Le travail présenté porte sur la synthèse et la caractérisation de tensioactifs antioxydants pour la formulation de produits de préservation du bois répondant aux contraintes environnementales de plus en plus importantes comme la loi sur l'air qui préconise l'emploi de traitement en solution aqueuse pour limiter tout rejet de COV. Suite à des travaux préliminaires montrant un effet de synergie lors de l’association de fongicides et d’antioxydants, l’objectif de ce travail a été de concevoir des composés du type « 2 en 1 » associant d’une part, des propriétés tensioactives, permettant la formulation en phase aqueuse de fongicides insolubles dans l’eau, et d’autre part des propriétés antioxydantes entraînant un possible effet de synergie permettant ainsi de diminuer la quantité de biocide nécessaire. Trois familles de composés amphiphiles ont été synthétisées. La première correspond à des dérivés de phénols encombrés, la seconde à des sels d’amine encombrée et enfin, la troisième à des quats « à label vert » dérivés de l’acide ascorbique. Les différents composés possèdent à la fois des propriétés tensioactives et antioxydantes. L’utilisation de formulations aqueuses de propiconazole préparées à l’aide de ces tensioactifs permet de protéger efficacement des éprouvettes de hêtre de la dégradation par un agent de pourriture blanche Coriolus versicolor. Des essais complémentaires d’inhibition de croissance réalisés sur milieu malt agar avec les ascorbates d’alkylammonium mettent en évidence une activité inhibitrice importante de ces produits sur le développement du mycélium corrélée à leurs propriétés amphiphiles. / The presented work concerns the synthesis and characterization of amphipilic antioxidant compounds for the formulation of wood preservatives allowing the preparation of waterborne formulations to reduce rejections of VOCs answering to increasing environmental pressures. Based on preliminary studies showing synergistical effects between fungicides and antioxidants, the aim of this study was to design compounds possessing surfactant and antioxidant properties allowing the formulation in water of insoluble organic fungicides and to reduce the necessary quantity of biocide due to synergistical effects with antioxidant properties. Three families of amphiphilic compounds were synthesized. The first one corresponds to hindered phenol derivatives, the second to hindered amine and the third one to quats “with green label” derived from ascorbic acid. Surfactant and antioxidant properties of all new synthesized compounds have been characterized. The use of aqueous formulations of propiconazole prepared from these new surface active agents allows to increase beech wood durability exposed to the white rot fungus Coriolus versicolor. Fungal growth inhibition tests realized on malt agar medium with various alkylammonium ascorbates presenting different alkyl chain’s lengths indicated an important growth inhibition of the mycelium for some of the tested products correlated at their amphiphilic properties.

Le houblon, Humulus lupulus L. (Cannabaceae), est connu pour son pouvoir antimicrobien. Ses cônes femelles sont utilisés par l’industrie brassicole pour la conservation de la bière. Ce potentiel n’est en revanche pas exploité pour lutter contre la résistance microbienne. Dans cette étude, l’activité́ antimicrobienne des cônes femelles de houblon a été́ évaluée vis-à-vis de bactéries pathogènes de l’Homme, ainsi que de phytopathogènes. En suivant un processus de fractionnement bioguidé, les composés responsables des diverses activités antimicrobiennes ont été purifiés par chromatographie de partage centrifuge (CPC) et par chromatographie liquide haute performance (CLHP). Une attention particulière a été́ portée sur deux chalcones : le xanthohumol et le desméthylxanthohumol, ainsi que sur un dérivé́ d’acylphloroglucinols : la lupulone. Ils présentent des perspectives prometteuses, notamment dans la lutte contre des souches de S. aureus résistantes à la méticilline (SARM). / Hop, Humulus lupulus L. (Cannabaceae), is known for its antimicrobial properties. Female inflorescences are used by the brewing industry for beer conservation. This potential is however not exploited to fight against microbial resistance. In this study, the antimicrobial activity of female hop cones was assessed against human-pathogenic bacteria and some phytopathogens. By following a bioguided fractionation process, centrifugal partition chromatography (CPC) and high performance liquid chromatography (HPLC) allowed to purify antimicrobial products. Particular attention was focused on two prenylated chalcones: xanthohumol and desmethylxanthohumol, as well as one acylphloroglucinol derivative: lupulone. They raise promising prospects, especially in the fight against strains of methicillin-resistant S. aureus (MRSA).

