaces de restablecer el movimiento de la construcción de TCV, sugiriendo que ninguna de ellas tenía actividad VSR. / In the first Thesis chapter , we have studied the genetic variation and evolution of parietaria mottle virus (PMoV). Phylogenetic analysis showed that the Italian isolates clustered in the clade I and the Spanish isolates clustered in the clades II, III and IV. The studied isolate GrT-1 from Greece clustered in the clade IV for the CP phylogenetic tree whereas it fell out as an individual isolate for the 2b phylogenetic tree. The nucleotide diversity was low as for other plant viruses, but higher than that for other ilarviruses. The distribution of synonymous (S) and non synonymous (N) substitutions revealed that 2b and CP were under strong purifying selection with some positions under diversifying selection. These results suggest that both genes are under evolutionary constrains probably as a consequence of the essential roles played on the virus life cycle. In addition, we have detected some events of genetic exchange, probably by reassortement of different genomic segments between PMoV Spanish isolates. A molecular and biological characterization of the PMoV isolate T32 was performed. The results obtained suggested that this PMoV isolate is a different pathotype and genotype respect to the Spanish isolated CR8 and Italian isolate Pe1. Nucleotide sequence analysis of the T32 genomic RNAs and the encoded putative proteins showed different conserved motifs. The CP of isolate T32 showed a nucleotide (cytosine) deletion that resulted in a different start codon rendering a CP which was 16 amino acids shorter than those of the Italian isolates (Pe1 and ST-1). Finally, the analysis of N and S substitutions indicated a negative or purifying selection pressure for all genomic regions. Later, the role of 3a (MP) protein in the virus cell-to-cell movement was studied. In silico analysis revealed the presence of two hydrophilic non-contiguous regions (R1 and R2) with many basic amino acids: lysines (K) and arginines (R), and a secondary structure in α-helix. Results of Electrophoretic Mobility Shift Assays (EMSA) showed that both R1 and R2 regions were able to bind RNA in an independent manner. Mutational analysis showed that K and R basic amino acids of these regions were essential for virus cell-to-cell movement. The assays carried out to determine the subcellular localization of PMoV MP reveled that the wild-type MP was located in the PDs whereas the MP mutants which the basic amino acids were removed, lost total or partially the ability to accumulate in the PDs. Assays with a recombinant construction containing the RNA 3 of Alfalfa mosaic virus (AMV) whose MP was replaced with those of PMoV showed that MP localization in the PDs was essential for the intercellular virus movement. Finally, the role played for the CP, MP and 2b proteins of PMoV in the development of infection symptoms (pathogenicity or avirulence factors) was studied. The PMoV CP induced strong symptoms of stunting, mosaic and leaf deformation in Nicotiana benthamiana plants, while PMoV MP and 2b proteins induced only leaf deformation and mosaic symptoms. The analysis to determine if PMoV CP, MP and 2b proteins act as suppressors of RNA silencing (VSRs) through a viral vector based on the Turnip crinkle virus (TCV) showed that neither CP, MP or 2b proteins were able to suppress the genic silencing mechanism. These results showed that suppression of RNA silencing pathway could not be implied on symptoms induction in N. benthamiana plants by CP, MP or 2b proteins of PMoV.

Es realitza un estudi de les restes fòssils d'insectívors (families Talpidae, Soricidae i Erinaceidae) de diferents jaciments i nivells fossilífers que geogràficament se situen al sector oriental de la Península Ibèrica, i que cubreixen un rang temporal comprès entre els 7 i els 0,78 milions d'anys enrera. A partir de les identificacions taxonòmiques, les noves dades obtingudes, i un repàs de la bibliografia prèvia existent sobre aquesta temàtica, la present tesi doctoral es centra en la composició i l'evolució dels representants d'aquest grup de micromamífers.Se inclouen en l'estudi més de 1500 elements fòssils, entre dents, mandíbules, fragments cranials i húmers, perteneixents a tres families d'insectívors: tàlpids, sorícids i erinaceids. S'identifiquen 18 gèneres, als que s'atribueixen 28 formes diferents. Entre aquestes, 18 s'identifiquen a nivell d'espècie, 9 d'elles sense dubtes sobre la seva atribució, una com una forma afí a una espècie ja coneguda, i 8 de manera preliminar a l'espera de més i/o millor material. Les deu formes restants quedan atribuïdes a un gènere sense atribució específica concreta per manca de material.La identificació del material estudiat es du a terme atenent als criteris morfològics detallats en treballs previs sobre insectívors fòssils. Les identificacions sistemàtiques estan acompanyades de descripcions, fotografies, rangs de mesures i discussions, que en justifiquen l'adscripció en base al material disponible, els trets observables, i l'estat de coneixement de cada taxó. Donades les discrepàncies existents entre alguns dels treballs previs sobre la nomenclatura descriptiva i els paràmetres biomètrics que havíen de ser pressos, es proposa una metodologia unificada per l'estudi d'elements dentals i mandibulars d'insectívors fòssils del Neògen superior.Entre les aportacions taxonòmiques més destacables figuren les esmenes de les diagnosis de dos espècies d'insectívors: el sorícid Myosorex meini, i el tàlpid acuàtic Desmana inflata, i la nova consideració de Myosorex com a representant de la subfamília de musaranyes arcaiques Crocidosoricinae. S'inclou, a més, una discussió sobre la necessitat de revisió de la tribu Blarinellini REUMER, 1998. S'inclouen també les diagnosis traduïdes (o els caracteres diagnòstics més destacables) de tots els grups tractats en base a la bibliografía disponible.Paral·lelament al treball d'identificació del material estudiat, es porta a terme un altre de recopilació de les dades publicades sobre els registres fòssils documentats a la Península Ibèrica dels gèneres d'insectívors fòssils tractats. Aquest treball auxiliar té com a finalitat oferir una visió sintètica de les presències del grup en territori peninsular, i suplir la informació que manca.Finalment s'integren les dades obtingudes per estudi directe amb aquells altres recopilats de la