L'imagerie fonctionnelle par Tomographie d'Émission de Positons (TEP) multi-traceurs pourrait avoir un rôle essentiel dans le traitement du cancer par radiothérapie externe. Les images TEP aux traceurs 18Fluoro-Déoxy-Glucose (18 FDG), 18F-Fluoro-L Thymidine (18 FLT) et 18Fluoro-Misonidazole (18 FMiso) sont respectivement témoins du métabolisme glucidique, de la prolifération cellulaire et de l'hypoxie (manque d'oxygénation des cellules). L'utilisation conjointe de ces trois traceurs pourrait permettre de définir des sous-volumes donnant lieu à un traitement particulier. À cet effet, il est impératif de mettre à la disposition du corps médical un outil de segmentation et de fusion de ces images. Les images TEP ont pour caractéristique d'être très bruitées et d'avoir une faible résolution spatiale. Ces imperfections ont pour conséquence respective d'induire la présence d'informations incertaines et imprécises dans les images. Notre contribution réside dans la proposition d'une méthode, nommée EVEII pour Evidential Voxel-based Estimation of Imperfect Information, basée sur la théorie des fonctions de croyance, offrant une segmentation fiable et précise dans le contexte d'images imparfaites. Elle réside également dans la proposition d'une méthode de fusion d'images TEP multi-traceur. L'étude d'EVEII sur des images simulées a révélé qu'elle est la mieux adaptée comparée à d'autres méthodes basées sur la théorie des fonctions de croyance, en donnant un taux de bonne reconnaissance des pixels de près de 100 % lorsque le rapport signal-sur-bruit dépasse 2, 5. Sur les fantômes TEP physiques, simulant les caractéristiques des images TEP au 18 FDG, à la 18 FLT et au 18 FMiso, les résultats ont montré que notre méthode estime le mieux les volumes des sphères à segmenter comparé à des méthodes de la littérature proposées à cet effet. Sur les deux fantômes faiblement et fortement bruités respectivement, les biais moyens d'erreur d'estimation des volumes sont seulement de -0,27 et 3,89 mL, témoignant de sa pertinence à visée de segmentation d'images TEP. Enfin, notre méthode a été appliquée à la segmentation d'images TEP multi-traceurs chez trois patients. Les résultats ont montré que notre méthode est adaptée à la fusion d'images TEP multi-traceurs, offrant à cet effet un ensemble d'images paramétriques permettant de différencier les différents tissus biologiques.

Introduction: In Positron Emission Tomography (PET), the use of resolution modelling (RM) in iterative image reconstruction enables the modelling of aspects of detection which result in mispositioning of measured data and the subsequent blurring of reconstructed images. RM reconstruction can result in significant improvements in spatial resolution, voxel variance and count rate bias and could be a software alternative to detection hardware that is able to achieve higher resolution. Such hardware typically consists of small scintillation crystals, small bore diameters and depth of interaction discrimination, such as for the High Resolution Research Tomograph (HRRT, Siemens), which used a double crystal layer phoswich detector system. However, RM implementation comes with penalties such as slower rates of convergence, potentially higher region of interest variance and Gibbs artefacts. Methods: Assessment of the benefits and drawbacks of RM was done in the first part of this thesis together with the measurement and modelling of spatially varying resolution kernels for different scanner configurations and PET isotopes for the HRRT. It is also unclear as to whether high resolution scanning offers significant advantages over clinical PET-CT scanners for applications in the head. Through direct comparison to our HRRT, we explore whether there are significant advantages of high resolution scanning for an application in the head over clinical PET-CT. For this comparison our Biograph TruePoint TrueV (Siemens) optimised for whole body imaging was used and a novel clinical study using both scanners was set where we scanned Neurofibromatosis 2 (NF2) patients with vestibular schwannomas (VS) using [18F]fluorodeoxyglucose (FDG) and [18F]fluorothymidine (FLT). The clinical objective was to assess if uptake within VS of FLT and FDG could be measured and whether this uptake was predictive of tumour growth. Finally an assessment of the feasibility and impact of reducing the original injected activities in our clinical study was performed using bootstrapping resampling. Conclusions: RM provides greater but additive improvements in image resolution compared to DOI on the HRRT. Isotope specific image based RM could be estimated from published positron range distributions and measurements using fluorine-18. With the clinical project, uptake of FDG and FLT within the VS lesions was observed, these uptake values were correlated to each other, and high uptake was predictive of tumour growth with little differences in predictive power between FLT and FDG. Although there were benefits of the HRRT for imaging small lesions, in our clinical application there was little difference between the two scanners to discriminate lesion growth. Using the PET-CT scanner data and knowledge of lesion location, doses could be reduced to 5-10% without any significant loss of ability to discriminate lesion growth.

