A eficácia terapêutica, segurança e intercambialidade dos medicamentos genéricos em relação ao medicamento de referência são comprovadas pelos ensaios de equivalência farmacêutica e bioequivalência. No entanto, alguns fatores que podem interferir na biodisponibilidade do princípio ativo, como o polimorfismo e a quiralidade, não são avaliados adequadamente. O presente trabalho teve como objetivo demonstrar, por meio de uma revisão da literatura, como alterações na rota de síntese de um fármaco podem afetar a biodisponibilidade/bioequivalência do medicamento genérico. Uma parte experimental foi realizada para a identificação de polimorfos em matérias-primas e medicamentos (genéricos e referência) do mebendazol, que apresenta 3 polimorfos distintos, com diferentes propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas e, inclusive, diferentes comportamentos in vivo. Através de testes simples e rápidos, como a espectroscopia de infravermelho e ensaio de perfil de dissolução, foi possível caracterizar a presença dos diferentes polimorfos do mebendazol em matérias-primas e medicamentos disponíveis no mercado. Para o perfil de dissolução utilizou-se método modificado (sem lauril sulfato de sódio) da Farmacopéia Americana (USP 27), uma vez que o meio de dissolução preconizado impediu a diferenciação de polimorfos, deixando evidente que as monografias farmacopéicas não apresentam, normalmente, ensaios para a identificação das possíveis formas polimórficas de um mesmo fármaco. Os resultados obtidos demonstram que as 3 formas polimórficas do mebendazol estão presentes nos medicamentos e duas delas em matérias-primas, sugerindo que um maior controle deveria ser utilizado para a seleção de matérias-primas que apresentam polimorfismo, assegurando a qualidade de medicamentos genéricos.

Este trabalho descreve a síntese de novas olefinas tri e tetrassubstituídas através da reação de Heck, do acoplamento de Suzuki e do acoplamento de Ullmann em substratos vinílicos. Esses compostos são intermediários sintéticos avançados na obtenção dos fármacos Z-tamoxifeno, tolterodina e atomoxetina. A reação de Heck em diarilolefinas foi estudada. A utilização de um sistema catalítico baseado em Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 leva a triarilolefinas com rendimentos de bons a ótimos. A presença de grupamentos eletrorretiradores na porção arila da olefina influencia fortemente a regioquímica da reação. Para a reação de Heck do trans-estilbeno, os resultados de reações competitivas sugerem que a adição oxidativa não é a etapa determinante da velocidade. A reação de Heck entre o trans-estilbeno e a 2-(4-bromofenoxi)-N,N-dimetil-etanamina levou a uma olefina trissubstituída intermediária na síntese do Z-tamoxifeno com rendimento de 96% e 87% de estereosseletividade. Utilizando-se essa reação como etapa chave, o fármaco foi obtido com 64% de rendimento global e relação Z:E de 65:35. Partindo-se do cloreto de cinamila e do álcool cinâmico, brometos de vinila trissubstituídos foram obtidos com bons rendimentos e excelentes régio e estereosseletividade, através de sequências de bromação/desidrobromação. Esses brometos de vinila serviram de substratos para os acoplamentos de Suzuki e Ullmann. Dois dos produtos de acoplamento C-C e C-O são intermediários sintéticos avançados para a obtenção da tolterodina e da atomoxetina. O acoplamento de Suzuki entre a E-3-bromo-N,N-diisopropil-3-fenilprop-2-en-1-amina e ácidos arilborônicos levou a intermediários sintéticos para a obtenção da tolterodina e análogos, com ótimos rendimentos. Um sistema catalítico simples, composto de Pd(OAc)2/PPh3 foi utilizado. A hidrogenação assimétrica desses intermediários levaria à (R)- e à (S)-tolterodina e análogos. No entanto, apesar de todos os esforços as hidrogenações não foram produtivas. O único sucesso, mesmo que parcial, nessas reações foi obtido utilizando-se o complexo [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. Assim, um análogo da tolterodina foi obtido na forma racêmica, com 51% de rendimento. As melhores condições para o acoplamento de Ullmann entre brometos de vinila trissubstituídos e fenóis foram determinadas utilizando-se o E-bromoestilbeno como substrato modelo. Assim, um sistema catalítico simples e barato baseado em CuI/fenantrolina e K3PO4 foi desenvolvido e diversos produtos de acoplamento C-O e C-N baseados no estilbeno foram obtidos. Estudos cinéticos, experimentos de ESI-MS e testes de inibição radicalar foram realizados para estudar o mecanismo da reação. Assim pôde-se determinar que (i) a formação de uma espécie Cu-OAr precede a ativação do haleto de vinila; (ii) a ativação do haleto orgânico não envolve espécies radicalares; (iii) o fenol pode atuar como nucleófilo e como ligante e (iv) aparentemente a ativação do haleto orgânico é a etapa determinante da velocidade. O acoplamento de Ullmann entre a E-N-benzil-3-bromo-N-metil-3-fenilprop-2-en-1-amina e o o-cresol levou a um intermediário sintético avançado na obtenção da atomoxetina, com 86% de rendimento. A hidrogenação desse intermediário com [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos permitiu a obtenção