bibliografia, proporcionant una visió de conjunt sobre l'evolució d'aquestes faunes durant el Neògen superior (Miocè superior, Pliocè, i Pleistocè) a la Península Ibèrica. / Se realiza un estudio de los restos fósiles de insectívoros (familias Talpidae, Soricidae y Erinaceidae) diferentes yacimientos y niveles fosilíferos que geográficamente se sitúan en el sector oriental de la Península Ibérica, y que cubren un rango temporal comprendido entre los 7 y los 0,78 millones de años atrás. A partir de las identificaciones taxonómicas, los nuevos datos obtenidos, y un repaso de la bibliografía previa existente sobre esta temática, la presente tesis doctoral se centra en la composición y evolución de los representantes de este grupo de micromamíferos.Se incluyen en el estudio más de 1500 elementos fósiles, entre dientes, mandíbulas, fragmentos craneales y húmeros, pertenecientes a tres familias distintas de insectívoros: tálpidos, sorícidos y erinaceidos. Se llegan a identificar 18 géneros distintos, a los que se atribuyen 28 formas diferentes. Entre éstas, 18 se identifican a nivel de especie, 9 de ellas sin dudas sobre su atribución, una como una forma afín a una especie conocida, y 8 de forma preliminar a la espera de más y/o mejor material. Las diez formas restantes quedan atribuidas a un género sin atribución específica concreta por falta de material.La identificación del material estudiado se lleva a cabo atendiendo a los criterios morfológicos detallados en trabajos previos sobre insectívoros fósiles. Las identificaciones sistemáticas están acompañadas de descripciones, fotografías, rangos de medidas y discusiones, que justifican la adscripción en base al material disponible, los rasgos observables, y el estado de conocimiento de cada taxon. Dadas las discrepancias existentes entre algunos de los trabajos previos acerca de la nomenclatura descriptiva y los parámetros biométricos que deben ser tomados, se propone una metodología unificada para el estudio de elementos dentales y mandibulares de insectívoros fósiles del Neógeno superior.Entre las aportaciones taxonómicas más destacables figuran las enmiendas de las diagnosis de dos especies de insectívoros: el sorícido Myosorex meini, y el tálpido acuático Desmana inflata, y la nueva consideración de Myosorex como representante de la subfamilia de musarañas arcaicas Crocidosoricinae. Se incluye además una discusión sobre la necesidad de revisión de la tribu Blarinellini REUMER, 1998. Se incluyen además las diagnosis traducidas (o los caracteres diagnósticos más destacables) de todos los grupos tratados en base a la bibliografía disponible.Paralelamente al trabajo de identificación del material estudiado, se lleva a cabo otro de recopilación de los datos publicados sobre los registros fósiles documentados en la Península Ibérica de los géneros de insectívoros fósiles tratados. Este trabajo auxiliar tiene como objetivo ofrecer una visión sintética de las presencias del grupo en territorio peninsular, y suplir la información de la que se carece.Finalmente se integran los datos obtenidos por estudio directo con aquellos otros recopilados de la bibliografía, proporcionando una visión de conjunto sobre la evolución de estas faunas durante el Neógeno superior (Mioceno superior, Plioceno, y Pleistoceno) en la Península Ibérica. / The present PhD Thesis is focussed on the composition and the evolution of the insectivores (families Talpidae, Soricidae and Erinaceidae). The present study deals with the fossil remains of members of this group of micromammals from different paleontological sites placed in the eastern area of the Iberian Peninsula, covering a temporal range comprised between the 7.0 and the 0.78 million years before present. For the first time, a general view of the evolution in this area is given, in base of the new taxonomic identifications and an overview of the previous existing bibliography on this subject.In the study, more than 1500 fossil elements are included, counting with teeth, mandibles, skull fragments and humeri, belonging to three different families of insectivores: talpids, soricids and erinaceids. Twenty eight different forms are recognized belonging to eighteen different genera. Among them, 18 are identified up to the species level, 9 of them with complete sureness about their taxonomical attribution, another one as an affinis form of a previously know species, and 8 in a preliminary state, waiting for more and/or better material. The other ten forms are attributed to their corresponding genera without specific ascription due to the scarcity of material.The identification of the fossil material is carried out attending to the morphological criteria detailed in previous works dealing with fossil insectivores. The systematic identifications are followed by descriptions, photographs, measurement ranges and discussions, that justify the ascription in base of the available material, the features observed, and the state of knowledge of each taxon. Given the existing discrepancies between some of the previous works about the descriptive nomenclature and the biometric parameters to be followed, it is proposed a unified methodology for the study of the dental and mandibular elements of fossil insectivores of the Late Neogene.Among the taxonomic improvements to be highlighted, there are the emended diagnoses of two species of insectivores: the soricid Myosorex meini, and the aquatic mole Desmana inflata, and the new consideration of Myosorex as an extant representative of the archaic subfamily of shrews Crocidosoricinae. Besides, the study includes a detailed discussion about the needed revision of the tribe Blarinellini REUMER, 1998. The translated diagnoses (or the most significant characters) of all the treated groups attending to the available bibliography are also included.Parallel to the taxonomical work of identification, it is carried out another one of compilation of the published data about the fossil records documented in the Iberian Peninsula for the genera dealt. This auxiliary work provides a synthetic vision of the presences of the group in the peninsular territory, thus supplying the missing information.Finally, all the data obtained by direct study and those coming from the bibliographic compilation are bothered, thus providing a unified view on the evolution of these faunas during the Late Neogene (Late Miocene, Pliocene, and Pleistocene) in the Iberian Peninsula.

