Les patients éprouvant un conflit décisionnel cliniquement significatif (CDCS) face à une décision de santé peuvent éprouver des effets délétères. Nous avons estimé la prévalence du CDCS à l’aide de l’Échelle de conflit décisionnel (score ≥ 25/100) et déterminé les facteurs de risque associés au CDCS dans cinq banques de données de patients consultant en soins primaires. La sélection des variables fut instruite par une recension des écrits et leur disponibilité dans les banques de données. La prévalence du CDCS en soins primaires varie entre 10% et 31% selon la banque de données, ce qui reflète possiblement les types de décisions qui différaient entre les banques. Le CDSC était plus prévalent chez les hommes, les gens âgés de plus de 45 ans et les gens vivant seuls. Les professionnels de la santé devraient être outillés afin de dépister le CDSC afin de réduire les effets délétères potentiels. / Clinically significant decisional conflict (CSDC) leads to poor patient outcomes. We sought to identify the prevalence of CSDC in primary care using the Decisional Conflict Scale (score ≥ 25/100) in five datasets of patients who consulted in primary care. We identified its risk factors using logistic regression analysis. Selection of variables was based on a review of the literature and on their availability in the datasets. The prevalence of CSDC in primary care varied between 10% and 31% depending on the dataset, a variation that could reflect the different types of decisions addressed. Overall, CSDC was more prevalent in males, people aged 45 and over and people living alone. Healthcare professionals should be trained in screening for CSDC in order to reduce poor patient outcomes.

La présente recherche s'inscrit dans une démarche de diffusion du savoir sur les ambiances architecturales et urbaines. Elle propose d'aider à la lecture des ambiances physiques, à travers une technique de représentation compilant dans une interface numérique deux types de données, sensorielles et filmiques. Ces données sont relevées grâce à un casque muni de senseurs (APMAP, Potvin 1997, 1999, 2004) ainsi que la prise d'information vidéo de l'environnement en mouvement. La méthode est baptisée APMAP/Vidéo. Le mémoire en présente les différentes phases de développement ainsi que son utilisation dans une étude de cas. Le chapitre 1 traite des ambiances physiques dans leur fonctionnement et leurs composantes, puis dresse un bilan sur les modes de représentation adaptés à celles-ci. Le chapitre 2 introduit la technique APMAP/VIDÉO, ses critères de développement et le choix des outils. Le chapitre 3 présente les étapes de réalisation. Le chapitre 4 porte sur l'application de la technique dans le cadre d'un relevé. Le chapitre 5 dresse finalement le bilan de la technique, les avantages et les limites de son utilisation. Étant donné que la technique élaborée exploite la dimension spatiale et temporelle des ambiances, son mode de représentation est dynamique. Un CD ROM accompagne le texte, permettant de visualiser les séquences des différentes versions, du prototype à la version finale, ainsi que les fichiers informatiques nécessaires à une utilisation éventuelle.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Il y a maintenant une quinzaine d'années ± Hypoxia-inducible factor-1 ¿ (HIF-1) fut une découverte clé dans la régulation de la réponse homéostasique suite aux variations dans la disponibilité de l'oxygène. HIF-1 est un facteur hétérodimère composé d'une sous-unité constitutive, HIF-1 (3, et d'une sous-unité régulée par les niveaux d'oxygène, HIF-la. HIFl a est hydroxylée par les prolyl-hydroxylases (PHD), modification post-traductionnelle qui permet le recrutement de pVHL (product of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene) et du complexe E3 ligase et qui mène à l'ubiquitinylation et à la dégradation par le protéasome de HIF-la. En hypoxie, Thydroxylation est bloquée résultant en l'accumulation du complexe HIF-1 et l'activation des gènes cibles. Les études de quelques groupes, dont notre laboratoire, ont montré que HIF-la peut aussi être régulée par des stimuli non hypoxiques. Les travaux de cette thèse visent à démontrer les