da N-Benzil-atomoxetina com 63% de rendimento cromatográfico e 77% de excesso enantiomérico. Assim, finalizou-se a síntese formal da molécula alvo. Os acoplamentos de Suzuki e Ullmann em brometos de vinila serviram como base para a síntese de candidatos a AINES. A estrutura desses candidatos foi planejada com base nos anti-inflamatórios coxibs. A ligação desses compostos às enzimas HSA e COX-2 foi avaliada via STD-NMR. Todos compostos testados ligaram-se às enzimas. O mapeamento dos epitopos de ligação dos candidatos a AINES à ciclo-oxigenase foi realizado. Esse mapeamento permitiu uma comparação dos resultados de STD com a estrutura cristalina de complexos [fármaco-COX-2] de fármacos seletivos e não seletivos. Pôde-se assim explicar a as diferenças na transferência de saturação observadas entre os epitopos. Dessa forma, novos candidatos a inibidores seletivos da COX-2 foram propostos. Nesses novos inibidores, os epitopos que receberam baixa transferência de saturação foram substituídos racionalmente por fragmentos que, segundo a estrutura cristalina, podem interagir mais eficientemente com o sítio ativo da proteína. / This work describes the syntheses of novel tri and tetrasubstituted olefins through Heck reactions, Suzuki cross-couplings and Ullmann-type couplings, using vinylic substrates. These compounds are synthetic intermediates in the production of the drugs Z-tamoxifen, tolterodine and atomoxetine. The Heck reaction using diarylolefins as substrate was studied. The use of a simple catalytic system based on Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 provides triarylolefins with yields ranging from good to excellent. The presence of electron-withdrawing groups in the arylic moiety, affects the regiochemistry of the reaction. For the Heck reaction of trans-stilbene, the results of competitive reactions suggest that the oxidative addition is not the rating determining step. The reaction between trans-stilbene and 2-(4-bromophenoxy)-N,N-dimethylethanamine led to a trisubstituted synthetic intermediate for the production of the Z-tamoxifen with 96% yield and stereoselectivity of 87%. By using this reaction as key step, the drug was obtained with 64% overall yield and Z:E ratio of 65:35. By using cinnamyl chloride and cinnamyl alcohol as starting material, trisubstituted vinyl bromides were obtained with good yields and excellent stereoselectivity through bromination/dehydrobromination sequences. These vinyl bromides were employed in Suzuki and Ullmann-type couplings. Two coupling products, obtained in these methodologies, are intermediates in syntheses of tolterodine and atomoxetine. The Suzuki coupling between the E-3-bromo-N,N-diisopropyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and arylboronic acids provided tolterodine synthetic intermediates with excellent yields. A simple catalytic system composed by Pd(OAc)2/PPh3 was applied. The asymmetric hydrogenation of these intermediates which could lead to (R)- and (S)-tolterodine was not effective. The only reasonable finding in hydrogenation reaction was attained by using the complex [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. In this way, a tolterodine analog was produced with 51% yield, as a racemic mixture. The best conditions for the Ullmann-type C-O vinylation were determined using the E-bromoestilbene as substrate model. Thus, a simple and inexpensive catalytic system, based on CuI/phenanthroline and K3PO4, was developed and, a plethora of stilbene-like C-N and C-O products were obtained. Kinetic studies, ESI-MS experiments and radical scavenger tests were carried out to study the reaction mechanism. In this way, we found that (i) the formation of Cu-OAr specie precede the vinyl halide activation; (ii) radical species are not involved in the organic halide activation; (iii) the phenol can act as nucleophile and as ligand and (iv) apparently the halide activation is the reaction determining step. The Ullmann-type coupling between the E-N-benzyl-3-bromo-N-methyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and o-cresol led to a trisubstituted enol-ether, which is an intermediate in the atomoxetine synthesis, with 86% yield. The hydrogenation of this intermediate with [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos allowed the production of the N-benzyl-atomoxetine with 63% GC yield and 77% ee. Therefore, a formal synthesis of the target molecule was achieved. Suzuki and Ullmann-type vinylations were also applied as key steps in the syntheses of compounds with potential application as NSAIDs. The scaffold of these compounds was designed taking in account the coxibs structures. The binding of these products to the HSA and COX-2 was evaluated by STD-NMR experiments. All the compounds tested bounded to both enzymes. The epitope mapping of the compounds with COX-2 were determined. It allowed us to compare the results of STD with the crystalline structure of [drug-COX-2] complexes. In this way, we were able to explain the differences in the saturation transfer observed for the epitopes. Considering these differences, we proposed an optimized new class of compounds.