Submitted by (edna.saturno@ufrpe.br) on 2016-07-25T12:46:12Z No. of bitstreams: 1 Natalie Emanuelle Ribeiro e Silva.pdf: 562491 bytes, checksum: e2fc3bb4739adc151a9f70d9d8e255e1 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-25T12:46:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Natalie Emanuelle Ribeiro e Silva.pdf: 562491 bytes, checksum: e2fc3bb4739adc151a9f70d9d8e255e1 (MD5) Previous issue date: 2013-02-26 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Intrauterine programmed cardiovascular disease may be linked to placental oxidative stress. It was investigated whether NaCl supplement, during pregnancy, affects placental oxidative stress and angiogenesis and imprints increased levels of oxidative stress in fetal liver. Dams were treated with 1.8% NaCl in drinking water from 20 days before and along pregnancy. Along pregnancy α-tocopherol, tempol or both were administered. Angiogenesis was evaluated throughout the expression of flt-1, the type 1 receptor for VEGF, in the villous bundles/labirinth. NaCl diminished flt-1 expression, as well as, reduced malonyldialdehide and augmented reduced gluthatione in placenta and fetal liver. α-Tocopherol led to an additional reduction in MDA levels in these organs, but diminished GSH. Otherwise, tempol increased MDA and diminished GSH in both placenta and fetal liver. No antioxidant changed the expression of flt-1. The reduced levels of MDA in placenta and fetal liver of dams under NaCl supplement might be due to reduced angiogenesis, that reduced oxygen supply, and also to the increased GSH levels. However the paradoxical pro-oxidant action of tempol indicates that the antioxidant reservoir in dams under sodium overload is limited. Furthermore, the parallel between the pattern of placental and fetal liver oxidative stress suggests that superoxide anions transferred from mothers may be important in programming cardiovascular diseases. / Doenças cardiovaculares programadas intrauterinamente podem está ligadas ao estresse oxidativo placentário. Neste trabalho, investigamos se a sobrecarga de NaCl, durante a gravidez, afeta o estresse oxidativo e angiogênese placentária, bem como se afeta os níveis de estresse oxidativo no fígado do feto. Mães foram tratadas com NaCl, 1,8%, na água de beber, 20 dias antes e ao longo da gravidez. α-Tocoferol, tempol ou ambos foram administrados ao longo da gravidez. A angiogênese foi avaliada por meio da expressão do flt-1, o receptor tipo 1 para o VEGF, nos feixes vilosos do labrinto. A suplementação com NaCl diminuiu a expressão de flt-1, bem como, reduziu os níveis de malonildialdeido e aumentou os níveis de glutationa reduzida na placenta e no fígado fetal. O α-tocoferol levou a uma redução adicional nos níveis de MDA nesses órgãos, mas diminuiu os níveis de GSH. De maneira diferente, o tempol aumentou os níveis de MDA e diminuiu os níveis de na placenta e no fígado fetal. O tratamento com os antioxidantes não alterou a expressão do flt-1. Os níveis reduzidos de MDA na placenta e no fígado do feto de mães submetidas a sobrecarga de NaCl podem ser devidos à angiogênese diminuida, o que reduziu o suprimento de oxigênio, ou aos os níveis aumentados de GSH. Entretanto, a ação paradoxal, pro-oxidante, do tempol indica que a reserva antioxidante nas mães submetidas a sobrecarga de sódio é limitada. Além disso, o paralelo entre o padrão de estresse oxidativo placentário e do fígado fetal sugere que ânions superóxidos transferidos a partir das mães podem ser importantes na programação das doenças cardiovaculares.