Ces travaux de thèse décrivent l’hémisynthèse de dérivés de l’acide grandiflorénique (AG). Ce produit naturel a dans un premier temps été converti en ent-kaur-9(11),16-dien-19-ol, composé qui a ensuite été estérifié dans les conditions de Steglich par une série d’acides benzoïques diversement substitués. Aux douze nouveaux composés ainsi obtenus a été ajoutée la synthèse du 9(11),16-dien-19-(2- méthyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)éthyl-ent-kaurène. Ces dérivés de l’AG ont été soigneusement purifiés, puis complètement caractérisés (IR, SM, RMN 1D et 2D) en vue de leur évaluation biologique. L’activité antibactérienne a été testée sur différentes souches bactériennes comme Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa et Escherichia coli. Les propriétés fongicides ont été évaluées sur Candida albicans et C. krusei. L’activité anti-inflammatoire in vivo a été étudiée sur des souris BIO:NMRI en utilisant le test de l’oedème de l’oreille induit par le xylol. Les dérivés d’acide grandiflorénique n’ont malheureusement montré aucune activité antibactérienne, ni antifongique, mais leur activité anti-inflammatoire s’est montrée prometteuse dans le cas de l’inflammation aiguë, le 9(11),16-dien-18-[2-(4-isobutylphényl)propyl]-ent-kaurène se révélant être le meilleur composé. / This thesis work describes the hemisynthesis of grandiflorenic acid (GA) derivatives. GA natural product was first converted into ent-kaur-9(11),16 dien-19-ol, which was next esterified under Steglich conditions with a series of diversely substituted benzoic acids. To the twelve new compounds thus obtained, was added the preparation of the 9(11),16-dien-19-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethyl-entkaurene. All these new GA derivatives were carefully purified, and then fully characterized (IR, MS, 1D and 2D NMR) in the aim of their biological evaluation. The antibacterial activity was tested against several bacteria strains, such as Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, and Escherichia coli. The fungicide properties were evaluated against Candida albicans and C. krusei. The in vivo anti-inflammatory activity was studied on BIO:NMRI mice using the xylol-induced ear-edema test. Unfortunately, no antibacterial nor antifungal activity was exhibited by the grandiflorenic acid derivatives, but their anti-inflammatory activity revealed promising against acute inflammation, with the 9(11),16-dien-18-[2-(4-isobutylphenyl)propyl]- ent-kaurene being the best compound.

La perception et l’adaptation à l’environnement sont des processus indispensables pour la survie des organismes vivants. Le champignon phytopathogène Botrytis cinerea peut ainsi percevoir différents types de signaux qu’ils soient chimiques ou physiques. La voie de signalisation de la MAPK Sak1 est impliquée dans l’adaptation au stress osmotique, oxydatif et pariétal, mais aussi dans la sporulation et le pouvoir pathogène en régulant la pénétration de la plante et le développement des nécroses. Afin d’approfondir les connaissances existantes sur la voie de Sak1, nous avons réalisé des études globales basées sur des techniques de protéomique et phosphoprotéomique. L’analyse de protéomique comparative entre la souche sauvage et les mutants de signalisation ∆bos1 et ∆sak1 a notamment mis en évidence que la MAPK Sak1 régule l’abondance de protéines impliquées dans la voie des protéines G et la voie calcique. Cette connexion avec les protéines G a été confirmée par une baisse de la concentration en AMPc chez le mutant ∆sak1. L’utilisation du fludioxonil comme signal de l’activation de la MAPK Sak1 pour l’analyse par phosphoprotéomique a mis en évidence des modifications de l’état de phosphorylation de protéines. Parmi ces protéines différentiellement phosphorylées, la présence de PKAR (sous-unité régulatrice de la protéine kinase A) et du facteur de transcription CRZ1, indiquent respectivement une action sur la voie via protéines G et la voie calcique, validant les résultats obtenus par protéomique. Le phosphoprotéome a révélé une « phosducin-like protein », PhnA. Sa caractérisation fonctionnelle montre son rôle dans l’adaptation aux stress, la sporulation et la germination, ainsi que dans le pouvoir pathogène mettant ainsi en évidence un nouveau facteur de pathogénicité chez B. cinerea. Notre étude a permis de révéler des interactions entre Sak1 et d’autres voies de signalisation non suspectées, agissant aussi bien sur la production de certains composants (régulations transcriptionnelles et traductionnelles) que sur la phosphorylation (modifications post-traductionnelles). Nos résultats constitueront la base de nouvelles recherches pour compléter nos connaissances sur ces interactions impliquant l’adaptation au stress et la pathogénie de B. cinerea. / Perception and adaptation to the