Die fokale Therapie mit hochintensivem fokussierten Ultraschall (HIFU) ist eine Option für die Behandlung von Prostatakrebs und wird häufig durch MRT nachuntersucht. Die bildgebende Beurteilung des postinterventionellen Status erfordert jedoch genaue Kenntnisse über typische verfahrensbedingte Veränderungen in der MRT der Prostata, die bisher nur spärlich vorhanden sind, insbesondere bei unilateraler HIFU-Behandlung und später Nachuntersuchung (nach ≥6 Monaten). Ziel dieser Arbeit war es, die Art und Häufigkeit solcher MRT-Befunde bei Patienten ohne Rezidiv 12 Monate nach einer HIFU-Hemiablation der Prostata zusammenzustellen.:I. Abkürzungsverzeichnis 1. Einführung 1.1. Einleitung 1.2. Das Funktionsprinzip von HIFU 1.3. Die Entwicklung der klinischen Anwendungen von HIFU 1.4. Die Auswirkungen von HIFU auf histologischer Ebene 1.5. HIFU – die Charakteristika der postinterventionellen MR-Bildgebung 1.6. Diese Studie – Grundlagen und Entwicklung 2. Originalpublikation 3. Zusammenfassung der Arbeit 4. Abbildungen 4.1. Häufigkeit des Prostatakarzinoms 4.2. HIFU-Anwendungsformen 4.3. Inzidenzrate der häufigsten Tumorentitäten des Mannes 4.4. Rezidivfreies Überleben nach Prostatektomie in Abhängigkeit vom Gleason-Score 4.5. Funktionsprinzip der HIFU-Ablation 4.6. Intraprostatische Kavität nach HIFU am Tiermodell 4.7. Zeitliche Entwicklung des Prostatavolumens nach HIFU 4.8. Individuelle Volumenänderungen des therapierten und kontralateralen Prostatalappens 4.9. Volumenänderung des therapierten Prostatalappens 4.10. Typische Konfiguration der Flüssigkeitsansammlung 5. Tabellen 5.1. Formular für radiologische Befundung 5.2. Beispielergebnis für seitengetrennte Prostatavolumetrie 5.3. Patientencharakteristika 6. Literaturverzeichnis 7. Darstellung des eigenen Beitrags 8. Selbstständigkeitserklärung 9. Lebenslauf 10. Publikationen

Die Nekrotisierende Enterokolitis (NEK) und die Fokale Intestinale Perforation (FIP) sind schwere Erkrankungen, die in den ersten Lebenswochen von Frühgeborenen auftreten können und durch den Grad der Unreife (niedriges Gestationsalter und Geburtsgewicht) gefördert werden. Als weitere Einflussfaktoren werden insbesondere die Ernährung, Medikamente (prä- und postnatale Steroide, Antibiotika, H2-Blocker, Morphin, Indometacin, Ibuprofen) sowie perinatale Faktoren (Tokolyse, vorzeitiger Blasensprung, AIS und andere Infektionen der Mutter) kontrovers diskutiert. Diese Variablen und das resultierende Outcome wurden anhand der am UKL im Zeitraum von Januar 2008 bis Dezember 2014 geborenen Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht von unter 750 g retrospektiv untersucht. In die Analyse eingeschlossen wurden 168 Kinder, von denen 21 Kinder (12,5 %) eine NEK und 9 Kinder (5,4 %) eine FIP entwickelten. Die Analyse der Einflussfaktoren auf die Kinder und ihr weiteres Leben wurde in die Analyse der Gesamtpopulation (alle 138 gesunden Kinder gegenüber den 30 erkrankten Kindern), sowie mehrere Subpopulationen (alle vor der vollendeten 25. SSW geborenen Kinder und ein Vergleich der an NEK mit den an FIP erkrankten Kindern) aufgeteilt. Ein niedriges Geburtsgewicht sowie ein jüngeres Gestationsalter zur Geburt sind entscheidende Einflussfaktoren auf die untersuchten Erkrankungen. Ebenso zeigt sich ein vermehrtes Auftreten von NEK/FIP bei niedrigem Nabelschnur-pH-Wert (Mittelwert NEK/FIP: 7,22; Mittelwert gesund: 7,28), niedrigem Hämatokritwert (Mittelwert NEK/FIP: 40,5; Mittelwert gesund: 46,4), schlechter respiratorischer Situation sowie Ibuprofen- und Opioideinsatz. Kein Einfluss ließ sich durch die pränatale Steroidgabe, ein AIS, den Einsatz von Tokolyse, einen vorzeitigen Blasensprung, den Apgar-Wert sowie durch eine Pantoprazol- oder Antibiotikaverabreichung nachweisen. Erkrankte Kinder hatten eine um 7 % erhöhte Mortalität, verbrachten eine längere Zeit im Krankenhaus (im Schnitt 36 Tage länger), hatten ein höheres Entlassungsgewicht (rund 630 g mehr) und wurden erst später voll enteral ernährt (im Mittel 21 Tage später) als nicht erkrankte Kinder. Die erste Fütterung erhielten die später erkrankten Kinder 6 Stunden später als Kinder, die nicht erkrankten. Ebenso erhielten die später an einer NEK/FIP erkrankten Kinder länger Glucose, bevor sie Frauenmilch gefüttert bekamen und schieden seltener aus (Stuhlgang und Erbrechen/Spucken). Der Einsatz postnataler Steroide hatte einen Einfluss auf die Auftretenswahrscheinlichkeit einer FIP (67 %), aber nicht einer NEK (19 %). Weitere Studien zur klareren Differenzierung der neu gefundenen Faktoren Nabelschnur-pH-Wert und Hämatokritwert sind nötig, um die Erkrankungen gegebenenfalls früher zu erkennen, entsprechend zu therapieren und damit die Mortalität zu reduzieren. Die vorliegenden Daten verdeutlichen, dass die FIP und die NEK im Hinblick auf das klinische Management zusammen analysiert werden können.

Surfactant-Proteine (SP) sind von kritischer Bedeutung für die physiologische Atmung und besitzen vielfältige Verknüpfungen zur Genese pulmonaler Pathologien. Dagegen ist das Wissen über die Rolle von SP bei Erkrankungen des Gehirns begrenzt. Surfactant-Protein-G (SP-G) als zuletzt bekanntgewordener Vertreter der SP-Familie wird vermutlich als hirneigenes und rheologisch aktives Protein in räumlicher Nähe zur Blut-Hirn-Schranke (BHS) exprimiert. Im Rahmen verschiedener akuter und chronischer zerebraler Pathologien werden die Bedeutung von SP-G-Profilveränderungen und seine möglichen regulatorischen Aufgaben in der zerebralen Flüssigkeitshomöostase bereits vielfältig diskutiert. Naheliegend ist eine räumliche und pathophysiologische Beziehung von SP-G zu Komponenten der Neurovaskulären Einheit (NVU) und zum glymphatischen System (GS) auch bei der fokalen zerebralen Ischämie. Dabei ist die Entwicklung neuer therapeutischer Angriffspunkte und die Überwindung des „translational roadblock“ gerade bei dieser Erkrankung von entscheidender Bedeutung für eine zukünftig bessere klinische Versorgung von Schlaganfall-Patient:innen. Diese Studie stellt die erste räumliche und zeitliche Charakterisierung von SP-G zusammen mit vaskulären, glialen und neuronalen Komponenten der NVU nach fokaler zerebraler, Ischämie in verschiedenen Modellen in Maus, Ratte und Schaf dar. Im Zentrum der Untersuchungen standen immunfluoreszenzbasierte qualitative und quantitative Analysen ischämiebedingter Veränderungen von SP-G und dessen regionale Assoziationen zu Elementen der NVU an unterschiedlichen Zeitpunkten nach zerebraler Ischämie. Mit dem Ziel einer verbesserten Übertragbarkeit wurden mehrere Spezies und Modelle berücksichtigt: ein Filamentmodell in der Maus, ein thromboembolisches Modell in der Ratte und ein koagulationsbasiertes Großtiermodell im Schaf. Um mögliche zeitabhängige Prozesse zu berücksichtigen, wurden mehrere postischämische Beobachtungspunkte gewählt mit einer