La tesis se centra en el desarrollo de modelos innovadores para la evaluación y seguimiento del rendimiento educativo a través del uso de técnicas de evaluación de la eficiencia no paramétricas. Los modelos se aplican a la evaluación de desempeño de las escuelas públicas en Cataluña (noreste de España), con el objetivo de promover la eficiencia en la gestión del sector educativo público a través de diferentes enfoques empíricos y teniendo en cuenta el contexto económico. La parte empírica de la tesis contribuye a la definición de mejores políticas públicas a través de la identificación de las mejores prácticas y las áreas con mayor potencial de mejora. La tesis incluye cuatro grandes objetivos empíricos. En primer lugar, se analiza la posibilidad de implementar cambios en la red educativa pública con el fin de adaptar los recursos al presupuesto asignado sin perder calidad. En este capítulo se presenta un modelo alternativo para evaluar globalmente la eficiencia de la red educativa y reasignar los recursos de manera eficiente. A continuación, se propone un procedimiento iterativo capaz de reasignar recursos sin poner en peligro el nivel de calidad educativa. El segundo objetivo empírico consiste en analizar el impacto de los factores ambientales en el rendimiento de los estudiantes mediante la aplicación de un modelo robusto de eficiencia condicional. En este capítulo se desarrollan dos estimaciones de eficiencia y, a continuación, se lleva a cabo una regresión no paramétrica para separar el efecto de los factores ambientales en el rendimiento escolar. Con el desarrollo del tercer objetivo se proporciona evidencia empírica sobre la existencia de interacción estratégica entre las escuelas públicas. Se emplea un procedimiento de estimación en dos etapas para evaluar si la competencia entre centros educativos tiene un impacto en la demanda de plazas. Para ello, se aplica un modelo econométrico espacial a fin de explicar la correlación entre la demanda de plazas y la gestión de la escuela debido a la existencia de interacción estratégica. El último capítulo empírico desarrolla un modelo para evaluar la eficacia y la eficiencia de un programa de mejora de la calidad aplicado recientemente en las escuelas públicas de Cataluña. Para hacer eso, se emplean técnicas de evaluación de impacto junto con un análisis de cambios en la eficiencia y productividad. En general, esta tesis contribuye al desarrollo de herramientas robustas para evaluar y promover la calidad de la educación proporcionada por las instituciones públicas, con el fin de fomentar la eficiencia y la equidad dentro del sistema. / This thesis is concerned about the development of innovative models for the assessment and monitoring of performance using non-parametric efficiency approaches such as Data Envelopment Analysis, conditional order-m, and Malmquist Total Factor Productivity Change Index. The models are applied to the evaluation of public schools performance in Catalonia (Northest of Spain) with the aim of promoting the efficiency of the public education sector following different empirical approaches and bearing in mind the economic context. The empirical part of the thesis contributes to the definition of better public policies through the identification of best practice examples and areas with more potential for improvements. The thesis includes four main research topics. The first topic discusses how to implement changes in the public education network in order to adapt resources to the allocated budget without losing outputs. This chapter presents an alternative model to globally assess the efficiency of the public education network and to reallocate human resources. The empirical approach is based on an extension of the so-called Centralized Data Envelopment Analysis. Then, an iterative procedure capable of reallocating resources without jeopardizing the level of efficiency is proposed. The second topic analyzes the impact of environmental factors on students’ achievement by using a robust conditional order-m approach. In this chapter we develop two efficiency estimations, namely unconditional and conditional models and then, non-parametric regressions are done to disentangle the effect of environmental factors on school performance. The third topic provides evidence on strategic interaction among public schools. It employs a two-stage estimation procedure to assess whether competition among public schools influences the demand for places in them. A robust conditional order-m approach is used to estimate the efficiency of each school. Subsequently, a spatial econometric framework is applied to explain the correlation in the demand for places due to the existence of strategic interaction. The last topic develops a framework to assess the effectiveness and efficiency of a specific quality improvement program recently applied in public schools in Catalonia. To do that, difference-in-differences approach together with Malmquist total factor productivity change index is applied. Overall, this thesis contributes to the development of robust tools to assess and promote the quality of education provided by public institutions, with a view to foster efficiency and equity within the system.

El trabajo de investigación se ha desarrollado conjuntamente en el Instituto de Ciencia de Materiales de Barcelona (ICMAB-CSIC) y en el Instituto de Investigación del Hospital Universitario Vall d’Hebron (VHIR) en Barcelona. El trabajo se enmarca dentro del contexto tanto de nanomateriales como de nanomedicina. El objetivo principal de la tesis doctoral es desarrollar materiales para terapias no invasivas encaminadas a potenciar la regeneración de vasos sanguinos después de un evento isquémico. Para ello se han utilizado nanopartículas magnéticas de oxido de hierro como instrumentos de visualización (“imaging” por resonancia magnética) y de acumulación de proteínas/células en tejidos específicos bajo la influencia de un campo magnético externo. Se han desarrollado dos estrategias: la primera introduciendo las nanopartículas magnéticas en células endoteliales progenitora y la segunda en nanocápsulas poliméricas junto a un factor de crecimiento vascular. La tesis está estructurada en seis capítulos: CAPÍTULO 1 Las nanopartículas superparamagnéticas de óxido de hierro (SPIONs) son conocidas en diagnosis clínico por utilizarse como agentes de contraste que permiten la visualización de los tejidos a través de resonancia magnética (MRI). El capítulo contiene una breve introducción a la nanotecnología y una presentación de las características magnéticas de los materiales. Además contiene una revisión de los métodos de síntesis de las nanopartículas superparamagnéticas de oxido de hierro. CAPÍTULO 2 Describe la síntesis de nanopartículas superparamagnéticas de oxido de hierro mediante dos técnicas: descomposición térmica y microonda. Ambos métodos nos permiten de obtener partículas monodispersas con tamaño inferior a 20 nm y con excelentes propiedades magnéticas. Se ha logrado estabilizar las partículas en agua y en distintos medios celulares mediante estabilizantes iónicos (hidróxido de tetrametilamonio y sodio citrato). CAPÍTULO 3 La isquemia cerebral se define como la obstrucción de arterias intracraneales, debida a trombos o émbolos, que producen una lesión en los tejidos no perfundidos por la sangre. La regeneración y reparación del tejido cerebral basadas en la mejora de la angiogénesis endógena podría convertirse en realidad en un futuro próximo, al haberse identificado células progenitoras endoteliales (EPCs) en individuos adultos. Las EPCs son células que pueden inducir neo-vascularización y/o remodelación de vasos mediante liberación de factores angiogénicos. Nuestro objetivo es potenciar la acción terapéutica de las EPCs guiándolas a áreas específicas del cerebro con un campo magnético