mécanismes par lesquels un stimulateur non hypoxique tel Ang II régule l'induction de la protéine HIF-la dans un modèle de cellules vasculaires musculaires lisses (VSMC). D'abord, la stimulation du récepteur ATi mène à l'activation de la transcription du gène de HIF-la via l'activation de la protéine kinase C (PKC) sensible aux diacylglycérols (DAG). Ang II augmente également la traduction de la protéine HIF-la via l'activation de la production de dérivés réactifs de l'oxygène (DRO) et l'activation subséquente de la voie phosphatidylinositol-3- kinase (PI3K) et de sa composante en aval, la p70S6 kinase. La p70S6K participe activement à la traduction d'ARNm contenant les séquences 5'TOP qui contiennent de 4 à 14 pyrimidines incluses dans le segment 5' non-codant notamment de l'ARNm de HIF-la. Ensuite, Ang II, via son récepteur ATI, transactive des récepteurs tyrosine kinase membranaires tels que le récepteur du ± epidermal-growth factor ¿ (EGFR) et le récepteur du ± insulin-like growth factor receptor ¿ (IGF-1R) qui ont un effet sur l'activation du complexe HIF-1 et sur l'induction protéique de HIF-la, respectivement. Enfin, la signalisation induite par Ang II mène à la stabilisation de la protéine HIF-la afin de maximiser l'induction de cette protéine hautement instable. L'état pro-oxydant induit par Ang II dans les VSMC favorise la diminution des niveaux intracellulaires d'ascorbate, cofacteur important des PHD, diminuant ainsi l'hydroxylation de HIF-la, augmentant donc sa stabilité. En somme, Ang II est un puissant activateur de HIF-1, lequel joue un rôle important dans la biologie des VSMC régulée par Ang II.

Dans certaines situations physiologiques et pathologiques, la concentration tissulaire en oxygène diminue grandement, créant ainsi une situation d'hypoxie. Heureusement, les cellules de mammifères possèdent un mécanisme de réponse efficace envers un stress hypoxique assuré par le facteur de transcription inductible par l'hypoxie, HIF-1. Le facteur HIF-1 est constitué de deux sous-unités : HIF-1β et HIF-1α. La sous-unité HIF-1β demeure invariable en fonction des niveaux d'oxygénation. En revanche, la sous-unité HIF-1 a est hautement régulée par les niveaux d'oxygénation. En normoxie, HIF-1α est rapidement hydroxylée par les prolyl-hydroxylases (PHD). L'hydroxylation de HIF-1α mène à sa reconnaissance par la protéine E3-ubiquitine ligase pVHL (von Hippel-Lindau protein), ciblant ainsi la protéine HIF-1 a ubiquitinylée vers la dégradation par le protéasome. À l'inverse, en hypoxie, l'hydroxylation de HIF-la est fortement diminuée, ce qui provoque la stabilisation de HIF-1α et la formation du dimère HIF-1 responsable de l'expression des gènes cibles impliqués dans la réponse adaptatrice des cellules à l'hypoxie. Outre l'hydroxylation et l'ubiquitinylation, la sous-unité a subie également plusieurs autres modifications telles que la phosphorylation, la sumoylation et la S-nitrosylation. Les travaux présentés dans cette thèse visent à démontrer l'impact de nouvelles modifications post-traductionnelles de HIF-1α sur l'activité du facteur HIF-1. Dans un premier temps, des travaux portant sur l'acétylation de la sous-unité HIF-1α par l'acetyltransferase ARD1 (Arrest-defective-1) seront présentés. En 2002, une étude démontrait que la protéine ARD1 était responsable de l'acétylation de HIF-1α, contribuant ainsi à son association avec pVHL et à sa dégradation. Cependant, nos travaux démontrent plutôt qu'ARDl n'est pas impliquée dans la stabilité de HIF-1α. Dans un deuxième temps, nous démontrons un rôle clé de la peptidyl-prolyl isomérase PIN1 sur l'activité transcriptionnelle du facteur HIF-1 et l'expression d'un gène cible important, le facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires (VEGF). Finalement, nous présentons des travaux impliquant la methylation de HIF-1α et le rôle important de cette modification sur l'activité du facteur HIF-1. Bref, l'étude de nouvelles modifications de la protéine HIF-1α s'avère donc fondamentale pour la compréhension de la régulation de HIF-1, tant au niveau des fonctions physiologiques et pathologiques importantes de HIF-1 qu'au niveau du développement de stratégie thérapeutique.