A fitoalexina trans-resveratrol foi quantificada em vinhos varietais tintos brasileiros elaborados no Rio Grande do Sul, tendo sido determinado o valor médio de 2,57 mg.L-1, com os varietais Merlot, Sangiovese e Tannat sendo aqueles com teores mais elevados deste produto natural. Foram analisados, também. sucos de uva comerciais de preparo convencional e ecológico, mostrando valores médios de 1,01 e 1,98 mg.L-1, respectivamente. Foram desenvolvidas estratégias para as sínteses catalíticas seletivas dos moduladores seletivos de receptores de estrogênio trans-resveratrol e (Z)-tamoxifeno. Duas rotas foram apresentadas para a síntese de resveratrol e três rotas em desenvolvimento para a preparação de triariletilenos e tamoxifeno. As rotas de síntese dos compostos triariletileno utilizaram substratos até o momento originais para a obtenção de tamoxifeno, apresentando potencial e versatilidade para virem a se constituir em alternativas viáveis para sua obtenção em larga escala. / The natural product trans-resveratrol was quantified in southern brazilian red wines. The analytical methodology developed for thoose analyses showed good linearity, reproductibility and short analysis time. The average value achieved for the transresveratrol concentratios in wines was 2.57 mg.L-1. Some grape juice samples were also analyzed, showing mean values of 1.01 mg.L-1 for conventional juices and 1.98 mg.L1 for ecological ones. New resveratrol and tamxoxifen synthesis protocol were explored. Some new contributions on this field was achieved on applying transition metal catalysis in order to perform thoose syntheses. Two methods for trans-resveratrol synthesis are about to be completed as well as, at least, two new synthesis for tamxifen and other triarylethylene compounds.

A tuberculose afeta mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo. Desde a descoberta da rifampicina, em 1965, nenhum outro fármaco importante foi introduzido na terapêutica. A pirazinamida, um dos fármacos disponíveis na terapia da tuberculose, é atualmente considerada um bioprecursor do ácido pirazinóico, porque bactérias resistentes não expressam uma enzima, pirazinamidase, responsável pela conversão da pirazinamida no derivado ácido. Ésteres do ácido pirazinóico apresentam atividade antimicobacteriana, provavelmente por melhor penetração pela parede celular das micobactérias que o derivado ácido. Desta forma, podem ainda atuar em cepas resistentes por serem ativados por esterases. Algumas fluorquinolonas apresentam atividade antimicobacteriana, como o ciprofloxacino, ofloxacino e levofloxacino. O trabalho teve por objetivo obter formas latentes de ácido pirazinóico unindo-o a quinolonas com atividade antimicobacteriana, através de ligação éster, obtendo-se pró-fármacos recíprocos. Um dos compostos sintetizados apresentou atividade in vitro, com concentração inibitória mínima comparável ao ciprofloxacino, um dos fármacos mais ativos. / Tuberculosis affects over than one billion people around the world. Since the discovery of rifampin, in 1965, no one another important drug was introduced in therapeutics. Pyrazinamide, one of the drugs available in therapy of tuberculosis, is nowadays considered a bioprecursor of pyrazinoic acid, because resistant bacterias do not express an enzyme, pyrazinamidase, responsible by the conversion of pyrazinamide to pyrazinoic acid. Pyrazinoic acid esters exhibit antimycobacterial activity probably to better penetration through mycobacterial cell wall than the acid derivative. So, it could act in resistant strains because is activated by esterases. Some fluoroquinolones exhibit antimicobacterial activity, like ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin. This work had as objective to obtain latent forms of pyrazinoic acid linking it to quinolones with antimycobacterial activity, through an ester bond, obtaining mutual prodrugs. One of the synthesized compounds showed activity in vitro, with minnimal inhibitory concentration comparable to ciprofloxacin, one of most active drugs.