Spannbreite von 4 h bis 72 h für die Nagermodelle und 14 d für das Schafmodell. Qualitative Dreifach-Fluoreszenzfärbungen kortikaler und subkortikaler Hirnregionen zeigten SP-G als sensitiven Marker der Ischämie mit einem Verlust der Signalintensität sowie charakteristischen morphologischen Signalveränderungen über alle Zeitpunkte, Tiermodelle und Hirnregionen hinweg – in enger Assoziation zu ischämisch veränderten NVU-Elementen und Gefäßen. Bildgestützte quantitative statistische Analysen der inter-hemisphäriellen, im Zusammenhang mit der Ischämie stehenden, Veränderungen der Fluoreszenzsignale von SP-G und dem ischämiesensitiven Basalmembranbestandteil Kollagen IV zu verschiedenen Zeitpunkten untersuchten die zeitliche Dynamik der qualitativen Signalveränderungen von SP-G eingehender. Im Mausmodell zeigte sich eine statistisch signifikante, verminderte SP-G-Immunreaktivität (Ir) in von der Ischämie betroffenen neo- und subkortikalen Hirnregionen, mit einem maximalen Verlust der Signalintensität im Infarktkern 4 h und 24 h nach fokaler zerebraler Ischämie. Beginnend in der ischämischen Grenzzone zeigte sich entlang des Neokortex ein gradueller Verlust der SP-G-Ir, bereits 4 h nach Insult mit zunehmender Effektstärke bei länger andauernder Ischämie von 24 h. SP-G-Ir zeigte zwar keine direkte Überlappung mit dem Gefäßsystem, jedoch eine signifikante negative Korrelation zur invers erhöhten Kollagen IV-Ir in der Ischämie, die analog zu SP-G mit einem Maximum der Signalveränderungen im ischämischen Kerngebiet und gradueller Zunahme der Immunsignale über den Neokortex reagierte. Besonders für die ischämische Grenzzone präsentierte sich SP-G als frühzeitiger sensitiver Marker mit einem signifikanten Verlust der Immunmarkierung noch vor der Demarkierung des Infarkts durch erhöhte Kollagen IV-Ir ischämisch geschädigter Gefäße. Auch für subkortikale Regionen bestätigte sich die statistisch signifikante, negative Korrelation beider Marker in vergleichbarem Ausmaß. SP-G zeigte im nicht von der Ischämie betroffenen Gewebe eine ausgeprägte peri-nukleäre neuronale Zellassoziation und homogene Expression im Neuropil der untersuchten Vorderhirne von Mäusen und Ratten. Im Zusammenhang mit dem ischämischen Insult resultierten zuverlässig Signalveränderungen von SP-G-Ir entlang der subkortikalen ischämischen Grenzzone. Auch war ein Verlust der parenchymatösen Neuropil-Färbung sowie der auffälligen peri-nukleären SP-G-Markierung in allen analysierten ischämischen Hirnregionen erkennbar. Ischämiebedingte Veränderungen der SP-G-Ir gingen einher mit einer Störung der Permeabilitätsbarriere der BHS, bei der SP-G in enger räumlicher Beziehung zu extravasalem Serumalbumin detektiert wurde. Weitere Assoziation zu Komponenten der NVU zeigten sich im ischämiebedingten Signalverlust von SP-G bei gleichzeitigem Anstieg der CNP-Ir von Oligodendrozyten ebenso wie mit gemeinsamen ischämisch-morphologischen Veränderungen von Mikro- und Astroglia (visualisiert durch Iba- bzw. GFAP-Ir). Veränderungen von Aquaporin 4- und SP-G-Ir markierten in gleicher Weise die ischämische Grenzzone, von der aus sich ein Verlust der Fluoreszenzsignale beider Marker in der von maximaler Ischämie betroffenen Zone anschloss. Die ermittelten ischämisch-morphologischen Signalveränderungen der NVU-Marker stimmten mit Beobachtungen früherer Untersuchungen überein. Trotz der engen räumlichen Assoziationen konnte