Ce travail de recherche s'intéresse à la vectorisation au système nerveux central de la MIBG d'une part et de la FLT d'autre part. Pour cela, nous utiliserons des systèmes disposant d'une structure 1,4- dihydoquinoléine comme vecteurs. La synthèse des systèmes de vectorisation a tout d'abord été réalisée en chimie non radioactive. Concernant la MIBG, les résultats obtenus lors de précédents travaux nous ont conduit à envisager l'élaboration d'un système de vectorisation comportant un groupement espaceur entre le vecteur et la MIBG. Dans le cas de la FLT, nous nous sommes consacrés au développement d'un système dans lequel la FLT serait directement liée au vecteur par une liaison ester. Afin de pouvoir moduler les propriétés rédox de nos systèmes de vectorisation, nous avons synthétisé des 1,4-dihydroquinoléines présentant en position 6 et/ou 7 des groupements électroattracteurs ou électrodonneurs. Une étude en milieu acétonitrile/tampon PBS, pour évaluer l'influence de ces groupements sur la libération de la FLT, a été réalisée par un suivi CLHP. La radiosynthèse de ces systèmes a ensuite été menée afin d'évaluer la capacité des vecteurs 1,4- dihydroquinoléines à transporter la MIBG ou la FLT à travers la barrière hématoencéphalique (BHE). Ainsi, nous avons radiomarqué au carbone-11 les systèmes de vectorisation pour valider le passage de la BHE. Des études ex vivo chez le petit animal ont permis de suivre la pénétration cérébrale ainsi que la cinétique d'oxydation au niveau cérébral et en périphérie. / This research work focuses on targeting MIBG or FLT to the central nervous system. The synthesis of 1,4-dihydroquinoline carriers was first carried out in a non-radioactive manner. Previous results led us to consider the use of a linker to connect MIBG to the carrier. Regarding FLT, we focused our interest in the development of a carrier system connected directly to FLT via an ester function. For modulating the redox properties of our delivery systems, we synthesized 1,4-dihydroquinolines having electron-donating or electron-withdrawing groups at position 6 and/or 7. A study in acetonitrile/PBS buffer to determine the influence of these groups on the release of FLT was performed by HPLC. The radiosynthesis of these targeting systems was then conducted to evaluate the ability of 1,4- dihydroquinolines to deliver MIBG or FLT across the blood brain barrier (BBB). Thus, using carbon-11, we radiolabeled the delivery systems to validate the BBB crossing. Small animais were used for ex vivo studies to monitor the brain penetration and the kinetics of oxidation in the brain and periphery.

Einleitung: Die Dysbalance proangiogener (Placental Growth Factor = PlGF) und antiangiogener Faktoren (soluble fms-like tyrosine kinase 1 = sFlt-1) gilt heute als pathophysiologische Grundlage bei der Entstehung einer Präeklampsie (PE), eines HELLP-Syndroms (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) oder einer intrauterinen Wachstumsretardierung (IUGR). Der sFlt1/PlGF-Quotient, ein sensitiver und robuster diagnostischer Marker, ist bereits Wochen vor der Krankheitsmanifestation erhöht. Ziel dieser Studie war es, die Wertigkeit des sFlt1/PlGFQuotienten als prädiktiven Faktor bei Risikopatientinnen zu untersuchen. Patienten und Methode: In diese prospektive Studie wurden 68 Patientinnen mit einer Einlingsschwangerschaft und mindestens einem Risikofaktor für das Auftreten einer PE, eines HELLP-Syndrom oder einer IUGR im Schwangerschaftsverlauf eingeschlossen. Die Patientinnen wurden je nach Verlauf der Schwangerschaft in eine Gruppe mit Symptomen (Fallgruppe) und eine Gruppe ohne Symptome (Kontrollgruppe) für eine der oben genannten Erkrankungen unterteilt. Der sFlt1/PlGF-Quotient wurde bei der Aufnahme in die Studie und im weiteren Schwangerschaftsverlauf bestimmt. Ergebnisse: Eine PE, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR trat bei 41 % der Risikopatientinnen auf… Der absolute Wert des sFlt-1/PlGF-Quotienten war nur bei der Gruppe mit Symptomen auf ≥ 85 erhöht und zeigte sich in der 25 + 0-31 + 0 SSW (p = 0,005) und ab der 35 + 0 SSW (p = 0,044) als prädiktiver Faktor für eine PE, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR. Ab 7–10 Wochen vor der Entbindung war, in der Fallgruppe stärker als in der Kontrollgruppe, ein Anstieg des sFlt1/PlGFQuotienten zu beobachten. Dieser war 