L'activité physique peut diminuer le risque de cancer du sein par un effet anti-inflammatoire. Nous avons examiné: 1. L'association de l'activité physique avec l'expression protéinique des marqueurs pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α, CRP, COX-2, leptine, SAA1, IL-8 et STAT3) et anti-inflammatoires (TGF-β, IL-10 et lactoferrine) dans le tissu mammaire normal; 2. L'association de différents niveaux d'expression protéinique des marqueurs inflammatoires avec deux facteurs de risque de cancer du sein: la densité mammaire et l’involution lobulaire liée à l'âge; 3. L'association de l'activité physique avec les deux facteurs de risque de cancer du sein. L'activité physique totale (de domicile, travail et loisir) a été évaluée par un questionnaire validé chez 164 femmes ayant un cancer du sein. L'expression protéinique des marqueurs inflammatoires a été évaluée par immunohistochimie dans du tissu mammaire normal situé à distance de la tumeur. La densité mammaire a été évaluée par une méthode assistée par ordinateur sur le sein non-affecté. L’involution lobulaire liée à l’âge a été évaluée visuellement sur le tissu mammaire normal éloigné de la tumeur. Les associations ont été évaluées par des modèles de régression linéaires multivariés. Nous avons observé une association entre des niveaux élevés de l'activité physique totale et des niveaux d'expression faibles du marqueur pro-inflammatoire TNF-α et des niveaux d'expression élevés du marqueur anti-inflammatoire IL-10 dans le tissu mammaire normal. En outre, les niveaux d'expression plus élevés de certains marqueurs pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α, et SAA1) ont été associés à une densité mammaire plus élevée alors que, les niveaux d'expression plus élevés du marqueur anti-inflammatoire TGF-β ont été associés à une densité mammaire reduite. Les niveaux d'expression plus élevés de certains marqueurs pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α, CRP, COX-2, leptine, SAA1 et IL-8) et le marqueur anti-inflammatoire IL-10 ont été associés avec des seins moins involués. Nous n’avons observé aucune association significative entre l'activité physique totale et la densité mammaire ou le degré d'involution lobulaire. Bien que l'expression des marqueurs inflammatoires semble être associée à des facteurs de risque de cancer du sein, l'activité physique peut diminuer le risque de cancer du sein pas uniquement par un effet anti-inflammatoire. / Physical activity may decrease breast cancer risk through an anti-inflammatory effect. We aimed to examine: 1. The association of physical activity with the protein expression levels of pro-inflammatory (IL-6, TNF-α, CRP, COX-2, leptin, SAA-1, IL-8 and STAT3) and anti-inflammatory markers (TGF-β, IL-10 and lactoferrin) within normal breast tissue; 2. The association of the protein expression levels of these inflammatory markers with two breast cancer risk factors: mammographic density and age-related lobular involution; 3. The association of physical activity with the two breast cancer risk factors. Total physical activity (household, occupational and recreational) performed during a one-year period was evaluated by a validated questionnaire among 164 women having breast cancer. The protein expression of inflammatory markers was evaluated by immunohistochemistry in normal breast distant from the tumor. Mammographic density was evaluated by a computer-assisted method on the non-affected breast. Age-related lobular involution was visually evaluated on normal breast tissue distant from the tumor. Associations were evaluated by multivariate linear regression models. We observed association between increasing levels of total physical activity and lower expression levels of the pro-inflammatory marker TNF-α and higher expression levels of the anti-inflammatory marker IL-10 in normal breast tissue. Moreover, higher expression levels of some pro-inflammatory markers (IL-6, TNF-α and SAA1) were associated with higher mammographic density whereas, higher expression levels of the anti-inflammatory marker TGF-β were associated with lower percent mammographic density. Higher expression levels of some pro-inflammatory markers (IL-6, TNF-α, CRP, COX-2, leptin, SAA1 and IL-8) and the anti-inflammatory marker IL-10 were associated with less involuted breasts. We observed no significant association between total physical activity and mammographic density or the degree of lobular involution. Although the expression of inflammatory markers seems to be associated with breast risk factors, physical activity may not decrease breast cancer risk solely through an anti-inflammatory effect.

