Magnetic resonance imaging (MRI) is an useful technique that provides a noninvasive method in clinical applications. For the patient of tetralogy of Fallot (TOF) after repaired, turbulence and regurgitation in blood flow may appear in pulmonary arteries. In this study, phase contrast MR imaging was applied and vortical flow patterns in the pulmonary arteries of patients after repair of TOF has been investigated. There are two major part of this study. Firstly we simulated vortical flow patterns of star, focus, and saddle which are most frequently appeared in blood flow. Quadrant index has been proposed for pattern analysis. In the second part we applied these parameters to in vivo data of repaired TOF patients, and compared with other parameters such as vorticity, coefficient of variance (CV), and regurgitant fraction (RF). Our result shows that the linear correlation between the mean of CV of velocity and mean of CV of vorticity in right pulmonary artery (RPA) as well as pulmonary trunk (PT) is larger than that in left pulmonary artery (LPA). This study shows that vorticity may provide some useful information of flow patterns and therefore helps doctors in clinical diagnosis

published_or_final_version / Medical Sciences / Master / Master of Medical Sciences

Dissertação (mestrado) - Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, 2010 / Bibliografia: f. 54-70 / A tetralogia de Fallot é uma das cardiopatias congênitas mais estudadas. Contudo, pouco se sabe da influência das alterações clínicas secundárias à correção cirúrgica na qualidade de vida desses pacientes. Objetivo: Analisar a qualidade de vida e a sua re / Tetralogy of Fallot is one the most widely studied congenital cardiopathies. Nevertheless, little is known about the influences of clinical alterations secondary to surgical correction in the patients' quality of life. Aims: to assess the quality of life

Background: The right ventricular outflow tract (RVOT) is known to be the origin of potentially dangerous ventricular tachycardias (VT). Arrhythmias can occur in what are otherwise assume to be structurally normal hearts as well as in arrhythmia syndromes like Brugada syndrome, catecholaminergic polymorphic VT and arrhythmogenic right ventricular dysplasia. In adults with surgically corrected tetralogy of Fallot (ToF), VT often originates in the RVOT. Methods: To investigate potential arrhythmia substrates in the structurally normal heart, the RVOT of adult rats was investigated and compared to the right ventricle (RV). In the human, the right atrium (RA), RV and the RVOT were examined in patients free of electrical and structural disease at the time of clinically indicated surgery on the left heart. The same tissue samples were collected from adults with surgically corrected ToF at the time of pulmonary valve replacement. Real-time reverse transcription quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR) was used to explore changes on the mRNA level. Antibody based techniques (immunohistochemistry and Western blot) and mass spectrometry were used to identify changes on the protein level. In the rat RVOT, fine microelectrodes were employed to investigate electrophysiological characteristics. Results: A reduction in the Na+ channel Nav1.5 was found in the structurally normal RVOT in the rat and human. In the rat, RVOT-nodal like myocytes were identified. Unlike ventricular myocytes, the myocytes did not express the gap junction channel Cx43 and the K+ channel Kir2.1, but they did express the pacemaker Ca2+ channel Cav3.2 and the transcription factor Tbx3. Ectopic pacemaker and nodal-like action potentials with phase 4 depolarization were recorded from the region of the pulmonary valve. In the RA of ToF patients, SERCA2A was found to be downregulated (mRNA and protein) as seen in heart failure and atrial fibrillation. Further widespread remodelling was found in the RA, the RV and RVOT identifying multiple changes as seen in heart failure with downregulation of K+ channels and β-receptors and an increase in inflammatory markers and extracellular matrix molecules. Multiple molecules involved in the mitochondrial respiration chain were found to be downregulated in the RVOT of ToF patients. Conclusion: This is the first study that demonstrates reduction in Nav1.5 in the RVOT of structurally normal human hearts. The changes found in the rat RVOT could explain why arrhythmias originate in the RVOT. The widespread remodelling in ToF, especially in the ECM, could form a substrate for reentry arrhythmias. Mitochondrial dysfunction could point towards potential treatment targets for heart failure in this patient group.