Submitted by Silvana Teresinha Dornelles Studzinski (sstudzinski) on 2015-05-15T12:59:55Z No. of bitstreams: 1 NayaMenezesAdm.pdf: 620899 bytes, checksum: e0a8b381383b5379d63b628f7aec0bda (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-15T12:59:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 NayaMenezesAdm.pdf: 620899 bytes, checksum: e0a8b381383b5379d63b628f7aec0bda (MD5) Previous issue date: 2010 / Nenhuma / Este estudo objetiva em analisar: Como Adquirir e Criar o Conhecimento para o Processo de Produção de Fármacos Similares que perderam patente. Tem como intuito, de contribuir sobre a discussão da relação entre imitação e inovação no processo de produção. Medicamentos sem patente têm competido com base em preços, ao invés de inovação. Considerando que a competição não é baseada em inovações, recursos e conhecimento são necessários para melhorar o processo de produção destes medicamentos, como um caminho para obter um equilíbrio entre preço e qualidade. Este estudo investiga habilidades estratégicas específicas e diferentes conhecimentos que tem sido usado em casos particulares. Informações empíricas foram levantadas em laboratórios situados no Distrito Agroindustrial de Anápolis (DAIA, Brasil), que é o grupo principal de indústrias dedicadas à produção de medicamentos que estão fora da lei de patentes da América Latina. Os dados foram coletados após várias entrevistas, análises de documentos e observação direta. As evidências mostram que os conhecimentos científicos e tecnológicos têm melhorado a produção de tais medicamentos. Esse melhoramento depende de recursos internos dos laboratórios, assim como, fontes externas de Institutos de Pesquisas e Universidades. Finalmente, o estudo sugere que todo o processo necessário para imitar as fórmulas de medicamentos que ganharam domínio público, contribui para construir capabilities relacionadas à inovação. / This study intends to analyse how to acquire and create knowledge to improve the production process of medicines which are out of patent protection rules. It intends to contribute to the discussion about relations between imitation and innovation in industrial production. Medicines which are out of patent rules have been competing on a basis of price rather than on innovation. However, considering that even if competition is not based on innovation, knowledge resources are needed to improve the production processes of these medicines as a way to achieve an optimal balance between price and quality. This study investigates the specific strategic skills and kinds of knowledge that have been used in this particular case. Empirical data was obtained from labs situated at Anapolis District (DAIA, Brasil), which is the main cluster of industries dedicated to the production of medicines that are out of patent rules in Latin America. Data was collected through interviews, documents analysis and direct observation. The evidences show that scientific and technological knowledge have been improved on the production of these medicines. This improvement depends on internal resources of the lab as well on the interaction with external sources as research institutes and Universities. Finally, the study suggests that all the processes required to imitate dominated formulas of medicines which are out of patent rules contribute to build capabilities related to innovation.