externo para potenciar la regeneración cerebral después de un ictus. En este capítulo se describen los experimentos in vitro de marcaje celular, toxicidad y funcionalidad de células. Además se describe un experimento in vivo con modelos animales demostrando la acumulación de EPCs magnetizadas en la zona del cerebro en la que se aplicó un campo magnético externo. CAPÍTULO 4 Otra estrategia que se ha investigado consiste en encapsular factores de crecimientos junto con las nanopartículas magnéticas (SPIONs) en nanocápsulas biodegradables de polímero de ácido poli(D,L-láctico-co-glicólico) (PLGA), para que éstas puedan guiarse a la lesión cerebral mediante la aplicación de un campo magnético externo. Durante los meses de estancia en el grupo de la Ecole de Pharmacie Genève-Lausanne (EPGL) se empezó la síntesis de nanocápsulas poliméricas con SPIONs y proteínas modelos. Este capítulo describe la síntesis y las caracterizaciones de las nanocápsulas obtenidas. CAPÍTULO 5 Conclusiones: se detallan los resultados más importantes obtenidos en esta tesis. En la primera parte se evidencian los siguientes resultados: 1. Se han sintetizado nanopartículas de óxido de hierro biocompatibiles y con las características adecuadas para la terapia celular; 2. Se ha realizado un marcaje no tóxico de células endoteliales progenitoras con SPIONs. Además se han reportado diferentes eficiencias de marcaje celular dependiendo del tipo de EPCs (early- y outgrowth). También se ha evidenciado que la eficiencia del marcaje celular puede variar utilizando diferentes condiciones de tiempo de incubación, de concentración de SPIONs y de agregación de partículas en los medios cultivos. Aún así, no se ha reportado ningún cambio significativo en la capacidad de tubulogénesis (formación de conexiones inter-celulares) ni de migración en población outgrowth de células endoteliales progenitoras marcadas con SPIONs; 3. Se ha detectado un aumento en la liberación de factores de crecimiento angiogénicos en células outgrowth marcadas con SPIONs respecto a células outgrowth no marcadas; 4. En un estudio preliminar in vivo en ratones, se ha demostrado con éxito la migración y acumulación de células endoteliales progenitoras (poblaciones early), marcadas con SPIONs, en la zona del celebro próxima a la aplicación del campo magnético externo. En la segunda parte del trabajo de tesis se ha conseguido: 1. La síntesis de nanocápsulas de polímero biodegradable de ácido poli(D,L-láctico-co-glicólico), mediante un proceso de doble emulsión, con tamaños de partícula de 200 nm adecuadas para la administración sistémica; 2. Co-encapsulación de SPIONs y factor de crecimiento vascular endotelial (proteína comercial, recombinant human VEGF165) con buena eficiencia. 3. La proliferación de células endoteliales potenciada por la actividad biológica de VEGF165 encapsulado. CAPÍTULO 6 Contiene el curriculum del autor y los trabajos publicados durante el periodo de doctorado. / The research was developed at the Institute of Materials Science of Barcelona (ICMAB-CSIC) and the Research Institute at Hospital Vall d'Hebron (VHIR) in Barcelona. The main objective of the thesis is to develop materials for non-invasive therapies to promote blood vessel regeneration after an ischemic event. For that we used iron oxide magnetic nanoparticles for imaging (through Magnetic Resonance Imaging) and accumulation of proteins / cells into specific tissues under the influence of an external magnetic field. Two strategies have been developed: the first one by introducing magnetic nanoparticles in endothelial progenitor cells (EPCs) and the second one into polymeric nanocapsules together with a vascular growth factor. The thesis is organized in six chapters: CHAPTER 1 Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) are known for their use in clinical diagnosis as contrast agents allowing the visualization of tissues through magnetic resonance imaging (MRI). The chapter contains a brief introduction to nanotechnology and a presentation of the magnetic properties of the materials. It also contains a review of the most common synthetic methods used to obtain superparamagnetic iron oxide nanoparticles. CHAPTER 2 In this chapter is described the synthesis of superparamagnetic iron oxide nanoparticles using two techniques: thermal decomposition and microwave assisted sol-gel route. Both methods allow to obtain monodisperse particles with size less than 20 nm and excellent magnetic properties. Particles have been successfully stabilized in water and different cell media by ionic stabilizers (tetramethylammonium hydroxide and sodium citrate). CHAPTER 3 Cerebral ischaemia is defined as the blockage of cerebral arteries, due to a thrombus or embolus, which produce tissue damage in the zone not perfused with blood. Brain tissue regeneration and repair, based on the improvement of endogenous angiogenesis, could become reality in the near future having identified endothelial progenitors (EPCs) cells in adults. The EPCs are cells that can induce revascularization and / or remodeling of blood vessels by release of angiogenic factors. Our goal is to enhance the therapeutic action of EPCs guiding them toward specific areas of the brain with an external magnetic field to enhance regeneration after cerebral stroke. Experiments of in vitro cell labeling, cell toxicity and functionality are described in this chapter. In addition we showed an in vivo experiment using animal models to demonstrate the accumulation of magnetized EPCs in the brain under a magnetic field due to an external magnet implantation. CHAPTER 4 Another strategy is to encapsulate growth factors together with magnetic nanoparticles (SPIONs) into biodegradable nanocapsules of poly (D,l-lactic-co-glycolic acid) (PLGA), so that these can be guided toward the brain injury by applying an external magnetic field. During the training period in the group of the Ecole de Pharmacie Genève-Lausanne (EPGL) I started the synthesis of polymeric nanocapsules with SPIONs and model proteins. This chapter describes the synthesis and characterization of the nanocapsules. CHAPTER 5 In this chapter are described the most important results obtained during the thesis. The first part regards the following results: 1. The attainment of biocompatible iron oxide nanoparticles suitable for cell therapy; 2. Non toxic labeling of endothelial progenitor cells with SPIONs. Furthermore different efficiencies in cell labeling have been reported depending on the type of EPC cell population (early - and outgrowth). It has also been shown that cell labeling efficiency may vary using different conditions of incubation time, concentration of SPIONs and particle aggregation in the culture media. Still, it has been reported no significant change in tubulogenesis (formation of inter- cellular connections) or migration ability in outgrowth EPC cell population labeled with SPIONs; 3. An increase in the release of angiogenic growth factors in outgrowth EPCs labeled with SPIONs compared to unlabeled cells; 4. A preliminary in vivo study in mice has demonstrated the migration and accumulation of endothelial progenitor cells (early populations) labeled with SPIONs in the area next to the application of the external magnetic field. In the second part of the thesis work have been achieved: 1. The synthesis of biodegradable poly (D,L-lactic - co- glycolic acid) nanocapsules by a double emulsion process, with particle sizes of 200 nm suitable for systemic administration; 2. Co- encapsulation of SPIONs and vascular endothelial growth factor (commercial protein, recombinant human VEGF165) with good efficiency. 3. Endothelial cell proliferation enhanced by the biological activity of VEGF165 encapsulated. CHAPTER 6 It contains the curriculum vitae of the author and the publications obtained during the PhD period.