eine sichere Ko-Expression von SP-G mit glialen oder Gefäß-Markern jedoch in keinem Tiermodell gezeigt werden – ein Aspekt, der durch Laserscanning-Mikroskopie verifiziert wurde. Die charakteristischen SP-G-Signalalterationen und ischämiebedingten Veränderungen der NVU im Filamentmodell der Maus bestätigten sich im thromboembolischen Modell der Ratte weitgehend. Untersuchungen im Großtiermodell des Schafs zeigten den Verlust der SP-G-Ir im Infarkt auch 14 d nach koagulationsbedingter Ischämieinduktion und verifizierten SP-G als Marker der Ischämie über einen langen post-ischämischen Zeitraum. Kombinierte Immunmarkierungen von SP-G und Fibronektin zeigten eine regionale Assoziation ischämischer Veränderungen beider Marker und deuteten auf mögliche Verbindungen von SP-G zum extrazellulären Raum auch über klassische NVU-Komponenten hinaus. Die mutmaßlichen rheologischen Eigenschaften von SP-G, seine in früheren Untersuchungen gezeigte Präsenz in perivaskulären bzw. glymphatischen Räumen und bekannte Verknüpfungen zu pathologischen Veränderungen des Liquorsystems suggerierten im Vorfeld mögliche Verknüpfungen von SP-G und flüssigkeitsregulatorischen Systemen im Gehirn. Die beobachteten ischämischen Veränderungen von SP-G sowie seine Assoziation mit vaskulären und glialen Komponenten der NVU weisen auf eine mögliche Beteiligung von SP-G an regulatorischen Aufgaben in der NVU hin, speziell im Kontext mit vaskulärer Integrität, Schutz des Endothels sowie Erhalt der Barrierefunktion der BHS. Eine Beteiligung von SP-G an der Flüssigkeitshomöostase und der Regulation von Fließeigenschaften scheint auch im ischämischen Parenchym denkbar – mit Implikationen im Hinblick auf das klinisch besonders relevante post-ischämische zerebrale Ödem. Die Assoziation von SP-G mit AQP4, sowie Hinweise auf eine Beteiligung in der Beseitigung von Abfallprodukten und der Regulation von Entzündungsreaktionen weisen auf SP-G als möglichen neuen Angriffspunkt in der Schlaganfalltherapie hin. Allerdings ist die Ableitung funktioneller SP-G-Aspekte aus den größtenteils morphologischen Ergebnissen dieser Studie begrenzt und birgt die Gefahr der Überinterpretation von Daten. Weitere Limitationen sind die vorhandene Datenquantifizierung in nur einem Tiermodell sowie die auf die Immunfluoreszenz-mikroskopie beschränkte Methodik. Zusätzliche Untersuchungen weiterer ischämierelevanter Marker, die Erweiterung von Tier- und Ischämiemodellen, die Untersuchung auch deutlich längerer oder transienter Ischämiezeiten sowie die Analyse humaner Proben werden nötig sein, um die Rolle von SP-G in der zerebralen Ischämie genauer einordnen zu können. Insgesamt bietet die vorliegende Studie eine erste regionale und zeitliche Charakterisierung von SP-G nach experimenteller fokaler zerebraler Ischämie mit Hinweisen auf mögliche regulatorische Funktionen von SP-G im Rahmen der ischämisch veränderten NVU sowie der Flüssigkeitsregulation des Gehirns. Die Ergebnisse geben somit Anlass, SP-G im Kontext des ischämischen Schlaganfalls künftig noch eingehender zu untersuchen.:1 Abkürzungsverzeichnis 1 2 Einführung 3 2.1 Surfactant und Surfactant-Proteine 3 2.2 Surfactant-Proteine im Zentralen Nervensystem 5 2.3 Surfactant-Protein-G (SP-G) 6 2.4 Ischämischer Schlaganfall 8 2.5 Neurovaskuläre Einheit und Blut-Hirn-Schranke 12 2.6 Glymphatisches System und zerebrales Ödem 15 3 Zielsetzung 17 4 Material und Methoden 18 4.1 