Les mécanismes par lesquels la chirurgie bariatrique permet la rémission du diabète ne sont pas encore précisément définis. Ce phénomène étant en partie indépendant de la perte de poids, les modulations hormonales induites par la chirurgie sont une piste potentielle. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la protéine de liaison aux facteurs de croissance analogues à l'insuline (IGFBP) - 2, une hormone positivement impliquée dans le métabolisme énergétique et glucidique. Chez l'humain, ses niveaux circulants sont significativement augmentés suite à la chirurgie bariatrique de type dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale (BPD-DS), suggérant un possible rôle d'IGFBP-2 dans les effets bénéfiques de la chirurgie. L'objectif de cette étude était donc d'évaluer la contribution d'IGFBP-2 dans les effets métaboliques de la chirurgie bariatrique. Nous avons tout d'abord démontré chez l'humain l'augmentation rapide et soutenue des niveaux plasmatiques d'IGFBP-2 suite aux chirurgies restrictives (Sleeve gastrectomie (SG)) et malabsorptives (dérivation gastrique en Roux-en-Y (RYGB) et BPD-DS). Cependant, cette augmentation était deux fois plus importante suite à la BPD-DS, comparée à la RYGB et la SG, suggérant un mécanisme dépendant des modifications intestinales. Indépendamment du statut diabétique du patient, les niveaux circulants d'IGFBP-2 post-chirurgie étaient corrélés positivement à l'amélioration de la sensibilité à l'insuline évaluée par clamp euglycémique hyperinsulinémique, par l'insulinémie et par l'index HOMA-IR. Chez la souris et le rat, les chirurgies malabsorptives ont également haussé les niveaux plasmatiques d'IGFBP-2 en stimulant son expression et sa production hépatique. Dans un modèle de souris déficientes pour Igfbp2, nous avons démontré qu'IGFBP-2 était nécessaire pour une perte de poids complète, notamment celle de la masse grasse. Indépendamment de cette perte de poids, IGFBP-2 était nécessaire à l'amélioration précoce de la tolérance au glucose, mais pas celle à long terme. Notre étude démontre donc qu'IGFBP-2 est une protéine clef dans les effets métaboliques de la chirurgie bariatrique, autant chez l'humain que dans un modèle murin. Les mécanismes de modulation d'IGFBP-2 par la chirurgie ainsi que les mécanismes d'action d'IGFBP-2 dans ce contexte restent cependant inconnus. / Mechanisms by which bariatric surgery favors the remission of type 2 diabetes (T2D) are yet to be defined. As T2D remission is partly independent of loss of weight, we studied the possible contribution of metabolic hormones that are modulated upon bariatric surgery. In this context, we investigated the insulin growth factor binding protein (IGFBP) - 2, a hormone positively implicated in energy and glucose metabolism. In humans, its circulating levels increased significantly after biliopancreatic diversion with duodenal switch (BPD-DS), suggesting a potential role of IGFBP-2 in the improvements seen after bariatric surgery. Thus, the objective of the present study was to evaluate the contribution of IGFBP-2 in the metabolic effects associated with bariatric surgery. We first demonstrated in obese humans a rapid and sustained increase of IGFBP-2 circulating levels after restrictive (sleeve gastrectomy, SG) and malabsorptive surgeries (Roux-en-Y gastrectomy, RYGB and BPD-DS). However, the rise was 2-fold higher after BPD-DS than after RYGB or SG, suggesting intestinal-dependent mechanisms of modulation. Independently of diabetic status, post-surgery IGFBP-2 levels correlated positively with the correction of insulin sensibility, measured by euglycemic-hyperinsulinemic clamp, fasting insulinemia and the homeostatic assessment of insulin resistance (HOMA-IR) index. In mice and rats, malabsorptive surgeries also increased plasma IGFBP-2 levels by stimulating hepatic synthesis. Interestingly, using Igfbp2-deficient mice, we observed that IGFBP-2 was necessary for a full effect of surgery on weight loss, especially on adiposity. In addition, IGFBP-2 was necessary for early but not long-term improvements in glucose homeostasis. In conclusion, this study demonstrates the importance of IGFBP-2 modulation by bariatric surgery for mediating metabolic effects, in humans as in murine models. Despite our findings, the mechanisms modulating IGFBP-2 and its effects of in insulin-sensitive cells still need to be determined.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La fracture est un problème de santé publique majeur au Québec, au Canada, ainsi qu'à travers le monde. Elle est l'une des causes les plus fréquentes de perte d'autonomie et de morbidité dans la population, et peut entrainer des conséquences significatives sur la qualité de vie et le bien-être. En effet, la fracture peut être la source de douleurs aigues et chroniques, de perte de mobilité, d'incapacité physique voire d'un décès prématuré. De plus, des impacts psychologiques et sociaux peuvent survenir à la suite d'un événement fracturaire : la peur de subir une autre fracture ou de chuter, éprouver de l'anxiété ou de la dépression, vivre de l'isolement et la perception diminuée du rôle dans la société. L'obésité est un facteur de risque de fracture qui est encore peu connu et abordé en clinique, et pour lequel la prévention n'est pas mise de l'avant. En plus d'être associée au développement de nombreuses comorbidités, l'obésité a des effets néfastes sur le métabolisme osseux, affectant la