environment are essential processes for the survival of living organisms. The phytopathogenic fungus Botrytis cinerea can thus perceive different types of signals, whether they are chemical or physical. The signalling pathway of the Sak1 MAPK is involved in the adaptation to osmotic, oxidative and cell wall stress, but also in sporulation and pathogenicity by regulating plant penetration and necrosis development. In order to deepen existing knowledge of the Sak1 pathway, we have carried out global studies based on proteomics and phosphoproteomics techniques. A comparative proteomics analysis between the wild type and the signalling mutants ∆bos1 and ∆sak1 showed, among others, that Sak1 regulates the abundance of proteins involved in the G-protein pathway and calcium pathway. This connection with G-proteins was confirmed by a decrease in cAMP concentration in the ∆sak1 mutant. Using fludioxonil as signal for the activation of Sak1 for a phosphoproteomic analysis revealed changes in the state of protein phosphorylation. Among these differentially phosphorylated proteins, the presence of PKAR (regulatory subunit of protein kinase A) and the transcription factor CRZ1, indicates an action on the G-protein and calcium pathway respectively, validating the results obtained by proteomics. Phosphoproteomics revealed a phosducin-like protein, PhnA. Its functional characterization reveals its role in stress adaptation, sporulation and germination, as well as in pathogenicity, thus demonstrating a new pathogenicity factor in B. cinerea. Our study revealed interactions between Sak1 and other unsuspected signalling pathways, affecting both the production of certain components (transcriptional and translational regulations) and phosphorylation (post-translational modifications). Our results will create the basis for new research questions to complement our understanding of these interactions involving adaptation to stress and pathogenesis of B. cinerea.

Certains pesticides présentent une très bonne activité biologique en serre, lorsqu’ils sont protégés du rayonnement UV, mais pas en champs lorsqu’ils sont exposés à la totalité de la lumière solaire. Une dégradation photochimique par le rayonnement UV est alors suspectée. C’est le cas de la famille de fongicides contenant un groupement oxime dont nous avons étudié en détail la photodégradation d’un point de vue expérimental et théorique. La cinétique de phototransformation de ces fongicides a été mesurée en solution et en phase solide et les photoproduits de réaction ont été identifiés et quantifiés. L’ensemble des résultats nous a alors permis de proposer un mécanisme de photodégradation. Ces fongicides subissent à la fois une photoisomérisation et une photodégradation par rupture homolytique de la liaison oxime. Le rôle de certains éléments structuraux dans ces transformations a pu être établi grâce à plusieurs analogues. Une étude de modélisation moléculaire menée en parallèle a permis de déterminer la nature des voies réactionnelles mises en jeu après l’excitation de la molécule et ainsi d’expliquer les observations expérimentales. Ce travail avait pour objectif d’améliorer la photostabilité de cette famille de fongicides par des modifications structurales tout en respectant l’activité biologique par ailleurs tout à fait remarquable de ces composés. Le remplacement de l’oxime par un oxétane préparé par une réaction de Paternò-Büchi a été envisagé. / Some pesticides present a great biological activity in green house, while they are protected from UV radiations, but not in the field, while they are exposed to the whole spectrum of solar light. A photochemical degradation by UV light is then suspected. That is the case of the group of fungicides which contain an oxim moiety and that we studied the photodegradation in detail, both from experimental and theoretical points of view. The kinetics of phototransformation of these fungicides have been mesured in solution and in the solid phase and photoproducts have been identified and quantified. These results allowed us to propose a mecanism of photodegradation. These fungicides undergo simultanously a photoisomerisation and a photodegradation by a homolytic cleavage of the oxim bond. The role of some structural elements in these transformations has been set up thanks to several analogues. A parallel study of molecular modelisation allowed the determination of the nature of reactive paths followed after the excitation of the molecule and therefore the explanation of experimental observations. The objective of this work was to improve the photostability of this group of fungicides by structural modifications while keeping the remarquable biological activity of these compounds. The replacement of the oxim moiety by an oxetane prepared by a Paternò-Büchi reaction has been considered.