La carbapenemasa OXA-48 esta àmpliament estesa arreu del món i principalment en Enterobacteriaceae. A Catalunya, Klebsiella pneumoniae productora de la carbapenemasa OXA-48 es va detectar per primer cop al 2009, i des d’aleshores semblava observar-se un cert increment. L’observació d’aquest increment per part de diferents hospitals fou la raó per a iniciar aquest estudi multicèntric que inclou 11 hospitals comarcals i l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau i que té com a principal objectiu la caracterització, tant a nivell epidemiològic com molecular, de les soques de K. pneumoniae productores d’OXA-48 aïllades al llarg del 2012. En l’estudi es van incloure totes aquelles soques de K. pneumoniae que presentaven un fenotip de resistència als antibiòtics betalactàmics diferent al patró natural esperat. A les soques seleccionades se’ls hi va realitzar el test de Hodge modificat (THM) per poder evidenciar la presència de qualsevol enzim amb activitat enfront els carbapenèmics. D’un total de 3.901 soques de K. pneumoniae aïllades, 171 (4,4%) van ser positives per al THM. Per PCR es van confirmar com a portadores de l’OXA-48 85 soques (49,7%). El vuitanta nou percent de les 85 soques productores de l’OXA-48 coexpressaven la BLEA CTX-M-15, acompanyada o no d’OXA-1 i/o TEM-1. Es va estudiar la clonalitat d’aquestes 85 soques per macrorestricció genòmica (PFGE) i MultiLocus Sequencing Type (MLST). Per PFGE es varen observar cinc clones: A, B, C, D i E; que es van correlacionar perfectament amb les cinc seqüència tipus trobades: ST101, ST17, ST1233, ST14 i ST405. La ST1233 va ser descrita per primer cop en aquest estudi. El gen blaOXA-48 es trobat situat en un plasmidi conjugatiu del grup d’incompatibilitat IncL, (62 Kb aprox) i localitzat majoritàriament en Tn1999.2 (91,7%). Es va descartar que la resta de betalactamases trobades estiguessin en aquest plasmidi. De les 85 soques productores d’OXA-48, 75 (88,23%) tenien el gen qnrB. També es varen estudiar els gens implicats en la resistència enzimàtica als aminoglicòsids. De les 85 soques estudiades, 82 es mostraren resistents a algun dels aminoglicòsid estudiats, El fenotip majoritari, va ser la resistència a kanamicina, tobramicina i gentamicina (KTG) i s’explica per la presència dels gens aac(3’)-IIa (KTGN) i aac(6)-Ib (KTAN). Es van observat que soques genèticament relacionades (igual PFGE, ST i presencia dels mateixos gens de resistència) presentaven nivells de resistència diferents. Aquestes diferencies no es varen poder associar a l’activació de bombes d’expulsió AcrAB ni alteracions de les porines estudiades. Els resultats obtinguts per les tècniques clàssiques (PCR, Seqüenciació, PFGE i MLST) van ser comparats en 37 soques amb la nova tècnica de la seqüenciació massiva del genoma microbià (Whole Genome Sequencing: WGS) i el cgMLST (core genome MultiLocus Sequence Typing). Es resultats mostraren una bona correlació entre PFGE-MLST i cgMLST. A l’introduir les seqüències obtingudes pel WGS als webs PlasmidFinder i al ResFinder, vàrem poder identificar plasmidis recentment tipificats i la presència d’altres gens de resistència, com: strA/strB, oqxA/oqxB ,drfA, sul2, fosA, catB3, tet(A) i tet(D). Amb les seqüències obtingudes per WGS també es va obtenir les seqüències de les dianes d’acció de les quinolones, els QRDR. Nomes es varen detectar alteracions en les tres soques del ST101. En conclusió, l’increment de la prevalença de K. pneumoniae portadora d’OXA-48 a Catalunya es deu a la presència en tots els hospitals on s’han aïllat aquestes soques de l’expansió de les clones ST405 i ST101. No havent-hi trobat diferencies en l’entorn genètic del gen que es el mateix que s’ha anat a descrivint arreu. Per altra banda, podem afirmar que la WGS és una bona eina per a la descripció epidemiològica i molecular de brots produïts per a soques multiresistents. / The OXA-48 carbapenemase is widely spread around the world and found mainly in Enterobacteriaceae. In Catalonia, OXA-48-producing Klebsiella pneumoniae was first detected in 2009, since then, a growing prevalence has been observed in different hospitals, which prompted the aim of this multicenter study, which includes 11 regional hospitals and the Hospital de Santa Creu i Sant Pau, is the characterization, both epidemiological and molecular, of OXA-48–producing K. pneumoniae strains isolated throughout 2012. The study included all K. pneumoniae strains with an unusual pattern of resistance to beta-lactam antibiotics. Selected strains underwent a modified Hodge test (MHT) to detect any enzyme activity against carbapenemics. A total of 3,901 K. pneumoniae strains, 171 MHT-positive strains (4.4%) were selected. PCR confirmed that 85 strains carried OXA-48 (49.7%). Eighty nine percent of the 85 OXA-48–producing strains coexpressed the ESBL CTX-M-15, with or without beta-lactamases OXA-1 and TEM-1. The clonality of these 85 OXA-48–producing strains was studied by macrorestriction analysis (PFGE) and multilocus sequence typing (MLST). Five clones were observed by PFGE: A, B, C, D and E. These five clones were perfectly correlated with the five sequence types found, ST101, ST17I, ST1233, ST14 and ST405. ST1233 is described for the first time in this study. The blaOXA-48 gene was found in a conjugative plasmid of incompatibility group IncL (aprox. 