densité et la qualité de l'os, ainsi que le risque de fracture. De plus, le risque de fracture pourrait être différent selon la mesure d'obésité utilisée. Considérant la hausse de la prévalence de l'obésité, il est nécessaire de mieux comprendre son impact sur la santé osseuse et le risque de fracture. Cela permettra d'identifier chez les individus avec obésité lesquels sont les plus à risque de fracture et de mettre en place des programmes ciblés de prévention des fractures. Le premier objectif de cette thèse était d'effectuer une revue systématique et méta-analyse sur les associations entre l'obésité et le risque de fracture, la densité minérale osseuse (DMO) et la qualité osseuse chez une population adulte. Plus spécifiquement, nous avons comparé l'incidence de fracture à tous sites et à des sites osseux spécifiques, la DMO à la hanche totale, au col fémoral, à la colonne lombaire, au radius et au tibia ainsi que certains paramètres de la qualité osseuse, comprenant la microarchitecture osseuse et des marqueurs de remodelage osseux, chez des hommes, des femmes préménopausées et des femmes ménopausées avec et sans obésité. Les principaux résultats de cette méta-analyse montrent que 1) le risque de fracture de la hanche est diminué chez les hommes et les femmes ménopausées ayant une obésité comparativement aux individus sans obésité, 2) le risque de fracture du poignet est diminué alors que celui de la cheville est augmenté chez les femmes ménopausées ayant une obésité, 3) les individus ayant une obésité ont une DMO plus élevée et une microarchitecture osseuse supérieure ou similaire aux individus sans obésité, et 4) les niveaux sanguins des marqueurs de remodelage osseux en obésité sont diminués ou similaires aux individus sans obésité. Cependant, plusieurs limites ont été notées incluant un manque d'études chez une population adulte plus jeune et évaluant certains sites spécifiques de fracture ainsi que l'hétérogénéité des études quant à la définition de l'obésité utilisée. Cette synthèse des connaissances a permis d'identifier les limites de la littérature actuelle et d'élaborer les questions de recherche subséquentes. Ainsi, nous avons ensuite étudié les relations entre l'obésité, définie selon l'indice de masse corporelle ou la circonférence de taille, et l'incidence de fracture à tous sites et à des sites squelettiques spécifiques (fractures ostéoporotiques majeures, membres inférieurs distaux et membres supérieurs distaux), en utilisant les données d'une cohorte prospective québécoise, la cohorte CARTaGENE. Plus précisément, cette étude visait à déterminer la forme des relations entre les deux définitions de l'obésité et le risque de fracture. Selon nos résultats, la relation entre la circonférence de taille et le risque de fracture est linéaire alors que celle entre l'indice de masse corporelle et le risque de fracture suit une fonction moins bien définie, représentée par une fonction spline cubique. De plus, nous avons démontré que le risque de fracture des membres inférieurs distaux augmente de façon linéaire en fonction de l'augmentation de la circonférence de taille, montrant l'importance de ne pas catégoriser les individus selon cette mesure. Afin de permettre une utilisation en clinique de ces résultats, nous avons voulu étudier si la circonférence de taille ajoute de l'information à l'IMC pour identifier les individus avec obésité à risque de fracture. Pour ce faire, nous avons évalué comme troisième objectif de cette thèse les relations entre la circonférence de taille et l'incidence de fracture à l'intérieur des catégories cliniques d'IMC, qui est la définition de l'obésité la plus utilisée en pratique. Nous avons également déterminé si l'IMC exerce un effet modifiant sur les relations entre la circonférence de taille et l'incidence de fracture. Notre étude a montré un risque de fracture des membres inférieurs distaux qui augmente linéairement en fonction de la circonférence de taille et ce, principalement chez les individus ayant un IMC normal ou en surpoids. Enfin, un effet modifiant de l'IMC sur les relations entre la circonférence de taille et le risque de fracture a été observé. En conclusion, les résultats obtenus à travers ces projets de doctorat soulignent la relation complexe entre l'obésité, le risque de fracture et la santé osseuse, qui diffère selon le sexe, le statut ménopausique, le site squelettique de la fracture et la définition d'obésité utilisée. De plus, nos études sont les premières à rapporter une relation linéaire entre la circonférence de taille et le risque de fracture dans une population adulte plus jeune. Elles ont permis d'approfondir les connaissances quant à l'impact de l'obésité sur le risque de fracture et la santé osseuse en 1) démontrant que l'obésité augmente principalement le risque de fracture des membres inférieurs distaux, peu importe la définition de l'obésité utilisée, 2) soulignant la valeur ajoutée de la circonférence de taille pour identifier chez les individus avec un IMC normal ou en surpoids ceux étant les plus à risque de fracture. D'autres recherches devront porter sur les mécanismes expliquant la fragilité osseuse à certains sites squelettiques des patients avec obésité (et principalement l'obésité abdominale) afin de développer des programmes de prévention des fractures adaptés à cette population. / Fractures are a major public health burden in Quebec, Canada, and worldwide. Fractures are a frequent