Ce mémoire est subdivise en deux parties. La première partie concerne la synthèse de pyrazoles présentant un intérêt sur le plan agrochimique. En effet, le noyau pyrazole est présent dans de nombreux composes ayant des activités biologiques diverses et en particulier antifongique. Au cours de ce travail, nous avons développé diverses approches convergentes de pyrazoles diversement substitués au moyen de réactions de couplages croisés pallado-catalyses sélectifs et séquentiels à partir de pyrazoles possédant différents points d'encrages. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés à la synthèse de diverses furopyridones en tant qu'analogues de produits naturels possédant une activité antifongique, et notamment le Cladobotryal. Dans ce but, diverses alcynylpyridones ont été synthétisées et mises en jeu dans divers processus de cyclisation pour atteindre de manière divergente une série de furo[3,2-c]pyridin-4-ones, furo[3,2-c]pyridin-6-ones et furo[2,3-b]pyridin-4-ones

Ce mémoire est subdivise en deux parties. La première partie concerne la synthèse de pyrazoles présentant un intérêt sur le plan agrochimique. En effet, le noyau pyrazole est présent dans de nombreux composes ayant des activités biologiques diverses et en particulier antifongique. Au cours de ce travail, nous avons développé diverses approches convergentes de pyrazoles diversement substitués au moyen de réactions de couplages croisés pallado-catalyses sélectifs et séquentiels à partir de pyrazoles possédant différents points d’encrages. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés à la synthèse de diverses furopyridones en tant qu’analogues de produits naturels possédant une activité antifongique, et notamment le Cladobotryal. Dans ce but, diverses alcynylpyridones ont été synthétisées et mises en jeu dans divers processus de cyclisation pour atteindre de manière divergente une série de furo[3,2-c]pyridin-4-ones, furo[3,2-c]pyridin-6-ones et furo[2,3-b]pyridin-4-ones / This thesis is subdivided into two principal parts. The first part is focussed on the synthesis of pyrazole derivatives of agrochemical relevance. Indeed, the pyrazole nucleus is found in numerous compounds possessing interesting biological properties, and notably antifungal activities. Various convergent approaches to diversely substituted pyrazoles have therefore been developed by means of site-selective palladium-catalyzed cross-coupling reactions conducted sequentially on pyrazole scaffolds. In the second part, we have been involved in the synthesis of furopyridones as simplified analogues of natural compounds possessing antifungal activities such as Cladobotryal. Toward this end, various alkynylpyridones have been synthesizes and involved in diverse cyclization processes to access a series of furo[3,2-c]pyridin-4-ones, furo[3,2-c]pyridin-6-ones, and furo[2,3-b]pyridin-4-ones

Le but de notre travail est de développer une stratégie de vectorisation pour conférer la mobilité phloémienne aux produits agrochimiques en appliquant le concept de prodrogue dans l'élaboration de composés phytopharmaceutiques. Le fenpiclonil, fongicide non systémique de la famille des phénylpyrroles, a été choisi comme composé parent modèle et modifié en l'associant à un acide alpha-aminé ou à un monosaccharide.La mobilité phloémienne des conjugués entre le fenpiclonil et les acides L ou D-glutamique ou le D-glucose (D-GFC) a été évaluée chez des plantules de ricin. Le test de systémie a montré que le L-aminoacide était nettement plus favorable à la mobilité phloémienne que l'acide D-aminé ou le D-glucose. Les résultats suggèrent que le conjugué fenpiclonil/L-aminoacide est reconnu et manipulé par un système de transport d'acide aminé stéréospécifique énergisé par la force proton-motrice. Des expériences complémentaires ont montré que le D-GFC était un inhibiteur puissant et sélectif de l'absorption du saccharose par les tissus foliaires et du chargement phloémien du saccharose. En raison de l'inhibition spécifique des transporteurs de saccharose (par exemple AtSUC2), le D-GFC peut être envisagé comme un nouvel outil en phloémologie.Enfin, nous avons exploré l'impact de la modification de structure de l'espaceur afin d'optimiser la stratégie de prodrogue. Après avoir introduit différentes structures d'espaceur entre le fenpiclonil et la fonction acide aminé, le conjugué qui contient un cycle triazole avec l'acide aminé comprenant la chaine la plus courte a montré la meilleure mobilité phloémienne et, par ailleurs, une systémie optimisée par rapport aux dérivés acides du fenpiclonil dans la gamme des valeurs de pH de l'apoplasme foliaire. / The purpose of our work is to develop a vectorization strategy to confer phloem mobility to agrochemicals by applying prodrug concept into agrochemical design. Fenpiclonil, a non-systemic fungicide from the phenylpyrrole family, was selected as a model parent compound and modified by associating it with an amino acid or a monosaccharide.The phloem mobility of L and D-glutamic acid and D-glucose fenpiclonil conjugates (D-GFC) was evaluated in Ricinus seedlings. The systemicity test showed that the L-amino acid promoiety was clearly more favorable to phloem mobility than D-amino acid or D-glucose. The results suggested that the transport of the L-amino acid conjugate is governed by a stereospecific amino acid carrier system energized by the proton motive force. Further investigation indicated that D-GFC was a potent and selective inhibitor of sucrose uptake by leaf tissues and sucrose phloem loading. Due to its specific inhibition of sucrose transporters (e.g. AtSUC2), D-GFC can be a candidate as a new tool in phloemology. Finally, we explored structural modifications of the spacer arm to optimize the prodrug strategy. Different structures of the spacer arm were introduced between fenpiclonil and the amino acid function. The conjugate which contains a triazole ring with the shortest amino acid chain showed the best phloem mobility and a better systemicity than fenpiclonil acidic derivatives within the pH range of the foliar apoplast.