62 Kb) and located in Tn1999.2 (91.7%). The other beta-lactamase genes of these strains were not found in this plasmid. Of the 85 OXA-48–producing strains, 75 (88.23%) harboured the qnrB gene. Genes involved in enzyme-mediated resistance against aminoglycosides were also studied. Of the 85 OXA-48–producing strains, 82 showed resistance to some of the aminoglycosides studied. The major phenotype showed resistance to kanamycin, gentamicin and tobramycin (KTG), and it was explained by the presence of aac(3')-IIa (KTGN) and aac(6’)-Ib (KTAN) genes. We observed that genetically related strains (that is, closely related PFGE, identical ST and the presence of the same resistance genes) showed different levels of resistance. These differences couldn’t be due to alterations in the expression of the efflux pump AcrAB or in porins. Results obtained by classical techniques (PCR, sequencing, PFGE and MLST) in 37 strains selected were compared with those of the new techniques of massive sequencing of microbial genomes (Whole Genome Sequencing: WGS) and cgMLST (core genome MultiLocus Sequence Typing). A good correlation was found between PFGE-MLST and cgMLST, and four strains were identical by cgMLST but not by PFGE. After uploading the sequences obtained by WGS to the PlasmidFinder and ResFinder online search tools, we were able to identify recently classified plasmids and determine the presence of other resistance genes, such as: strA / strB, oqxA / oqxB, drfA, sul2, fosA, catB3, tet(A) and tet(D). The use of WGS allowed us to obtain sequences of the targets of the quinolones, the QRDR. Surprisingly, only alterations described as responsible for this resistance were detected in all three ST101 strains. In conclusion, the increase in the prevalence of OXA-48-carrying K. pneumoniae in Catalonia is due to the expansion of the ST405 and ST101 clones in all hospitals where strains were isolated. No differences in the genetic background of the blaOXA-48 gene were found, as reported elsewhere. Moreover, WGS was found to be a useful tool for the molecular and epidemiological analysis of outbreaks caused by multidrug-resistant strains.

Gracias a resultados experimentales pero tambien a argumentos teoricos, sabemos que el Modelo Estandar de la fsica de partculas es solo una descripcion a bajas energas de una estructura mas fundamental. Supersimetra, una simetra del espacio-tiempo que relaciona bosones y fermiones, proporciona algunos de los candidatos para completar el Modelo Estandar mas favorecidos desde un punto de vista teorico. Sin embargo, la busqueda sin resultado de partculas supersimetricas pone a estos modelos bajo cierta tension, sobre todo porque muchas de las propiedades de supersimetr a en su aplicacion a la fsica de partculas estan directamente relacionadas con su presencia a escalas de energa del orden de las que estan siendo exploradas en LHC. Sin evidencias directas de supersimetra, ¿existe alguna medicion indirecta que los fsicos de partculas podran usar para estudiar estos modelos? La partcula de Higgs descubierta en 2012 en LHC no es solo la ultima pieza del Modelo Estandar, tambien es una nueva ventana que podra ser util en el estudio de fsica mas alla del Modelo Estandar. En la primera parte de esta tesis estudiamos las consecuencias del descubrimiento del boson de Higgs para versiones mnimas (construidas con el menor numero posible de elementos) de supersimetra. Encontramos que la masa del Higgs es mas pesada de lo que uno esperara en las extensiones supersimetricas del Modelo Estandar mas mnimas. Por lo tanto concluimos que puede que la busqueda de \minimalidad” a la hora de formular teoras mas alla del Modelo Estandar, no sea el camino mas adecuado en este caso. Por eso construimos una realizacion un poco mas “barroca” de supersimetra con la esperanza de que solucione el problema de la masa del Higgs, la teora se llama “Modelo de Tripletes con Simetra Custodial”. Este modelo presenta un sector de Higgs extendido y usa simetras para resolver algunos de los problemas asociados a la introduccion de nuevos grados de libertad en el potencial escalar de una teora, al mismo tiempo, es capaz de proporcionar una masa para el Higgs en acuerdo con la medicion experimental. Dedicamos la segunda parte de la tesis al estudio pormenorizado del Modelo de Tripletes con Simetra Custodial, de donde derivamos resultados muy interesantes con aplicaciones tanto en fsica de partculas como en cosmologa. / We know from experimental results but also from theoretical arguments that the very successful Standard Model of particle physics is just a low energy description of a more fundamental structure. Supersymmetry, a space-time symmetry that relates bosons and fermions, provides some of the most theoretically favored candidates to complete the Standard Model. However, null results in the searches for supersymmetric particles put these models under stress, specially since many of the nice properties of supersymmetry at the particle physics level are directly tied with its presence at the energy scales that are now being probed at the LHC. With no direct evidence for supersymmetry, is there an indirect measurement that particle physicists could use to test these models? In 2012 the Higgs particle was discovered at LHC. Its discovery gives closure to the Standard Model but also opens up a new window that could be useful in the study of physics beyond the Standard Model. In the first part of this thesis we study the consequences of the Higgs discovery for minimal versions of supersymmetry. We find that the measured mass of the Higgs particle is heavier than what is expected by the minimal realizations of a supersymmetric Standard Model. We thus consider that the search for minimality, i.e. building models with the least number of elements, in the formulation of beyond the Standard Model theories may not be such a good guiding principle in this case and construct a more baroque realization of supersymmetry, the Supersymmetric Custodial Triplet Model. This theory features an extended Higgs sector and uses symmetry as a tool to get rid of some of the problems associated with the introduction of new degrees of freedom to the scalar potential of a theory, at the same time, it is able to provide a Higgs that fits properly the experimental measurement of its mass. We devoted the second part of the thesis to an in depth study of the Supersymmetric Custodial Triplet Model, deriving very interesting results that can be useful both for particle physics, and cosmology.

