Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal rezessive lysosomale Speicherkrankheit, es resultiert eine verminderte Aktivität des Enzyms alpha-Galaktosidase-A. Diese führt zu einer Einlagerung von Globotriaosylceramiden in verschiedenen Organsystemen. Neben Niere und Nervensystem ist das Herz einer der Hauptmanifestationsorte der Erkrankung. Der Morbus Fabry führt unbehandelt zu einer ventrikulären Hypertrophie, verminderten linksventrikulären Funktion und schließlich zu einer myokardialen Fibrosierung. Viele Patienten sterben aufgrund einer progredienten Herzinsuffizienz. Seit 2001 steht mit der Enzymersatztherapie (ERT), die alpha-Galaktosidase substituiert, eine kausale Behandlung des Enzymdefekts zur Verfügung. Erste, auf einen kurzen Zeitraum (bis zu 12 Monate) angelegte, klinische Studien bei Patienten mit Morbus Fabry haben positive Effekte in Hinblick auf die Funktion und Morphologie des Herzens bei Fabry-Patienten gezeigt. Jedoch zeigten die untersuchten Patienten untereinander oft deutlich unterschiedliche Therapieeffekte. Die Langzeiteffekte einer Enzymersatztherapie, insbesondere in Hinblick auf eine zunehmende Fibrosierung des Herzens als Prognose-Parameter im Laufe der Erkrankung, wurden bisher nicht untersucht. Auch fehlen Daten für eine Aussage über den frühestnötigen Therapiezeitpunkt. Diese Untersuchungen erfolgen zum ersten Mal im Rahmen dieser Studie. Es wurden 30 Patienten (42±7 Jahre) mit genetisch gesichertem Morbus Fabry vor Therapie und nach 1, 2 und 3 Jahren unter Enzymersatztherapie untersucht. Behandelt wurde mit 1.0 mg/kg Körpergewicht rekombinanter alpha-Galaktosidase A (agalsidase ß, Fabrazyme®). Es erfolgten Magnetresonanztomographie- und echokardiographische Untersuchungen. Die echokardiographischen Untersuchungsergebnisse wurden mit einer Kohorte von 20 Herzgesunden verglichen. Neben der Bestimmung echokardiographischer Standardwerte wie der Septum- und Hinterwandstärke und der diastolischen Funktion erfolgte eine Evaluierung der regionalen myokardialen Funktion mittels Gewebedoppler (Strain und Strain Rate Imaging sowie Double Peak-Technik). Im Magnetresonanztomographen (MRT) erfolgte die Detektion eines eventuellen Late Enhancements als Marker für myokardiale Fibrose. Die Patienten wurden anhand des Late Enhancements im MRT in drei Gruppen eingeteilt: Keine Fibrose (n=12), Fibrose in einer (n=9) und Fibrose in mehreren Regionen (n=9). Nur die Gruppe, die Baseline keine Fibrose aufwies zeigte unter dreijähriger ERT eine Normalisierung der Wanddicke und eine funktionelle Normalisierung der regionalen Herzfunktion (Strain Rate radial: von 2,3±0,4s-1 auf 2,9±0,7s-1; p<0,05; Vergleichskollektiv: 2,8±0,5s-1). Die anderen beiden Gruppen zeigten zwar einen Rückgang der Hypertrophie, hinsichtlich der Herzfunktion konnten sie jedoch bei bereits deutlich erniedrigten Funktionswerten zum Baseline-Zeitpunkt lediglich stabilisiert werden. Bei rechtzeitigem Therapiebeginn scheint die Enzymersatztherapie eine effektive Behandlung des Herzens bei Morbus Fabry zu ermöglichen. Diese Langzeitstudie zur Enzymersatztherapie bei Morbus Fabry über 3 Jahre zeigt jedoch deutlich, dass dies nur bei noch nicht fibrotisch verändertem Herzen gilt. Die Indikation zur Enzymersatztherapie sollte daher aus kardiologischer Sicht frühzeitig gestellt werden. / Background: Fabry disease is a lysosomal storage disorder which is caused by a deficiency of alpha-galactosidase A. The lack of the enzyme leads to left ventricular hypertrophy, loss of function and in the end myocardial fibrosis. Enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant alpha-Galactosidase A reduces left ventricular (LV) hypertrophy and improves regional myocardial function in patients with Fabry disease during short term treatment. Whether ERT is effective in all stages of Fabry cardiomyopathy during long term follow up is unknown. Methods and Results: We studied 30 Fabry patients over a period of three years regarding disease progression and clinical outcome under ERT. Regional myocardial fibrosis was assessed by magnetic resonance imaging late enhancement technique. Left ventricular hypertrophy was assessed using echocardiography, and myocardial function was quantified by ultrasonic strain rate imaging. All measurements were repeated at yearly intervals. At baseline, 9 patients demonstrated at least two fibrotic LV segments (severe myocardial fibrosis), 9 had one LV segment affected (mild fibrosis) and 12 patients were without fibrosis. In patients without fibrosis, ERT resulted in a significant reduction of LV hypertrophy and an improvement of myocardial function. In contrast, patients with mild or severe fibrosis showed a minor reduction in LV hypertrophy and no improvement of myocardial function. Conclusions: These data suggest that treatment of Fabry cardiomyopathy with recombinant alpha-Galactosidase A should best be started before myocardial fibrosis has developed in order to achieve long term improvement of myocardial morphology, function and exercise capacity.

Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder with intracellular accumulation of globotriaosylceramide (Gb3) due to α-galactosidase A deficiency. We studied α-galactosidase A knockout mice (GLA KO) as a model for sensory disturbance and pain in FD. Pain associated behavior of young (3 months) and old (≥18 months) GLA KO mice and wildtype (WT) littermates in an inflammatory and a neuropathic pain model was investigated. Furthermore, affective and cognitive behavior was assessed in the naïve state and in an inflammatory pain model. Gene and protein expression of pain associated ion channels and Gb3 accumulation in dorsal root ganglion (DRG) neurons was determined. We also performed patch clamp analysis on cultivated DRG neurons and human embryonic kidney 293 (HEK) cells expressing voltage-gated-sodium channel 1.7 (Nav1.7) as an in vitro model of FD. Intracellular Gb3 deposits were modulated using shRNA silencing of α-galactosidase A. After intraplantar injection of complete Freund`s adjuvant (CFA) and chronic constriction injury (CCI) of the right sciatic nerve, old GLA KO mice did not develop heat and mechanical hypersensitivity in contrast to young GLA KO and old WT mice. Additionally, we found no relevant differences between genotypes and age-groups in affective and cognitive behavior in the naïve state and after CFA injection. Gene and protein expression analysis provided no explanation for the observed sensory impairment. However, cultured DRG neurons of old GLA KO mice revealed a marked decrease of sodium and Ih-currents compared to young GLA KO and old WT mice. DRG neurons of old GLA KO mice displayed substantial intracellular accumulation of Gb3 compared to young GLA KO and old WT mice. Similar to cultured neurons, sodium currents were also decreased in HEK cells treated with shRNA and consecutively increased intracellular Gb3 deposits compared to the control condition, but could be rescued by treatment with agalsidase-alpha. Our study unveils that, similar to patients with FD, GLA KO mice display age-dependent sensory deficits. However, contrary to patients, GLA KO mice are also protected from hypersensitivity induced by inflammation and nerve lesion due to Gb3-dependent and reversible reduction of neuronal sodium- and Ih-currents. Our data provide evidence for direct Gb3-dependent ion channel impairment in sensory DRG neurons as a potential contributor to sensory dysfunction and pain in FD. / Bei Morbus Fabry (M. Fabry) handelt es sich um eine X-chromosomal vererbte, lysosomale Speichererkrankung mit intrazellulärer Akkumulation von Globo-triaosylceramid (Gb3) aufgrund eines α-Galaktosidase-A Mangels. Um die Pathophysiologie des M. Fabry aufzuklären, untersuchten wir die α-Galaktosidase-A defiziente Maus (GLA KO) als Modell für sensible Wahrnehmungsstörungen und Schmerz. Das schmerzassoziierte Verhalten von jungen (3 Monate) und alten (≥18 Monate) GLA KO Mäusen und Wildtyp (WT) Wurfgeschwistern wurde in einem Entzündungs- und einem neuropathischen Schmerzmodell untersucht. Zudem wurde das affektive und kognitive Verhalten im naiven Zustand und in einem Entzündungsschmerzmodell betrachtet. Auf molekularer Ebene wurden die Gen- und Proteinexpression von schmerzassoziierten Ionenkanälen und die Gb3-Akkumulation in Spinalganglionneuronen (dorsal root ganglion, DRG) bestimmt. Darüber hinaus wurden kultivierte DRG Neurone und humane embryonale Nierenzellen 293 (HEK) mittels Patch-clamp-Analyse elektrophysiologisch untersucht. Die HEK Zellen dienten als in vitro Modell für M. Fabry und exprimierten stabil den spannungsgesteuerten Natriumkanal 1.7 (Nav1.7). Intrazelluläre Gb3 Ablagerungen wurden unter Verwendung von shRNA-Silencing der α-Galaktosidase A induziert. Nach intraplantarer Injektion von complete Freund‘s Adjuvans (CFA) und chronic constriction injury (CCI) des rechten N. ischiadicus entwickelten alte GLA KO Mäuse, im Gegensatz zu jungen GLA KO und alten WT Mäusen, keine Überempfindlichkeit gegenüber Hitze und mechanischen Reizen. Darüber hinaus fanden wir keine relevanten Unterschiede zwischen Genotypen und Altersgruppen im affektiven und kognitiven Verhalten im naiven Zustand und nach Injektion von CFA. Gen- und Proteinexpressionsanalysen lieferten keine Erklärung für die sensible Beeinträchtigung. Jedoch zeigten kultivierte DRG Neurone von alten GLA KO Mäusen eine deutliche Abnahme der Natriumströme und der Ih Ströme im Vergleich zu jungen GLA KO und alten WT Mäusen. Außerdem wiesen DRG Neurone von alten GLA KO Mäusen eine verstärkte intrazelluläre Akkumulation von Gb3 im Vergleich zu jungen GLA KO und alten WT Mäusen auf. Ähnlich wie bei kultivierten Neuronen waren die Natriumströme in, mit shRNA behandelten HEK-Zellen, im Vergleich zu den Kontrollzellen ebenfalls verringert, konnten aber durch die Behandlung mit Agalsidase-alpha wiederhergestellt werden. Unsere Studie zeigt, dass GLA KO Mäuse ähnlich wie Patienten mit M. Fabry altersabhängige sensible Veränderungen aufweisen. Im Gegensatz zu Patienten sind GLA KO Mäuse jedoch auch vor der Überempfindlichkeit geschützt, die durch eine Entzündung und Nervenläsion hervorgerufen wird. Unsere elektrophysiologischen Ergebnisse jedoch, deuten darauf hin, dass die Reduktion der Natrium- und Ih Ströme mit den veränderten Antworten auf die sensiblen Reize zusammenhängt. Diese Daten lassen auf eine Gb3 abhängige Ionenkanaldysfunktion in DRG Neuronen als potentiellen Faktor für sensible Fehlfunktion und Schmerz bei M. Fabry schließen.