Material 18 4.1.1 Primärantikörper 18 4.1.2 Versuchstiere 19 4.2 Methoden 19 4.2.1 Ischämieinduktion und Tiermodelle 19 4.2.2 Gewebeaufarbeitung 21 4.2.3 Fluoreszenzmehrfachfärbungen 22 4.2.4 Histologische Kontrollen 24 4.2.5 Fluoreszenzmikroskopie 25 4.2.6 Bildgestützte Analyse und semiquantitative Auswertung 25 5 Ergebnisse 30 5.1 SP-G und Elemente des Gefäßsystems nach Ischämie in der Maus 30 5.1.1 Semiquantitative Analysen ischämischer Veränderungen von SP-G und Kollagen IV 37 5.2 SP-G und Komponenten der Neurovaskulären Einheit (NVU) nach Ischämie in der Maus 41 5.3 SP-G, Elemente des Gefäßsystems und der NVU nach Ischämie in der Ratte 46 5.4 SP-G und Elemente der NVU nach Ischämie im Schaf 51 6 Diskussion 53 6.1 SP-G und das Gefäßsystem in der Ischämie 53 6.2 Störungen der Blut-Hirn-Schranke und zerebrales Ödem 55 6.3 Aquaporin 4 und glymphatisches System 56 6.4 SP-G im Kontext von NVU und extrazellulärer Matrix 58 6.5 SP-G in verschiedenen Ischämiemodellen 60 6.6 Methodenbedingte Limitationen 61 7 Zusammenfassung 63 8 Literaturverzeichnis 67 9 Selbstständigkeitserklärung 79 10 Verzeichnis der wissenschaftlichen Veröffentlichungen 80 11 Danksagung 81

Zur langfristigen Markierung von hämatogenen Zellen wurde Knochenmark mit dem Gen für das grüne fluoreszierende Protein (GFP) transduziert und in bestrahlte Empfängermäuse transplantiert. Die GFP-Expression im peripheren Blut dieser Tiere war über den untersuchten Zeitraum von vier Monaten stabil. Die Hirne der Empfängertiere wurden zu den Zeitpunkten zwei, vier, acht und fünfzehn Wochen nach Knochenmarktransplantation auf die Präsenz von GFP-exprimierenden Zellen untersucht. Es fand sich eine im Zeitverlauf zunehmende Einwanderung und Differenzierung von GFP-exprimierenden hämatogenen Zellen zu ramifizierten Mikrogliazellen in der grauen und weißen Substanz. Nach vier Monaten stammten bis zu ein Viertel aller regionalen Mikrogliazellen aus dem transplantierten Knochenmark. Nach fokaler cerebraler Ischämie wanderten deutlich mehr GFP-positive Zellen aus dem Blut in das ischämische Areal ein und differenzierten zu ramifizierten Mikrogliazellen. Diese Ergebnisse implizieren einen Weg für den Transfer des humanen Immunodefizienzvirus in das Zentralnervensystem und offerieren einen nichtinvasiven Weg, genetisch manipulierte Zellen in das adulte Hirnparenchym einzuschleusen. / In order to stably label hematogenous cells, bone marrow was transduced with the gene for the green fluorescent protein (GFP) and transplanted into irradiated recipient mice. The GFP- expression in peripheral blood cells of these animals was stable within the examined time frame of four months. Brains of recipient animals were examined for the presence of GFP- expressing cells at two, four, eight and fifteen weeks after bone marrow transplantation. An increasing migration and differentiation of hematogenous GFP-expressing cells into ramified parenchymal microglia within the white and grey matter was found. After four months, up to quarter of regional microglia were bone-marrow derived. Following focal cerebral ischemia, an increased influx of GFP-positive blood-borne cells differentiating into ramified microglia was observed. These results imply a route for the human immunodeficiency virus into the central nervous system, and they offer a noninvasive approach for the transfer of genetically manipulated cells into the adult brain parenchyma.