Los dispositivos FPGA persisten como componentes fundamentales para el diseño y evaluación de sistemas electrónicos. En el caso de las FPGAs basadas en memoria SRAM de Xilinx, éstas soportan Reconfigurabilidad Parcial Dinámica (DPR) por medio del Internal Configuration Access Port (ICAP). Este componente físico permite acceder a la memoria de configuración mientras el sistema está operando y por lo tanto la DPR puede ser usada para modificar partes específicas del sistema mientras que el resto sigue funcionando sin ser afectado. La arquitectura del sistema pude ser modificada a nivel de componentes lógicos básicos como Look-Up-Tables (LUTs), o a nivel de bloques más grandes como IPs con lo cual la flexibilidad de los sistemas puede mejorar. Ésta es una gran ventaja especialmente en sistemas críticos, como los aeroespaciales, donde el acceso al sistema para modificar su hardware no es una tarea sencilla. Pero el principal problema que estas FPGAs presentan cuando son utilizadas para aplicaciones críticas es su susceptibilidad a Single Event Upset (SEU) y Multi-bit Upset (MBU) en la memoria de configuración. Éste es un factor limitante que debe ser considerado para evitar malfuncionamiento del hardware implementado. Esta tesis está enfocada en usar DPR como un mecanismo para: i) mejorar la flexibilidad del hardware, ii) emular fallos de forma precisa en diseños ASIC mapeados en FPGAs y iii) mejorar la tolerancia a fallos acumulados o múltiples en la memoria de configuración de circuitos con Triple Redundancia Modular (TMR). Este trabajo aborda estos aspectos considerando como figura de mérito fundamental la velocidad de ejecución de las tareas. Por lo tanto uno de los principales objetivos es acelerar las tareas relacionadas con DPR. En primer lugar un controlador hardware para el ICAP fue diseñado: AC_ICAP. Éste además de soportar lectura y escritura de frames, manejo de bitstreams parciales desde memoria flash y memoria interna de la FPGA, también permite DPR de alta velocidad a nivel de LUTs sin necesidad de bitstreams parciales previamente generados. Esta última característica es posible gracias a ingeniería inversa en el bitstream con la cual se puede ejecutar DPR de LUTs individuales en menos de 5 μs. Ésto representa una mejora en tiempo de reconfiguración de más de 380 veces comparado con el controlador XPS_HWICAP de Xilinx En segundo lugar, la DPR a nivel de LUTs es utilizada en la emulación de fallos para evaluar circuitos ASIC mapeados en FPGAs. Para ello se diseña un CAD que incluye un traductor de la descripción ASIC a una descripción basada en LUTs para ser implementada en FPGAs, generación de diccionarios de fallos y extracción de patrones de prueba. Una plataforma hardware usa el listado de fallos y aprovecha la DPR de la FPGA para la inyección precisa de fallos seguida de la aplicación de los patrones de test para analizar los efectos de los fallos en el circuito. Finalmente la DPR es utilizada para mejorar la tolerancia a fallos de circuitos TMR implementados en FPGAs basados en memoria SRAM. En estos dispositivos la acumulación de fallos en la memoria de configuración puede generar fallos en las réplicas TMR. Por lo tanto la rápida detección y corrección de fallos sin detener el sistema es un requerimiento que se debe cumplir cuando se usan estas FPGAs en la implementación de sistemas críticos. Para ello se insertan detectores de errores de tipo XNOR que convergen en componentes carry-chain de la FPGA y además cada dominio es aislado en áreas diferentes del dispositivo para los cuales se extraen bitstreams parciales. Éstos son utilizados para corregir los fallos cuando los detectores son activados. / Field Programmable Gate Array (FPGA) devices persist as fundamental components in the design and evaluation of electronic systems. They are continuously reported as final implementation platforms rather than only prototype elements. The inherent reconfigurable characteristics that FPGAs offer are one of the most important advantages in the actual hardware implementation and redesign of systems. In the case of Xilinx SRAM-based FPGAs they support Dynamic Partial Reconfiguration (DPR) by means of the Internal Configuration Access Port (ICAP). This hardwired element allows the configuration memory to be accessed at run time. DPR can then be used to change specific parts of the system while the rest continues to operate with no affection in its computations. Therefore the architecture of the system can be modified at the level of basic logic components such as Look-Up-Tables (LUTs), or bigger blocks such as IP cores, and in this way more flexible systems can be designed. It is a great advantage especially in critical and aerospace applications where the access to the system to re-design the hardware is not a trivial task. But on the other hand, the main problem these FPGAs present when used for critical applications is their sensitivity to Single Event Upset (SEU) and Multi-bit Upset (MBU) in the configuration memory. It is a limiting factor that must be considered to avoid misbehavior of the implemented hardware. This thesis is focused on using DPR as a mechanism to: i) improve hardware flexibility, ii) emulate faults on ASIC designs mapped in FPGAs and iii) improve tolerance to accumulated or multiple faults in the configuration memory of Triple Modular Redundancy (TMR) circuits. This work addresses the three challenges considering as one of the most relevant figures of merit the speed at which the tasks can be performed. It is therefore one of the main objectives we consider: the speed-up of DPR related tasks. In the first place we developed a new high speed ICAP controller, named AC_ICAP, completely implemented in hardware. In addition to similar solutions to accelerate the management of partial bitstreams and frames, AC_ICAP also supports DPR of LUTs without requiring pre-computed partial bitstreams. This last characteristic was possible by performing reverse engineering on the bitstream. This allows DPR of single LUTs in Virtex-5 devices to be performed in less than 5 μs which implies a speed-up of more than 380x compared to the Xilinx XPS_HWICAP controller. In the second place, the fine grain DPR obtained with the utilization of the AC_ICAP is used in the emulation of faults to test ASIC circuits implemented in FPGAs. It is achieved by designing a CAD flow that includes a custom technology mapping of the ASIC net-list to LUT-level FPGA net-list, the creation of fault dictionaries and the extraction of test patterns. A hardware platform takes the fault list and leverages the partial reconfiguration capabilities of the FPGA for fault injection followed by application of test patterns for fault analysis purposes. Finally, we use DPR to improve the fault tolerance of TMR circuits implemented in SRAM-based FPGAs. In these devices the accumulation of faults in the configuration memory can cause the TMR replicas to fail. Therefore fast detection and correction of faults without stopping the system is a required constraint when these FPGAs in the implementation of critical systems. This is carried out by inserting flag error detector based on XNOR and carry-chain components, isolating and constraining the three domains to known areas and extracting partial bitstreams for each domain. The latter are used to correct faults when the flags are activated.