Die Fallot-Tetralogie ist ein angeborener Herzfehler, der sich aus der Kombination von vier verschiedenen anatomischen Fehlbildungen zusammensetzt. In der Diagnostik kommen bevorzugt die Echokardiografie und die Magnetresonztomografie (MRT) zum Einsatz. Die MRT stellt dabei bei der Erfassung volumetrischer Parameter, insbesondere beim echokardiographisch nicht immer vollständig einsehbaren rechten Ventrikel, den Goldstandard dar. Zudem bietet die MRT die Möglichkeit der Gewebecharakterisierung, inklusive der Darstellung von myokardialer Fibrose. In dieser Studie wurden 67 Patienten nach korrigierter Fallot-Tetralogie mittels MRT untersucht. Dabei lag der Schwerpunkt auf der Visualisierung und Quantifizierung der myokardialen Fibrose mittels Delayed Enhancement-Technik in beiden Ventrikeln. Ziel war es, die Prädilektionsstellen von Delayed Enhancement nach Korrektur einer Fallot-Tetralogie zu beschreiben und seine Beziehung zum Auftreten von ventrikulären Arrhythmien und weiteren kardialen und anamnestischen Parametern zu ermitteln. Es stellte sich heraus, dass Delayed Enhancement bevorzugt im rechten Ventrikel zu finden ist. Es konnte kein Zusammenhang mit dem Auftreten ventrikulärer Arrhythmien, zum Patientenalter während der Korrektur-Operation sowie zu volumetrischen- und Ergometriedaten hergestellt werden. Das Auftreten ventrikulärer Arrhythmien war jedoch signifikant abhängig sowohl vom Patientenalter zum Zeitpunkt der Korrektur-Operation als auch vom Patientenalter zum Zeitpunkt der MRT-Untersuchung.

Les malformations cardiaques congénitales (CHM) représentent 28 % de toutes les malformations congénitales majeures et touchent 8 pour 1000 naissances à terme. Elles sont la cause de mortalité et de morbidité non infectieuse la plus fréquente chez les enfants de moins d’une année de vie. Les communications interventriculaires (VSD) forment le sous-type de CHM le plus fréquent et l’aggrégation familiale est extrêmement rare. Le but de cette étude était d’identifier les facteurs génétiques et les régions chromosomiques contribuant aux VSD. Une grande famille ségréguant diverses formes de pathologies septales, incluant des VSD, des anévrysmes du septum interventriculaire (VSA) et des communications interauriculaires (ASD), a été examinées et caractérisées cliniquement et génétiquement. Dix-huit membres de la famille, sur trois générations, ont pu être étudiés. (10 affectés : 4 VSD, 3 VSA, 2 ASD et une tétralogie de Fallot). L’analyse de liaison multipoint paramétrique démontre un logarithme des probabilités maximal (LOD) de 3.29 liant significativement le chromosome 10p15.3-10p15.2 aux traits observés dans cette famille. Le pointage LOD oriente vers une région pauvre en gènes qui a déjà été associée aux malformations du septum interventriculaire, mais qui est distincte de la région du syndrome de DiGeorge de type 2 sur le chromosome 10p. De plus, plusieurs scénarios d’analyse de liaison suggèrent que la tétralogie de Fallot est une phénocopie et qu’elle est donc génétiquement différente des autres pathologies du septum observées dans cette famille. En bref, cette étude associe une forme rare de VSD/VSA au chromosome 10p15 et permet d’étendre le spectre de l’hétérogénéité des pathologies septales. Mots-clés : Malformations cardiaques congénitales, malformations du septum, tétralogie de Fallot, analyse de liaison, chromosome 10p15, génétique moléculaire / Cardiac malformations represents 28 % of all major congenital malformation and affect 8 per 1000 live birth. They are the most frequent cause of non infectious mortality and morbidity in childen of less then 1 year of life. Although ventricular septal defects (VSD) are the most common congenital heart lesion, familial clustering has been described only in rare instances. The aim of this study was to identify genetic factors and chromosomal regions contributing to VSD. A unique, large kindred segregating various forms of septal pathologies—including VSD, ventricular septal aneurysms, and atrial septal defects (ASD)—was ascertained and characterized clinically and genetically. Eighteen family members in three generations could be studied, out of whom 10 are affected (2 ASD, 3 septal aneurysm, 4 VSD, and 1 tetralogy of Fallot). Parametric multipoint LOD scores reach significance on chromosome 10p15.3-10p15.2 (max. 3.29). The LOD score support interval is in a gene-poor region where deletions have been reported to associate with septal defects, but that is distinct from the DiGeorge syndrome 2 region on 10p. Multiple linkage analysis scenarios suggest that tetralogy of Fallot is a phenocopy and genetically distinct from the autosomal dominant form of septal pathologies observed in this family. This study maps a rare familial form of VSD/septal aneurysms to chromosome 10p15 and extends the spectrum of the genetic heterogeneity of septal pathologies. Fine mapping, haplotype construction, and resequencing will provide a unique opportunity to study the pathogenesis of septal defects and shed light on molecular mechanisms of septal development.