Tese apresentada como requisito parcial para a obtenção do grau de Doutora em Química Analítica no curso de Pós-Graduação em Química, Setor de Ciências Exatas, Universidade Federal do Paraná. Orientador: Prof. Dr. Patricio Peralta- Zamora. Co-Orientadora: Profa. Dra. Iara Messerschmidt / Submitted by Nilson Junior (nilson.junior@unila.edu.br) on 2016-05-25T21:06:02Z No. of bitstreams: 2 GilceliaACordeiro_PPGQ_UFPR_2011.pdf: 2940510 bytes, checksum: 0005e19447a2a15bf1c2ad9fc6001378 (MD5) Recibo Deposito Legal_TESE_Gilcéia Aparecida Cordeiro.pdf: 229315 bytes, checksum: 6555acb6430c7e757d89b1cb6e13b523 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-25T21:06:25Z (GMT). No. of bitstreams: 2 GilceliaACordeiro_PPGQ_UFPR_2011.pdf: 2940510 bytes, checksum: 0005e19447a2a15bf1c2ad9fc6001378 (MD5) Recibo Deposito Legal_TESE_Gilcéia Aparecida Cordeiro.pdf: 229315 bytes, checksum: 6555acb6430c7e757d89b1cb6e13b523 (MD5) Previous issue date: 2011 / Na producao de medicamentos, a associacao de dois ou mais farmacos e uma pratica bastante frequente, uma vez que pode aperfeicoar o tratamento e melhorar a adesao do paciente a terapia prescrita. Nestes casos, a quantificacao de uma especie, na presenca de excipientes e outros farmacos pode ser bastante complexa, o que geralmente leva a utilizacao de tecnicas cromatograficas, econhecidamente demoradas e dispendiosas. Neste trabalho foram desenvolvidas metodologias espectroscopicas multivariadas para quantificacao simultanea de farmacos presentes em duas formulacoes farmaceuticas de relevancia - zidovudina (AZT)/lamivudina (3TC) e captopril (CAP)/hidroc orotiazida (HIDRO) - utilizando-se regressao por minimos quadrados parciais (PLSR), espectroscopia eletronica (UV-Vis) e espectroscopia na regiao do infravermelho com refletancia difusa (DRIFTS). Na espectroscopia eletronica em solucao foi possivel observar uma severa interferencia espectral no sinal dos farmacos, o que, de maneira geral, impede o desenvolvimento de modelos de calibracao convencionais. Por sua vez, o uso de ferramentas de calibracao multivariada (PLSR) permite o desenvolvimento de modelos utilizando-se praticamente toda a regiao espectral monitorada (190-300 nm para AZT/3TC) e um reduzido numero de variaveis latentes (VL). Em geral, os modelos permitem uma adequada analise dos medicamentos contendo associacao, com erros de previsao inferiores a 10%. Adicionalmente, o modelo multivariado pode ser utilizado com sucesso na avaliacao de parametros de dissolucao, proporcionando respostas compativeis com as obtidas por aplicacao de metodos cromatograficos farmacopeicos. Nos estudos envolvendo DRIFTS foram desenvolvidos inumeros modelos multivariados de calibracao, envolvendo diferentes regioes spectrais, diversos tipos de pre-processamento de sinais e numero de VL. Para a associacao AZT/3TC os melhores resultados envolveram as regioes espectrais do infravermelho medio e proximo, separadamente, utilizando MSC como pre-processamento de sinais e 2 VL. Nestas condicoes, baixos erros de previsao foram observados na analise de medicamentos (AZT„l 9%, 3TC<2%). Para a associacao CAP/HIDRO o modelo de melhor desempenho foi desenvolvido com 6 VL, dados autoescalados e regiao espectral do infravermelho medio. Neste caso, a previsao das amostras de medicamentos proporcionou erros de previsao da ordem de 5%, para ambos os farmacos em estudo. Finalmente, e importante salientar que as tecnicas espectroscopicas aqui estudadas apresentam importantes vantagens de ordem pratica, permitindo a laboracao de sistemas automatizados de controle on-line. Trata-se de uma caracteristica importante, reservada para poucas tecnicas instrumentais de analise.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / This work, at first, describes the synthesis and characterization of new series of (Z,Z)-N,N -bis(oxotrifluoroalkenyl)-1,3-phenylenediamines by the addition/elimination reaction of β-alkoxyvinyl trifluoromethyl ketones with 1,3-phenylenediamine, in 47-91 % yields. The 4-alkyl[aryl(heteroaryl)]-4-alkoxy-1,1,1-trifluoro-3-alken-2-ones, of general formula F3C-C(O)-CH=C(R1)-OR where R = Me, Et and R1 = H, Me, Ph, 4-MePh, 4-OMePh, 4-ClPh, 4-FPh, 4-BrPh, 4-NO2Ph, 2-furoyl, 2-thienyl, were obtained from trifluoroacetylation reactions of enolethers or acetals derived of acyclic ketones. Subsequently is reported the synthesis and characterization of new series of bis-trifluoromethyl substituted 1,7-phenanthrolines, from cyclization reactions of bis-enaminones in a strongly acidic medium (PPA) and absence of solvent, in 22-40 % yields, where for the first time two interesting manners of cyclization were observed, in the