El Gran Colisionador de Hadrones (LHC) tiene previsto aumentar su luminosidad hasta siete veces su valor actual con el objetivo de ampliar su actual programa de física. Esta mejora se conoce con el nombre de High Luminosity LHC (HL-LHC) y está prevista para el año 2024-2026. El actual Inner Detector (ID) del detector de ALTAS será completamente reemplazado por uno nuevo para ajustarse a los rigurosos requisitos que impone el HL-LHC. Nuevos detectores de píxeles están siendo investigados para su utilización en todo el ID cuando el HL-LHC entre en operación. La utilización de sensores de píxeles tipo monolítico dentro del ID de ATLAS supondría una nueva era para los detectores de píxeles en física de altas energías debido a sus muchas ventajas con respecto a las tecnologías que se usan actualmente. Las principales ventajas son: mejor resolución espacial, menor densidad, mayor rendimiento, y menor coste. En este contexto, un nuevo tipo de sensor monolítico conocido como Depleted Monolithic Active Pixel Sensor on silicon-on-insulator ha sido investigado en esta tesis. El capítulo 1 describe el LHC, el experimento ATLAS, y las mejoras previstas para el HL-LHC. Este capítulo también describe los requerimientos y desafíos del futuro Inner Detector, al ser el subdetector más cercano al punto de interacción. El capítulo 2 describe la base de los detectores de partículas en física de altas energías. Este capítulo abarca la interacción de partículas con la materia, los conceptos básicos para la construcción de un detector de píxeles, y la resolución de momento transverso, vértice, y parámetro de impacto de un detector. El capítulo 3 describe los daños que la radiación produce en detectores de silicio, tanto en la electrónica como en el sensor, cuyo impacto es crucial en el rendimiento de los detectores especialmente para experimentos en el HL-LHC. El capítulo 4 revisa la evolución y tendencias en detectores de pixeles, abarcando desde los ya bien establecidos pixel híbridos, hasta los CMOS píxeles. La sección dedicada a los CMOS píxeles describe los diferentes tipos que se están considerando en ATLAS: High resistivity CMOS, high voltage CMOS, y monolíticos CMOS-on-SOI. Este ultimo compone el núcleo de estudio de esta tesis y es descrito en detalle. Los siguientes capítulos detallan el programa de caracterización y medidas realizado en el contexto de esta tesis. El capitulo 5 se centra en la caracterización del daño creado por la radiación en la electrónica hasta las dosis esperadas en el ID de ATLAS durante su operación en el HL-LHC. Las propiedades del detector, como son las corrientes de fuga, el cociente entre señal y ruido, la colección de carga y la profundidad de depleción, son descritas en el capitulo 6. El Capítulo 7 describe la caracterización de sensores monolíticos CMOS-on-SOI en un haz de piones, donde la colección de carga, el reparto de carga entre píxeles, la resolución espacial, y la eficiencia son discutidas. Este trabajo concluye con un resumen, con vistas al futuro de las tecnologías monolíticas CMOS-on-SOI en la física de altas energías. / A major upgrade of the Large Hadron Collider (LHC) called High Luminosity LHC (HL-LHC) is scheduled for 2024-2026. This will lead to an increase of the luminosity by seven times the current value and to the extension of the currently ongoing physics programme. A completely new Inner Detector for the ATLAS experiment needs to be developed to withstand the extremely harsh environment at the HL-LHC. New pixel detector concepts are being investigated as a possible candidate to the inner and outer layers of the HL-LHC ATLAS Inner Detector. The use of monolithic pixel sensors in the ATLAS Inner Tracker would lead to a new era of pixel detectors as a consequence of its many advantages with respect to the current technologies. The achievement of smaller spatial resolution, lower density, bigger production yield and throughput, and smaller budget cost are the main arguments to pursue this technology. In this context, a novel Depleted Monolithic Pixel Active Detector built on a thick film Silicon-On-Insulator has been fully investigated in this thesis. Chapter 1 introduces LHC and the ATLAS experiment as well as their foreseen scenarios at the HL-LHC upgrade. This naturally motivates the stringent requirements and challenges of the closest sub-detector to the interaction point, the Inner Detector. Chapter 2 describes the basis of a tracking detector for high energy physics applications, detailing the interactions of particles with matter to the formation of a pixel detector from a semiconductor material. Then the momentum, vertex, and impact parameter resolution of a tracking detector are calculated leading to a set of requirements for the detector design. Chapter 3 describes the radiation damage in silicon detectors whose impact to the detector performance is crucial specially for HL-LHC experiments. The radiation damage in the electronics and in the silicon bulk is treated. Chapter 4 revises the current developments and trends on pixel detectors from the well established hybrid pixel technologies to the commercial CMOS pixels. The commercial CMOS pixels section describes the current technologies being considered at ATLAS: high resistivity, high voltage CMOS (currently built as hybrid and as monolithic), and monolithic CMOS-on-SOI. The latter one composes the core of study of this thesis and is described in great detail. The final chapters are dedicated to the description of the validation programme performed to the CMOS-on-SOI technology, together with characterization methods used, measurements performed, and results analysis description. Chapter 5 focuses on the measurements performed to characterize the radiation hardness of the technology against the ionizing radiation expected in the HL-LHC ATLAS detector. The crucial charge collection properties to fulfil the ATLAS detector requirements were measured and are described in Chapter 6. These measurements include leakage current, signal-to-noise ratio, collected charge, and depletion depth on unirradiated and irradiated samples. Additionally, different techniques as radioactive sources, pion beams, and laser beams were used in order to calculate the depletion depth. Chapter 7 describes the characterization of the monolithic CMOS-on-SOI in a pion beam test. The measured charge collection, charge sharing, spatial resolution, and tracking efficiency are discussed. Within the summary, an outlook towards the future of depleted monolithic active pixel sensors on silicon-on-insulator technology for high energy physics is presented.