Bei Morbus Fabry handelt es sich um eine X-chromosomal rezessiv vererbbare lysosomale Speichererkrankung. Im Vordergrund der kardialen Beteiligung stehen eine progrediente Herzinsuffizienz, bedingt durch eine linksventrikuläre Hypertrophie mit kardialer Fibrosierung, sowie eine Mitbeteiligung des Reizleitungssystems. Bei 150 Patienten wurden im Zeitraum von 2001-2009 neben einer klinischen Untersuchung ein EKG, eine Echokardiographie, ein Belastungs-EKG und teilweise auch eine Magnetresonanztomographie durchgeführt. Zum Vergleich der Patientenentwicklung wurde jeweils das jüngste Follow-up Ergebnis mit den Baseline-Daten verglichen. Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen der QRS-Dauer und der Wandstärke in der Echokardiographie und der Magnetresonanztomographie eindeutig nachgewiesen werden. Eine myokardiale Fibrose ist bei normalen Ruhe-EKG-Parametern nahezu auszuschließen. In der Untersuchung des Langzeit-EKGs fanden sich bei einigen Patienten höhergradige ventrikuläre Rhythmusstörungen, welche als erhöhtes individuelles Risiko und als bedeutender Faktor der Sterblichkeit bei Morbus Fabry zu werten sind. / The X-linked recessive genetic disorder Fabry disease is a lysosomal storage disease. Patients present predominantly cardiac involvement e.g. left ventricular hypertrophy and myocardial fibrosis, as well as repolarization abnormalities. In this study, 150 patients underwent physical examinations, EKG studies, echocardiography exams, stress-tests and cardiac MRI studies between 2001 and 2009. Baseline and follow-up results were compared accordingly. The study demonstrated a significant correlation between QRS-Duration and left ventricular wall thickness assessed by echocardiography and cMRI studies. The results showed that an unremarkable EKG study was associated with low probability of myocardial fibrosis. Data from EKG-Holter-monitor-studies demonstrated clinically relevant ventricular arrhythmias in several patients. This indicates an increased individual risk and may determine mortality associated with Fabry disease.