Le nombre d’adultes porteurs d’une tétralogie de Fallot opérée dans l’enfance est en constante augmentation. Initialement, ces patients étaient considérés comme guéris. A l’âge adulte, ils présentent en fait des complications d’ordre rythmique, responsables de morts subites, et des complications d’ordre mécanique : dilatation du ventricule droit (VD) liée à l’insuffisance pulmonaire chronique, séquellaire de la première chirurgie de réparation de la cardiopathie. Les mécanismes de l’arythmie ainsi qu’une éventuelle interaction entre la dysfonction VD et la survenue de ces arythmies ne restent que partiellement élucidés. Dans ce travail, en couplant les données d’études cliniques et les données expérimentales issues d’un modèle animal (MA) mimant une tétralogie de Fallot réparée, nous avons montré que 1) l’échocardiographie ne pouvait pas se substituer à l’IRM pour la surveillance des patients avec tétralogie de Fallot réparée 2) la valvulation pulmonaire restait une intervention à risque de mortalité 3) une bioprothèse non stentée était une bonne solution pour effectuer cette valvulation 4) en cas de fuite tricuspidienne sévère lors de cette valvulation, une plastie était indispensable 5) plusieurs gènes participaient au remodelage ventriculaire droit (analyse génétique effectuée sur le MA) 6) le remodelage électrophysiologique du VD (MA) s’accompagnait de propriétés pro-arythmogènes. Les mécanismes de décompensation sont intriqués : un lien entre dysfonction VD et arythmie paraît bien établi. D’autres analyses électrophysiologiques sont en cours au niveau du ventricule gauche (MA), pour rechercher d’autres mécanismes pro-arythmogènes. / The number of adults with a repaired tetralogy of Fallot is increasing. In the past, those patients were considered healed. Nonetheless, they present arrhythmogenic issues, with frequent sudden death, and mechanical complications: right ventricular dilation due to long lasting pulmonary valve regurgitation, secondary to surgical repair. The origin of arrhythmia and its interaction with right ventricular dysfunction is only partially understood. In this study, combining clinical with experimental data, we pointed out: 1) concerning the follow-up of this population, echocardiography is not a substitute to MRI 2) operative mortality of pulmonary valve replacement (PVR) still exists 3) a stentless bioprosthesis represents a valid solution for PVR 4) a valve repair is mandatory for severe tricuspid valve regurgitation at PVR 5) the genetic analysis carried out in an animal model of repaired tetralogy of Fallot, demonstrated the involvement of numerous genes in right ventricular remodeling 6) remodeling of the right ventricle in this animal model generates pro-arrhythmic substrate. Heart failure mechanisms in repaired tetralogy of Fallot are complex: a link between right ventricular dysfunction and arrhythmias is demonstrated. Further studies are needed to investigate other pro-arrhythmic mechanisms involving the left ventricle.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Cette thèse présente les travaux réalisés en vue de l'élaboration d'un modèle cardiaque associant croissance, mouvement et circulation sanguine pour permettre ensuite la construction d'un modèle patient à partir d'un modèle de population. Le premier axe de ce travail est la simulation de la croissance bi-ventriculaire. Un modèle existant de surface unique, calculé à l'aide de méthodes statistiques, a été généralisé à un modèle bi-ventriculaire puis appliqué à la tétralogie de Fallot (ToF). Le deuxième axe concerne la modélisation du mouvement cardiaque au niveau de la population. Un modèle d'ordre réduit basé sur un modèle Polyaffine et LogDemons a été proposé. Il simule la dynamique cardiaque avec peu de paramètres. Les paramètres de transformation sont analysés par des méthodes statistiques. Un modèle de mouvement moyen a été calculé pour représenter le mouvement standard de la population. Le troisième axe s'intéresse à la simulation de l'écoulement sanguin à l'échelle de la population. La complexité des simulations spécifiques à un patient a été réduite grâce à l'utilisation de méthodes d'analyse d'image, de dynamique des fluides numérique et de réduction d'ordre de modèle. La simulation du flux sanguin dans l'artère pulmonaire pour des patients ToF a permis de mieux comprendre l'impact du sang régurgité sur la pression et la vitesse. Étant donné nos contributions sur ces trois axes, nous sommes maintenant en bonne position pour élaborer le modèle couplé des contributions interdépendantes de la croissance, du mouvement et de l'écoulement sanguin. Ce modèle pourrait être utilisé afin d'aider la planification de la thérapie chez les patients atteints de maladies cardiaques.

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