cause of autonomy loss and morbidity in the population and can lead to substantial consequences on the quality of life. Indeed, fractures can cause acute and chronic pain, loss of mobility, physical disabilities, and premature death. Moreover, psychological and social consequences may occur following a fracture event, such as fear of sustaining another fracture or of falling, anxiety, depression, isolation and diminished perception of role in society. Obesity is a risk factor for fracture that is still under-recognized, barely addressed in clinical practice, and for which prevention is not present. In addition to being associated with the development of numerous comorbidities, obesity has detrimental effects on bone metabolism, affecting bone mineral density (BMD) and bone quality, as well as fracture risk. Moreover, fracture risk could differ depending on the definition of obesity used. Considering the increasing prevalence of obesity, it is necessary to better understand its impact on bone health and fracture risk. This will help identify among obese individuals those who are most at risk of fracture and implement targeted fracture prevention programs. The first objective of this thesis was to conduct a systematic review and meta-analysis on the associations between obesity and the risk of fractures, BMD, and bone quality in an adult population. Specifically, we compared the incidence of fractures at all sites and specific skeletal sites, BMD at the total hip, femoral neck, lumbar spine, radius, and tibia, as well as certain parameters of bone quality, including bone microarchitecture and serum markers of bone remodeling, in men, premenopausal women, and postmenopausal women with and without obesity. The main findings of this meta-analysis showed that: 1) the risk of hip fracture is decreased in men and postmenopausal women with obesity compared to individuals without obesity, 2) the risk of wrist fracture is reduced in postmenopausal women with obesity, while the risk of ankle fractures is increased, 3) individuals with obesity have a higher BMD and superior or similar bone microarchitecture compared to individuals without obesity, and 4) levels of serum bone remodeling markers in obesity are decreased or similar to individuals without obesity. However, several limitations were noted, including a lack of studies in a younger adult population and of studies that evaluated specific fracture sites, as well as heterogeneity in obesity definitions between studies. Nevertheless, this systematic review and meta-analysis helped identify the limitations of the current literature and develop subsequent research questions.Thus, we subsequently studied the relationships between obesity, defined by body mass index (BMI) or waist circumference, and the incidence of fractures at all sites and specific skeletal sites (major osteoporotic fractures, distal lower limbs, and distal upper limbs), using data from a prospective cohort from the province of Quebec, the CARTaGENE cohort. Specifically, this study aimed to determine the shape of the relationships between the two definitions of obesity and fracture risk. According to our results, the relationship between waist circumference and fracture risk is linear, while the relationship between BMI and the risk of fracture follows a cubic spline. Furthermore, we demonstrated that the risk of distal lower limb fractures increases linearly with increasing waist circumference, highlighting the importance of not categorizing individuals at risk of fracture based on this factor. To enable the clinical application of these findings, we then investigated whether waist circumference provides additional information to BMI in identifying individuals with obesity at risk of fracture.To achieve this, the third objective of this thesis was to evaluate the relationships between waist circumference and the incidence of fractures within clinical BMI categories, which is the most commonly used definition of obesity in practice. We also determined whether BMI exerts a modifying effect on the relationships between waist circumference and the incidence of fracture. Our study showed an increasing linear risk of distal lower limb fractures with increasing waist circumference, mainly among individuals with a BMI within the normal or overweight categories. Finally, a modifying effect of BMI on the relationships between waist circumference and the risk of fracture was observed. In conclusion, the results of these Ph.D. projects highlight the complex relationship between obesity, fracture risk and bone health, which varies according to sex, menopausal status, skeletal site, and the definition of obesity. Moreover, our studies are the first to report a linear relationship between waist circumference and fracture risk in a younger adult population. They have deepened our understanding of the impact of obesity on fracture risk and bone health by 1) demonstrating that obesity primarily increases the risk of distal lower limb fractures, regardless of the definition of obesity used, and 2) highlighting the added value of waist circumference in identifying individuals with a normal or overweight BMI who are at the highest risk of fracture. Additional research should focus on the mechanisms explaining bone fragility at specific skeletal sites in patients with obesity (and primarily abdominal obesity) to develop fracture prevention programs tailored to this population.