[Truncated abstract] This study investigates the mechanical and physical properties of low-temperature (100-300 ?C) plasma enhanced chemical vapour deposited (PECVD) silicon nitride (SiNxHy) thin films for the fabrication of short-wave infrared tunable Fabry-Perot filters with high fill factor, high cavity finesse and low actuation voltages. It has been the intensions of this work to fabricate a tunable filter that can be monolithically integrated with temperature-sensitive substrates, namely mercury cadmium telluride (Hg(1-x)CdxTe) photoconductors and photodiodes. A range of methods have been utilised to determine the Young's modulus (E), residual stress ([sigma]0), density ([rho]) and Poisson's ratio ([nu]) of PECVD SiNxHy thin films. In order to understand how E, [sigma]0, [rho] and [nu] are affected by process conditions, a range of SiNxHy thin films deposited with varying chuck temperatures, RF powers and chamber pressures were measured. The resonance method was used to determine E and [nu] of SiNxHy thin films deposited under varying process conditions. The resonance method involves exciting the bending and torsional vibration modes of a microcantilever beam fabricated from a film. The E and G values can be extracted directly from the bending and torsional vibration modes and the [nu] value can be determined from the calculated E and G values. The density of the films was determined using the quartz crystal microbalance method. In order to determine the validity of the resonance method, finite element modelling was used to determine its dependence on microcantilever beam dimensions. ... Increasing the temperature also increases the tensile residual stress of the films. This study also reveals that increasing the RF power and decreasing the chamber pressure increases E and [rho], as well as increasing the compressive residual stress of the films. The theoretical design and analysis, as well as the fabrication of a new surface micromachined short-wave infrared tunable Fabry-Perot filter for adaptive infrared photon detectors is also presented in this study. The proposed structure, termed the suspension filter, uses broad spectral range, high reflectivity distributed Bragg reflector (DBR) mirrors, resulting in very high finesse filters. The device utilises multiple sacrificial layers to define the resonant cavity spacer and the separation of the top mirror from the supporting flexures. The flexures were fabricated from low-temperature (PECVD) SiNxHy thin films. Separation of the top mirror from the supporting flexures allows for improved fill-factors (up to 79%), as well as increased tuning range. Theoretical optical and electromechanical results shows large wavelength tuning ranges (1.5-2.5 [mu]m) at low actuation voltages (<30 V) are possible using the proposed design, whilst still maintaining a high cavity finesse. Optical characterisation of fixed filter micro-cavities on Si substrates show transmissions of ~60% with small line widths (35 nm) are achievable using the proposed mirror system. Mirror displacement versus applied bias voltage curves obtained from a released filter fabricated on Si show a stable mirror displacement of 620 nm was achieved, whilst theoretical results suggested the required 750 nm mirror displacement is possible using the proposed design.