synthesis of two different angular structures. The products were identified as 2,8-bis(trifluoromethyl)-1,7-phenanthroline and 2,10-dialkyl(aryl)-4,8-(bis-trifluoromethyl)-1,7-phenanthrolines. The synthetic route used herein also allowed the isolation of new series of 7-aminoquinolines structures in 20-45 % yields. Compounds were characterized by 1H, 13C NMR spectroscopy, by Mass Spectrometry, their structures also were established by X-ray diffraction and their purity was confirmed by elemental analysis. / A presente dissertação inicialmente descreve a síntese e caracterização de uma nova série de (Z,Z)-N,N -bis(oxotrifluoralquenil)-1,3-fenilenodiaminas a partir da reação de adição/eliminação entre β-alcoxivinil trifluormetil cetonas e o dinucleófilo 1,3-fenilenodiamina, obtidas com rendimentos de 47-91 %. As 4-alcóxi-4-alquil[aril(heteroaril)]-1,1,1-triflúor-3-alquen-2-onas, de fórmula geral F3C-C(O)-CH=C(R1)-OR onde R = Me, Et e R1 = H, Me, Ph, 4-MePh, 4-OMePh, 4-ClPh, 4-FPh, 4-BrPh, 4-NO2Ph, 2-furil, 2-tienil foram obtidas a partir de reações de trifluoracetilação de enoléteres ou de acetais derivados de cetonas acíclicas. Subsequentemente é relatada a síntese e caracterização de uma nova série de 1,7-fenantrolinas bis-trifluormetil substituídas, obtidas a partir da reação de termociclização das bis-enamino cetonas em meio ácido PPA (ácido polifosfórico) na ausência de solvente, com rendimentos de 22-40 %. Duas interessantes maneiras de ciclização foram observadas na síntese dos iprodutos 2,8-bis(trifluormetil)-1,7-fenantrolina e 2,10-di(alquil/aril)-4,8-bis(trifluormetil)-1,7-fenantrolinas. Nesta segunda etapa é descrita a síntese e caracterização de uma nova série 2-aril[alquil(heteroaril)]-4-trifluormetil-7-aminoquinolinas, obtidas como co-produtos das reações de termociclização das bis-enamino cetonas em meio ácido PPA, em rendimentos de 20-45 %. Os compostos foram caracterizados por experimentos de RMN de 1H, RMN de 13C {1H}, por Espectrometria de Massas, Difração de Raios-X e sua pureza comprovada por Análise Elementar.

A tuberculose afeta mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo. Desde a descoberta da rifampicina, em 1965, nenhum outro fármaco importante foi introduzido na terapêutica. A pirazinamida, um dos fármacos disponíveis na terapia da tuberculose, é atualmente considerada um bioprecursor do ácido pirazinóico, porque bactérias resistentes não expressam uma enzima, pirazinamidase, responsável pela conversão da pirazinamida no derivado ácido. Ésteres do ácido pirazinóico apresentam atividade antimicobacteriana, provavelmente por melhor penetração pela parede celular das micobactérias que o derivado ácido. Desta forma, podem ainda atuar em cepas resistentes por serem ativados por esterases. Algumas fluorquinolonas apresentam atividade antimicobacteriana, como o ciprofloxacino, ofloxacino e levofloxacino. O trabalho teve por objetivo obter formas latentes de ácido pirazinóico unindo-o a quinolonas com atividade antimicobacteriana, através de ligação éster, obtendo-se pró-fármacos recíprocos. Um dos compostos sintetizados apresentou atividade in vitro, com concentração inibitória mínima comparável ao ciprofloxacino, um dos fármacos mais ativos. / Tuberculosis affects over than one billion people around the world. Since the discovery of rifampin, in 1965, no one another important drug was introduced in therapeutics. Pyrazinamide, one of the drugs available in therapy of tuberculosis, is nowadays considered a bioprecursor of pyrazinoic acid, because resistant bacterias do not express an enzyme, pyrazinamidase, responsible by the conversion of pyrazinamide to pyrazinoic acid. Pyrazinoic acid esters exhibit antimycobacterial activity probably to better penetration through mycobacterial cell wall than the acid derivative. So, it could act in resistant strains because is activated by esterases. Some fluoroquinolones exhibit antimicobacterial activity, like ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin. This work had as objective to obtain latent forms of pyrazinoic acid linking it to quinolones with antimycobacterial activity, through an ester bond, obtaining mutual prodrugs. One of the synthesized compounds showed activity in vitro, with minnimal inhibitory concentration comparable to ciprofloxacin, one of most active drugs.