Die fokale noduläre Hyperplasie (FNH) ist der zweithäufigste gutartige Lebertumor. Die sonografischen Befunde von 161 Patienten mit FNH wurden retrospektiv ausgewertet. Die FNH erschien lobuliert (94%) und scharf abgrenzbar (85%). In 96% der Fälle war ein zentraler Narbenstern nachzuweisen. Bei Verfettung des umgebenden Leberparenchyms zeigte sich die Raumforderung überwiegend reflexarm. Ein echoarmes Halo wurde in 22% beobachtet; intratumorale Verkalkungen traten in 15% der Fälle auf. Im nativen Doppler erschien die FNH zu 97% als gefäßreicher Herd. Die Tumorarterien wiesen im Mittel einen geringen Widerstand (RI 0,42+/-0,11) bei niedriger Pulsatilität auf (PI 0,57+/-0,20). Die mittlere Differenz zwischen den RI der Tumorarterien und dem der Arteria hepatica communis betrug 0,34+/-0,13. In einer weiteren Studie wurde das Verhalten von 138 FNH unter Einsatz eines Echosignalverstärkers mit der Power-Doppler-Sonographie und 2nd Harmonic Imaging untersucht. Bei 26 Läsionen war die Diagnose von vornherein gesichert, 112 wurden prospektiv als Raumforderung unklarer Dignität untersucht. Die retrospektive Untersuchung zeigte, dass ein charakteristischer Ablauf der Tumorkontrastierung auftritt. Entsprechend dem niedrigen Gefäßwiderstand begann der Mikroblaseneinstrom in die Läsion sehr frühzeitig. In der früharteriellen Phase kontrastierte sich das zuführende Gefäß mit zentrifugaler Auffüllung radspeichenartig angordneter Tumorarterien entlang der Narbensepten. In der Kapillarphase war die Läsion scharf und signalintensiv abzugrenzen. Das Kontrastierungsmaximum lag in der Portalphase. In der prospektiven Untersuchung von 112 unklaren Raumforderungen gelang die Diagnose der FNH nach diesen Kriterien in 94% der Fälle. In den übrigen 6% wurde zumindest eine bösartige Neubildung ausgeschlossen. Die FNH kann unter Einsatz eines Echosignalverstärkers sonographisch ausreichend sicher diagnostiziert werden. Beim Nachweis der kontrastspezifischen Kriterien ist die Biopsie nicht notwendig. Voraussetzung ist ein erfahrener Untersucher. Neben weit geringerer Kosten bei einfacher Handhabung und vertretbarem technischen Aufwand stellt die Vermeidung der Strahlenbelastung durch CT oder Szintigraphie einen Gewinn für die Patienten dar. Ein abwartendes Verhalten bei einer FNH ist gerechtfertigt, da tumorbedingte Beschwerden selten und Komplikationen der Neoplasie rar sind. Zusätzlich kann in der zweiten Hälfte des Lebens von einer spontanen Regression der fokalen nodulären Hyperplasien ausgegangen werden. / Focal nodular hyperplasia (FNH) is the secondmost of the benign liver tumors. The sonografic findings of 161 patients with FNH were retrospectively evaluated. The FNH appeared lobulated (94%) and sharply definable (85%). In 96% of the cases there was to be proven a central starlike scar. In case of a fatty surrounding liverparenchyma the tumor was presented reflex-poor. An echo-poor halo was observed in 22%; intratumorale calcification was present in 15%. In the native Doppler the FNH appeared hypervascular in 97%. The arteries of the tumor pointed on the average a slight resistance (RI 0,42+/-0,11) with low pulsatility (PI 0,57+/-0,20). The difference between the RI of the arteries of the tumor and that of the Arteria hepatica communis amounted 0,34+/-0,13. In a further study the behavior was examined by 138 FNH under employment of a contrastenhancer with the power Doppler sonografie and 2nd Harmonic Imaging. With 26 lesions the diagnosis was from the beginning secured, while 112 tumors of unclear dignity were examined prospektivly. The retrospective investigation showed that a characteristic operational sequence of the tumor contrasting arises. According to the low resistance the micro blister influx began into the lesion very fast. In the early arterial phase the tumor feeding artery contrasted with centrifugal filling and a spokewheel like sign along the fibrotic central scar. In the capillary phase the lesion was to be defined sharply and signal-intensively. The contrast maximum lay in the portal phase. In the prospektive investigation of 112 unclear tumors the diagnosis of the FNH succeeded according to these criteria in 94%. In the other 6% at least a malign new formation was excluded. The FNH can be diagnosed sonografically sufficient under employment of a contrastenhancer. With the proof of the contrast-specific criteria the biopsy is not necessary. An experienced examiner is necessary. Beside far smaller costs with simple handling and justifiable technical expenditure the avoidance of the radiation dose represents a profit by CT or Szintigraphie for the patients. A cautious behavior with a FNH is justified, because tumor-conditioned complaints and complications of neoplasia are rare. Further on a spontaneous involution of focal nodular hyperplasias can be proceeded in the second half of the life.