In this study, we fabricated an electrically wavelength-tunable resonant-cavity light emitting diode (RCLED). It was achieved by the combination of an AlGaInAs quantum well structure with an intra-cavity liquid crystal material. In the phase modulator layer, we used nematic liquid crystal (NLC) and cholesteric liquid crystal (CLC), respectively, comparing their difference in the infrared-spectrum. When inserting NLC, the anisotropic properties of liquid crystal enable continuous tuning of mode emission along the extraordinary direction and provide a 58 nm tuning range. The optical characteristics of this device are polarization dependent. On the contrary, the CLC-based device is polarization independent because any polarization of incident light experiences the same averaged refractive index. However, the phase difference of CLC is less than NLC, only a 41 nm tuning range of this sample. We also simulated and discussed experimental results of NLC-based RCLED. The optical pumping of the active region is realized by a CW laser at 1064 nm wavelength and observed at room temperature.

All-fiber multireflector spectral filters which have potential application in optical communications have been investigated experimentally. These multireflector etalons were produced by aligning equal-length fiber sections with TiO2/SiO2 dielectric mirrors deposited on the end in a silicon v-groove. Fiber sections 1.33mm in length were produced by polishing, with the fibers held in a silicon wafer polishing jig. The fibers were aligned inside the polishing jig using a precision micro positioner. Then four polishing steps with increasingly finer grit were applied to produce high-quality polished end surfaces on each fiber section. Finally, a dielectric mirror was deposited on one end of each fiber section by magnetron sputtering. After characterizing the optical loss, length, and mirror reflectance for each of the fiber sections, sections which were well-matched in length were chosen for assembly of the four-mirror etalon, which had nominal reflectance values of 10%, 50%, 50%, and 10% for the dielectric mirrors. Measured transmittance spectra for a mutireflector spectral filter were compared with calculated spectra. Thermal tuning of the multireflector etalon was also investigated. A 0.34 nm wavelength shift was observed for a 23° C temperature change, in agreement with prediction. increasingly finer grit were applied to produce high-quality polished end surfaces on each fiber section. Finally, a dielectric mirror was deposited on one end of each fiber section by magnetron sputtering. After characterizing the optical loss, length, and mirror reflectance for each of the fiber sections, sections which were well-matched in length were chosen for assembly of the four-mirror etalon, which had nominal reflectance values of 10%, 50%, 50%, and 10% for the dielectric mirrors. Measured transmittance spectra for a mutireflector spectral filter were compared with calculated spectra. Thermal tuning of the multireflector etalon was also investigated. A 0.34 nm wavelength shift was observed for a 23° C temperature change, in agreement with prediction.

Thesis (Ph. D.)--University of Adelaide, Mawson Institute, 1989. / Includes bibliographical references (leaves 140-151).

Thesis (M.S.)--Virginia Polytechnic Institute and State University, 1993. / Vita. Abstract. Includes bibliographical references (leaves 78-80). Also available via the Internet.

Thesis (M.S.)--Virginia Polytechnic Institute and State University, 1994. / Vita. Abstract. Includes bibliographical references (leaves 86-87). Also available via the Internet.

Th. doct.--Electronique et communications--Paris--ENST, 1995. / En appendice, choix de textes en français et en anglais. Bibliogr. p. 145-150. Notes bibliogr. Résumés en français et en anglais.