Le captane est un fongicide utilisé pour prévenir l’apparition de champignons notamment dans la culture de petits fruits. Les travailleurs agricoles québécois cultivant les petits fruits sont susceptibles d’être exposés au captane dans leur milieu professionnel. La biosurveillance de l’exposition au captane couplée à la modélisation toxicocinétique permet une évaluation du risque de ces travailleurs agricoles. Ainsi, cette étude avait pour objectif de documenter la pertinence de l’utilisation des profils temporels de biomarqueurs d’exposition au captane dans l’urine pour évaluer l’exposition individuelle de travailleurs agricoles. À partir des profils d’excrétion urinaire de l’acide 2-thioxothiazolidine-4-carboxylique (TTCA), des informations auto-rapportées durant la période de suivi et d’un modèle toxicocinétique, les doses absorbées de captane pour chaque travailleur ont été estimées et les principales voies d’exposition ont été déterminées. Parmi les six travailleurs ayant appliqué du captane, le TTCA a été détecté dans leurs urines majoritairement après 20 heures post-exposition (moyenne de 30,0 ± 36,1 μmol/mol de créatinine entre 0 - 24 heures). La détection de TTCA semble donc être due à une exposition secondaire à l’application provenant de tâches telles que le nettoyage de l’équipement ou un travail dans les champs traités dans la journée suivant l’application. La simulation des profils temporels des travailleurs à l’aide de la modélisation toxicocinétique suggère une absorption majoritairement par voie orale du captane. Ceci serait compatible avec un comportement main-bouche suite à un contact avec des surfaces contaminées. Selon la modélisation des doses absorbées estimées de captane, la probabilité de dépassement de la dose journalière admissible (DJA) ou Acceptable daily intake (ADI en anglais) est inférieure à 1 (DJA fixée à 0,1 mg/kg pc/jour). L’utilisation de ce fongicide à court terme ne semble pas poser de risque appréciable pour la santé chez la majorité de ces travailleurs, sur la base de la comparaison avec la DJA (ADI). / Captan is a fungicide used to prevent the appearance of fungi especially in the cultivation of small fruit. Agricultural workers in Quebec who grow small fruit are likely to be occupationally exposed to captan. Biomonitoring of captan coupled with toxicokinetic modelling enables risk assessment of these field workers. The aim of this study was to document the relevance of using temporal profiles of biomarkers of exposure to captan in urine to assess the individual exposure of agricultural field workers. Using urinary excretion profiles for 2-thioxothiazolidine-4-carboxilic acid (TTCA), self-reported information during the follow-up period and a toxicokinetic model, the absorbed doses of captan for each worker were estimated. The main routes of exposure were also determined. Among the six agricultural field workers who applied captan, TTCA was detected in their urine mainly after 20 hours post-exposure (mean of 30.0 ± 36.1 μmol/mol creatinine between 0 and 24 hours). The detection of TTCA seems to be caused by secondary exposure to the application arising from tasks such as cleaning equipment or working in the treated fields on the day following application. Simulation of the temporal profiles of workers using toxicokinetic modelling suggests a predominantly oral absorption to captan. This would be compatible with hand-to-mouth behaviour following contact with contaminated surfaces. Based on modelling of estimated absorbed doses of captan, the probability of exceeding the acceptable daily intake (ADI) is less than 1 (ADI set at 0.1 mg/kg bw/day). Short-term use of this fungicide does not appear to pose any appreciable health risk for the majority of these workers based on comparison with the ADI.