In this thesis the optical method of Near-Infrared-Spectroscopy (NIRS) is evaluated with regards to its capability of non-invasive detection of Leão´s cortical spreading depression (CSD) and spontaneous peri-infarct-depolarizations (PID). With the NIR-spectrometer NIRO 500 (Hamamatsu, Japan) regional cerebral oxy-genation (rCBO) changes were measured during CSD in 9, and during PID in 10 barbiturate anesthatized rats. The method if NIRS that relies on oxygen-dependent absorption changes of hemo-globin and cytochrome oxydase as well as the high penetrability of biologic tissues for light in the range between 700 and 1000 nm proved suitable to detect and to distinguish both CSD and PID experimentally. This distinction relies on the robust decrease of deoxy- and increase of oxyhemo-globin concentrations (i.e. a relative hyperoxemia) during CSD while PID is cha-racterized by an initial increase of deoxy- and decrease of oxyhemoglobin (relative hypooxemia). Despite the profound anatomical differences between gyrencephalic humans and lyssencephalic rats, the observed patterns of rCBO changes may guide the inter-pretation of future NIRS measurements in patients with migraines with aura (CSD) or stroke (PID). However, for concentration changes of oxydized cytochrome aa3 with its low con-centration compared to the hemoglobins, the pathophysiological interpretation of the data obtained with NIRO 500 is confounded by the limits of attenuation mea-surements at only four wavelengths. A validation of the cytochrome oxydase signal and an improved quantification of all concentration changes is highly desirable and may be achieved by employment of a continuous-wavelength device measuring the full spectral range of the near infrared. It would also allow to measure the mean optical pathlength in the highly scattering tissue and to correct for its physiologically occuring changes e.g. by measurements at the water absorption peak. Similar improvements would enhance the value of the method for further physiolo-gical and pathophysiological studies because NIRS provides the unique opportu-nity to obtain simultaneous data on blood oxygenation as well as the redox state of the mitochondrial cytochrome oxydase.

Nikotin gilt als die Abhängigkeit verursachende Komponente im Zigarettenrauch. Zudem hat Nikotin einen Einfluss auf die Ausbildung von lang anhaltenden kortikalen Erregbarkeitsveränderungen. Diese als neuroplastisch bezeichneten Veränderungen gelten als neurophysiologische Grundlage von Lern- und Gedächtnisprozessen. Die kognitiven Fähigkeiten sind bei Rauchern im Nikotinentzug reduziert und bessern sich erst nach Nikotingabe wieder. Auch Nichtraucher zeigen verbesserte kognitive Leistungen nach Nikotingabe. Im Rahmen dieser Arbeit sollte untersucht werden, in welchem Maße nikotinerge Acetylcholin-Rezeptoren bei der Induktion von inhibitorischen kortikalen Erregbarkeitsveränderungen im menschlichen Gehirn eine Rolle spielen. Daher führten wir Versuche mit dem für diese Rezeptoren spezifischen Liganden Nikotin durch. Wir untersuchten den Einfluss von schnell anflutendem Nikotin in Form von Nasenspray und eines kontinuierlich hohen Nikotinspiegels in Form eines Nikotinpflasters auf inhibitorische kortikale Erregbarkeitsveränderungen bei Rauchern und Nichtrauchern. Für die Auslösung fokaler inhibitorischer Erregbarkeitsveränderungen verwendeten wir die gepaarte assoziative Stimulation (PAS). Mittels transkranieller Magnetstimulation wurden die kortikalen Exzitabilitätsveränderungen über die Änderung der MEP-Amplituden im Musculus abductor digiti minimi erfasst. Ohne Nikotin hatten sowohl Nichtraucher als auch Raucher die Fähigkeit zur Ausbildung von inhibitorischen kortikalen Erregbarkeitsveränderungen, wobei diese bei Rauchern im Nikotinentzug deutlich schlechter ausgeprägt waren als bei Nichtrauchern. Bei Nichtrauchern wurden die inhibitorischen Nacheffekte der PAS durch Nikotin aufgehoben bzw. vermindert, während sie bei Rauchern initial kürzer anhielten, später jedoch erneut auftraten. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Nikotin eine wichtige Rolle bei der Ausbildung von inhibitorischen kortikalen Erregbarkeitsveränderungen spielt. Da diese als neuroplastisch bezeichneten Veränderungen als neurophysiologisches Korrelat für Lernvorgänge und Gedächtnis angesehen werden, lässt sich ein hierdurch vermittelter Einfluss von Nikotinabhängigkeit und Nikotinentzug auf kognitive Prozesse annehmen. Zudem nimmt Nikotin einen bedeutsamen Einfluss auf die durch zerebrale Stimulationsprotokolle wie die PAS ausgelösten Effekte.