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de NÃvel Superior / GÃis de goma do cajueiro e/ou derivados com quitosana foram sintetizados por trÃs diferentes rotas: complexaÃÃo polieletrolÃtica, re-acetilaÃÃo de quitosana e pelo mecanismo de formaÃÃo de base de Schiff. GÃis de goma do cajueiro carboximetilada com quitosana obtido por complexaÃÃo polieletrolÃtica (CPE) foram caracterizados por titulaÃÃo condutimÃtrica, potenciomÃtrica, espectroscopia na regiÃo do IV, analise termogravimÃtrica e microscopia eletrÃnica de varredura e quanto à capacidade de intumescimento. Os complexos foram obtidos em razÃes nÃo estequiomÃtricas de cargas. A razÃo [NH3 +]/[COO- ] nos gÃis dependendo grau de substituiÃÃo da goma carboximetilada e da ordem de adiÃÃo dos poliÃons durante a complexaÃÃo. Os gÃis obtidos sÃo solÃveis em meio Ãcido. Em pH > 7 a liberaÃÃo in vitro de diclofenaco de sÃdio e potÃssio, utilizando estas matrizes, ocorre rapidamente via mecanismo de liberaÃÃo nÃo-Fickiano. A reticulaÃÃo do gel permite a sua utilizaÃÃo em meio Ãcido. A liberaÃÃo de DCS em pH 1,2 tambÃm segue um mecanismo de liberaÃÃo nÃo-Fickiano. GÃis de quitosana reacetilada (QT)/goma do cajueiro (GC) foram preparados e testados na liberaÃÃo controlada de pilocarpina. Os gÃis foram caracterizados por espectroscopia na regiÃo do IV, analise termogravimÃtrica, raio-X e quanto à capacidade de intumescimento em Ãgua e em tampÃo. A liberaÃÃo de pilocarpina nos trÃs gÃis à similar nos primeiros 100 min, quando 60 % do fÃrmaco sÃo liberados. Acima desse tempo a maior concentraÃÃo de goma do cajueiro no gel provoca uma diminuiÃÃo da percentagem de pilocarpina liberada. Um mecanismo nÃo-Fickiano foi observado para o gel de quitosana em pH 2,0 e 7,4, enquanto que em pH 9,8 o mecanismo à Fickiano. GÃis de QT/GC mostraram mecanismo Fickiano de liberaÃÃo de pilocarpina, independente do pH. Derivados da goma do cajueiro oxidado (GCOX) com periodato foram sintetizados com percentagem de 2 a 62% de grupamentos aldeÃdicos. Os derivados foram caracterizados por espectroscopia de RMN de 1H e 13C 1D e 2D. Os derivados foram utilizados para preparaÃÃo de gÃis reticulados com quitosana via reaÃÃo base de Schiff. Os gÃis formados sÃo insolÃveis em meio Ãcido e bÃsico (7,4) apresentam capacidade de absorÃÃo de Ãgua de atà oito vezes sua massa seca em meio Ãcido (pH 1,2). A liberaÃÃo seqÃenciada de diclofenaco utilizando como matriz o gel QT:GCOX 2:1 foi estudada em pH 1,2 e 7,4. Em pH 1,2 praticamente nÃo à liberado fÃrmaco e liberaÃÃo controlada foi observada em meio pH 7,4. / Gels of cashew gum (CG) and/or derivatives with chitosan (CH) were synthesized by three different routes: polyelectrolyte complexation, re-acetylation of chitosan and by Schiff-base reaction mechanism. Chitosan/carboxymehtyl cashew gum polyelectrolyte complexes were synthesized using different chitosan (CH) and carboxymethyl cashew gum (CMCG) proportions. Polyelectrolyte (PEC) samples were characterized by potenciometric and conductimetric titrations, FT-IR spectroscopy, thermogravimetric analysis, scanning electron microscopy and swelling behaviour. PEC samples were obtained in non stoichiometric charge ratio. The [NH3 +]:[COO-] ratio depends on the CMCG degree of substitution of and addition order of polyion during complexation. PEC samples were soluble in acidic medium. In pH >7.0 the in vitro release of sodium and potassium diclofenac (SDC and KDC respectively) occurred very quickly by a non Fickian mechanism. Crosslinking of PEC sample allowed it to be used in acidic medium. The controlled release of SDC in pH 1.2 was observed following also a non Fickian mechanism. Gels prepared by re-acetylation of chitosan and CH/cashew gum with acetic anhydride were characterized by infrared spectroscopy, thermal analysis, X-ray diffraction and swelling behaviour in water and in phosphate buffers. The release of pilocarpine for all reacethylated gels was shown to be similar in the first 100 min, where about 60 % of the pilocarpine was released. After this time, addition of CG to the gels decreases pilocarpine release rate in the medium. The release of pilocarpine from CH gel was found to be dependent on pH, a non-Fickian mechanism being observed for the release at pH 2 and 7.4 while at pH 9.8 a Fickian diffusion mechanism took place. On the other hand the release of pilocarpine in CH/CG matrix occurred by Fickian mechanism, independent of the pH value. Ix Periodate oxidized cashew gum derivatives (CGOX) with degree of oxidation between 2 to 62 % were synthesized. Oxidized samples were characterized by 1D and 2D 1H and 13C NMR spectroscopy, thermogravimetric analysis, gel permeation chromatography and swelling behaviour. Gels with chitosan and oxidized CG were obtained by Schiff-base reaction mechanism. The gels were insoluble in acidic and basic medium. Release of SDC by CH/CGOX gel was investigated. At pH = 1.2 no drug is released in the medium and a controlled released is observed at pH = 7.4.