0–2 Wochen vor der Entbindung bei beiden Gruppen (Kontrollgruppe (MW ± SA 66,9 ± 134) vs. Fallgruppe (MW ± SA 393,3 ± 147,4, p = 0,021) am ,stärksten und zeigte sich ebenfalls als prädiktiver Faktor für eine der genannten Schwangerschaftserkrankungen (p = 0,025). Schlussfolgerung: Bei Risikoschwangeren kann der sFlt1/ PlGF-Quotient für die Einschätzung des individuellen Risikos für eine PE, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR im Schwangerschaftsverlauf genutzt werden. Wiederholte Messungen des Quotienten versprechen eine risikoangepasste Betreuung dieser Patientinnen.:1. BIBLIOGRAFISCHE BESCHREIBUNG 2 2. EINFÜHRUNG 3 2.1. Allgemeines 3 2.2. Klassifikationen 3 2.3. Risikofaktoren 5 2.4. Neue molekulare Erkenntnisse: angiogene Faktoren 6 2.5. Klinische Studien 7 2.6. Differentialdiagnostik anhand angiogener Faktoren 11 2.7. Die Methode für die automatisierte Messung 12 2.8. Die Bedeutung der Dopplersonografie 12 2.9. Weitere Marker und First-Trimester-Screening 13 2.10. Prävention 14 3. PUBLIKATIONSMANUSKRIPT Die Wertigkeit des sFlt-1/PlGF-Quotienten als Prädiktionsparameter bei Schwangeren mit erhöhtem Präeklamsierisiko......................................................15 4. ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT 22 5. ANLAGEN 27 5.1. Literaturverzeichnis 27 5.2. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 332 5.3. Lebenslauf 33 5.4. Danksagung 35 / Background: A dysbalance of proangiogenic [placental growth factor (PlGF)] and antiangiogenic [soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1)] proteins is known to cause the symptoms of preeclampsia (PE), HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) or intrauterine growth restriction (IUGR). An increased sFlt-1/ PlGF ratio ≥ 85 is considered a reliable diagnostic marker. Altered sFlt1 and PlGF concentrations can be detected several weeks prior to the onset of clinical symptoms. In this study we analysed the role of the sFlt1/PlGF ratio as a predictive marker for preeclampsia in a high-risk patient group. Patients and materials: We prospectively included 68 singleton pregnancies with at least one risk factor for PE, HELLP syndrome or IUGR. During the study the patients were divided into one group with symptoms (patient group) and one group without symptoms (control group) for the above-mentioned diseases. The sFlt1/PlGF ratios were measured on admission and during the course of pregnancy. Results: During pregnancy 41 % of patients developed PE, HELLP syndrome or IUGR. An increase of the absolute value of the sFlt1/PlGF ratio ≥ 85 was only observed in the patient group and was found to be a predictive factor for PE, HELLP syndrome or IUGR at 25 + 0 to 31 + 0 weeks of gestation (p = 0.005) and after 35 + 0 weeks of gestation (p = 0.044). Alterations of the sFlt1/PlGF ratio were observed in all patients but were higher in the patient group from 7–10 weeks prior to delivery and with the highest peak 0–2 weeks prior to delivery. Compared to the control group (mean ± SD 66.9 ± 134) absolute values of sFlt1/PlGF ratio were signifi cantly (p = 0.021) increased 0–2 weeks prior to delivery in the patient group (mean ± SD 393.3 ± 147.4). An increase of the sFlt1/PlGF ratio ≥ 85 0–2 weeks before delivery has shown to be predictive for one of the mentioned diseases (p = 0.025).Conclusions: In high-risk patients the sFlt1/PlGF ratio can be used for an individual risk assessment with regard to PE, HELLP syndrome or IUGR. Serial measurements permit a risk-adapted prenatal care of these patients.:1. BIBLIOGRAFISCHE BESCHREIBUNG 2 2. EINFÜHRUNG 3 2.1. Allgemeines 3 2.2. Klassifikationen 3 2.3. Risikofaktoren 5 2.4. Neue molekulare Erkenntnisse: angiogene Faktoren 6 2.5. Klinische Studien 7 2.6. Differentialdiagnostik anhand angiogener Faktoren 11 2.7. Die Methode für die automatisierte Messung 12 2.8. Die Bedeutung der Dopplersonografie 12 2.9. Weitere Marker und First-Trimester-Screening 13 2.10. Prävention 14 3. PUBLIKATIONSMANUSKRIPT Die Wertigkeit des sFlt-1/PlGF-Quotienten als Prädiktionsparameter bei Schwangeren mit erhöhtem Präeklamsierisiko......................................................15 4. ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT 22 5. ANLAGEN 27 5.1. Literaturverzeichnis 27 5.2. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 332 5.3. Lebenslauf 33 5.4. Danksagung 35