A number of studies have demonstrated the pivotal role of collagen in modulating cell growth and differentiation. In bone, where the extracellular matrix is composed of approximately 85% type I collagen, cellular interaction with matrix components has been shown to be important in the regulation of the osteoblast phenotype. Preservation or enhancement of normal osteoblast function and appositional bone formation after implant placement represents a strategy that can be useful for the purpose of improving osseointegration. In order to further improve biocompatibility, we combined two known favorable compounds, namely the titanium alloy, Ti6A14V, with type I collagen. We assessed the in vitro behavior of primary osteoblasts grown on both fibrillar collagen-coated and tropocollagen-coated Ti6A14V in comparison with uncoated titanium alloy, using an improved adsorption procedure. As parameters of biocompatibility, a variety of processes, including cell attachment, spreading, cytoskeletal organization, focal contact formation, proliferation and expression of a differentiated phenotype, were investigated. Our results demonstrated for the first time that in comparison to uncoated titanium alloy, collagen-coated alloy enhanced spreading and resulted in a more rapid formation of focal adhesions and their associated stress fibers. Growing on collagen-coated Ti6A14V, osteoblasts had a higher proliferative capacity and the intracellular expression of osteopontin was upregulated compared to uncoated titanium alloy. Type I collagen-coated titanium alloy exhibits favorable effects on the initial adhesion and growth activities of osteoblasts, which is encouraging for its potential use as bone graft material. Moreover, collagen type I may serve as an excellent biocompatible carrier for osteotropic factors such as cell adhesion molecules (e.g. fibronectin) or bone-specific growth factors. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

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A number of studies have demonstrated the pivotal role of collagen in modulating cell growth and differentiation. In bone, where the extracellular matrix is composed of approximately 85% type I collagen, cellular interaction with matrix components has been shown to be important in the regulation of the osteoblast phenotype. Preservation or enhancement of normal osteoblast function and appositional bone formation after implant placement represents a strategy that can be useful for the purpose of improving osseointegration. In order to further improve biocompatibility, we combined two known favorable compounds, namely the titanium alloy, Ti6A14V, with type I collagen. We assessed the in vitro behavior of primary osteoblasts grown on both fibrillar collagen-coated and tropocollagen-coated Ti6A14V in comparison with uncoated titanium alloy, using an improved adsorption procedure. As parameters of biocompatibility, a variety of processes, including cell attachment, spreading, cytoskeletal organization, focal contact formation, proliferation and expression of a differentiated phenotype, were investigated. Our results demonstrated for the first time that in comparison to uncoated titanium alloy, collagen-coated alloy enhanced spreading and resulted in a more rapid formation of focal adhesions and their associated stress fibers. Growing on collagen-coated Ti6A14V, osteoblasts had a higher proliferative capacity and the intracellular expression of osteopontin was upregulated compared to uncoated titanium alloy. Type I collagen-coated titanium alloy exhibits favorable effects on the initial adhesion and growth activities of osteoblasts, which is encouraging for its potential use as bone graft material. Moreover, collagen type I may serve as an excellent biocompatible carrier for osteotropic factors such as cell adhesion molecules (e.g. fibronectin) or bone-specific growth factors. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.