[pt] A pneumonia é causada por microrganismos que se instalam nos pulmões, podendo chegar aos alvéolos pulmonares e ocasionar insuficiências respiratórias. Tratamentos com antibióticos são os mais utilizados. Porém, o uso dos mesmos pode não ser eficiente por causa de mecanismos de resistência bacteriana. O peptídio antimicrobiano BP-100 é um promissor candidato a novo antibiótico devido sua baixa suscetibilidade à resistência bacteriana. Ele pode ser mais eficaz quando utilizado com nanopartículas de ouro (AuNPs) e revestimentos de polímeros biodegradáveis para uso tópico. O objetivo deste trabalho foi avaliar por meio da dinâmica molecular coarse grained (DM-CG), utilizando o campo de força MARTINI, o efeito da transposição do peptídio BP-100, carreado em uma nanopartícula de ouro revestida com três tipos de polímeros, através de um modelo de surfactante pulmonar. Os polímeros selecionados para este trabalho foram o polietilenoglicol (PEG), poliestireno (PS) e o copolímero de polietilenoglicol em bloco com poliestireno (PEG-b-PS). As energias livres de Gibbs das transposições das nanopartículas foram realizadas utilizando simulações direcionadas e amostragem guarda-chuva. Os resultados obtidos demonstraram que o processo foi espontâneo para a nanopartícula de ouro contendo o BP-100 adsorvido em sua superfície e encapsulada com o PEG. No entanto, observou-se que a nanopartícula BP100-PEG se desfaz ao atingir a fase aquosa, e o BP-100 migra para a região das cabeças polares dos fosfolipídios carregados negativamente. Com a realização deste trabalho, foi possível avaliar os efeitos de nanocarreadores no modelo de surfactante pulmonar, bem como avaliar a viabilidade da aplicação de peptídios antimicrobianos para possíveis tratamentos de doenças pulmonares, como a pneumonia. / [en] Pneumonia is caused by microorganisms that settle in the lungs, which may reach the pulmonary alveoli and cause respiratory failure. Antibiotic treatments are the most used. However, their use may not be efficient due to bacterial resistance. The antimicrobial peptide BP-100 is a promising candidate for a new antibiotic due to its low susceptibility to bacterial resistance. It can be most effective when used with gold nanoparticles (AuNPs) and polymer coatings for topical use. The goal of this work was to evaluate the effect of the transposition of the BP-100 peptide carried on a gold nanoparticle coated with three types of polymers (polyethylene glycol (PEG), polystyrene (PS) and polyethylene glycol-block-polystyrene (PEG-b-PS)) using a pulmonary surfactant model. The Gibbs free energies for nanoparticle transpositions are performed using coarse grained molecular dynamics (CGMD) and umbrella sampling. The results demonstrate that the process is spontaneous for the gold nanoparticle containing BP-100 adsorbed on the AuNPs encapsulated with PEG. However, it is observed that the BP100-PEG nanoparticle breaks up when reaching the aqueous phase. Then, BP-100 migrates to the polar heads region of the negatively charged phospholipids. It is possible to evaluate the effects of nanocarriers on the lung surfactant model. In addition, it is suggested the feasibility of applying antimicrobial peptides carried on PEG capped AuNPs for possible treatments of lung diseases, such as pneumonia.