L’objectif de ce projet est d’évaluer l’évolution de l’insomnie durant les quatre années suivant un TCC, en comparant entre les différents niveaux de sévérité du TCC, ainsi que d’identifier les facteurs de risque pour l’évolution vers différentes trajectoires (insomnie chronique, fluctuante ou absence d’insomnie). Les participants inclus dans cette étude sont des adultes âgés entre 18 et 65 ans (n=429) ayant été hospitalisés à la suite d’un TCC. Des questionnaires autorapportés ont été administrés à 4, 8, 12, 24, 36 et 48 mois post-TCC pour évaluer les symptômes d’insomnie (ISI), d’anxiété (HADS-A), de dépression (HADS-D) et de douleur (SF-36). Les résultats indiquent que les taux de prévalence d’insomnie demeurent élevés au cours des quatre années qui suivent un TCC, variant entre 52 et 58% dépendamment du temps de mesure. Les individus ayant subi un TCC léger présentent des symptômes d’insomnie plus prévalents (entre 57% et 67%) et plus sévères comparativement aux TCC modérés-sévères (résultat moyen à l’ISI: TCC léger= 10.46; TCC modéré-sévère = 8.44; F= 14.74, p<.001). Le tiers de l’échantillon présente une trajectoire chronique des symptômes d’insomnie au cours des quatre années qui suivent le TCC. Les principaux facteurs de risque pour les trajectoires d’évolution des symptômes d’insomnie post-TCC sont la présence de symptômes anxieux et dépressifs ainsi que la sévérité du TCC. En conclusion, l’insomnie est une condition fréquente et persistante, et ce, plusieurs années après le TCC. Une attention particulière de la part des professionnels de santé doit être portée sur les individus présentant un TCC léger et ceux manifestant des symptômes dépressifs et anxieux puisqu’ils présentent un pronostic plus défavorable quant à l’évolution de leurs symptômes d’insomnie. / The aim of the study was to assess the evolution of insomnia during the first four years following a traumatic brain injury (TBI) and to compare between different levels of severity of the TBI. This study also aimed to identify risk factors for different insomnia trajectory (chronic, fluctuating or absence of insomnia). Participants included in this study were adults aged between 18 and 65 years (n=429) and were recruited in a hospital setting and rehabilitation center. They completed several self-reported questionnaires at different time points (4, 8, 12, 24, 36 and 48 months post-TBI) to assess insomnia symptoms (ISI), anxiety and depressive symptoms (HADS) and pain (SF-36). Results showed that prevalence rates of insomnia remained high across assessment times points, varying between 52 and 58%. Symptoms were more prevalent among participants who sustained a mild TBI compared to those with moderate to severe TBI (57% vs 67%) and those symptoms were more severe in the mild compared to the moderate-severe TBI group (ISI mean score: mild TBI= 10.46; moderate-severe TBI = 8.44; F= 14.74, p <.001). One third of individuals who sustained a TBI presented a chronic trajectory of insomnia over the 4-year follow-up period. Those with mild TBI were significantly more represented in the subgroup with a chronic trajectory of insomnia compared to those with moderate-severe TBI (37.7% vs 23.2%, p<.001) Individuals presenting a low level of depressive symptoms paired with moderate anxious symptoms were at greater risk for a chronic course of insomnia symptoms. In conclusion, insomnia is a frequent condition following TBI and may impede recovery and quality of life. Patients with mild TBI and presenting depressive and anxious symptoms following TBI should be followed closely since they have a less favorable prognosis regarding the evolution of their insomnia symptoms.

Le présent projet vise à construire un modèle prédictif des troubles psychiatriques en combinant des variables génétiques, les scores de risque polygéniques (PRS), et des variables socio-économiques. Les PRS seront construits grâce à une méthode que nous avons développée et que nous avons nommée Multivariate lassosum. L'issue d'intérêt à prédire sera l'apparition d'un trouble mental chez l'individu. Le modèle considéré sera le modèle de régression de Cox. Le pouvoir prédictif du modèle construit sera évalué en calculant l'aire sous la courbe ROC, en utilisant la méthode validation croisée. / The present project aims to build a predictive model of psychiatric disorders by combining genetic variables, polygenic risk scores (PRS), and socioeconomic variables. The PRS will be constructed using a method we have developed called Multivariate lassosum. The outcome of interest to be predicted will be the onset of a mental disorder in the individual. The model considered will be the Cox regression model. The predictive power of the model constructed will be evaluated by calculating the area under the ROC curve, using the cross-validation method.

Titre de l'écran-titre (visionné le 15 novembre 2023) / Les facteurs de transcription GATA se lient aux motifs GATA qui sont des séquences nucléotidiques présentes dans tout le génome. Ils sont des régulateurs essentiels pour l'expression des gènes spécifiques aux cellules et à leur développement. Une dérégulation de la fonction des GATA a été associée à plusieurs maladies chez l'homme et la femme. Dans les gonades, les facteurs GATA se retrouvent exclusivement dans les cellules somatiques (granulosa, thèque, Sertoli et Leydig). Des études de perte de fonction dans les souris ont démontré que les facteurs GATA sont essentiels pour la détermination sexuelle et la fertilité. Des études d'invalidation de gènes ont aussi identifié plusieurs gènes cibles potentiels des facteurs GATA ; ils activent le promoteur de ces gènes en contexte in vitro dans des cellules. Toutefois, ces gènes n'ont pas encore été validés comme cibles directes des facteurs GATA en contexte in vivo. Dans le cadre de mon projet de maîtrise, j'ai caractérisé deux lignées de souris ayant une inactivation des motifs de liaison GATA soit dans le promoteur endogène du gène Star ou dans le promoteur PII du gène Cyp19a1. Le gène Star code pour la protéine STAR qui est nécessaire au transport du cholestérol dans les mitochondries des cellules stéroïdogéniques (gonades et glandes surrénales). Le gène Cyp19a1 code pour l'enzyme P450 aromatase qui est essentielle pour la production des œstrogènes. Les souris mutantes des deux lignées expriment des niveaux significativement plus bas de leur gène d'intérêt par rapport aux souris de type sauvage. Les résultats obtenus lors de la caractérisation des deux lignées m'ont permis de valider les gènes Star et Cyp19a1 comme cibles directes des facteurs GATA et de souligner une fois de plus l'importance de ces derniers pour la fertilité. / GATA transcription factors bind to nucleotide sequences called GATA motifs present throughout the genome. GATA factors are critical regulators of developmental and cell-specific gene expression. Dysregulated GATA function has been linked to several human diseases including some that affect men's and women's reproductive health. In the gonads, GATA factors are exclusive to somatic cells (granulosa, theca, Sertoli, Leydig). Loss-of-function studies in mice have shown GATA factors to be critical for sex determination and fertility. Knockout studies have also identified many genes that are likely targeted by GATA factors; the promoter sequences of some of these genes can be activated by GATA factors in cell-based assays. Whether these genes are direct targets for GATA action in vivo, however, has yet to be fully demonstrated. In the context of my master's degree, I have characterized two new mouse models where the GATA motifs in the proximal promoter of the Star gene or PII promoter of the P450 aromatase (Cyp19a1) gene were inactivated. The Star gene codes for the STAR protein which participates in cholesterol transport into the mitochondria of steroidogenic cells. The Cyp19a1 gene codes for aromatase, an enzyme required for estrogen production. I observed a dramatic decrease in the gene of interest (Star or Cyp19a1) in all mutant mice in comparison to wild type mice. The characterization of these two mouse models allowed me to validate the Star and Cyp19a1 genes as direct targets for GATA action and to emphasize, once again, the importance of these transcription factors for fertility.