Ziel: Einzellfallanalyse der Totgeburten hinsichtlich ihrer Vermeidbarkeit und Vermeidungsfaktoren als ein wesentlicher Anteil der internen Qualitätssicherung. Methode: Im Zeitraum von 1996 bis 2000 wurden nach dem Ausschluss der Abbrüche bei Fehlbildungen 100 Totgeburten bei 99 Entbindungen mit einem Geburtsgewicht von mindestens 500 g in die Analyse miteinbezogen. Ergebnisse: Die korrigierte Totgeburtenrate lag bei 5,23 Totgeburten/1000 Geburten. Der Anteil von totgeborenen Mehrlingen (11%) war 4fach so hoch dem Normalkollektiv (2,8%) gegenüber. Die relativ große Zahl der zwischen 20-23 vollendeten SSW (22%) und vor 28 vollendeten SSW (36%) auftretenden intrauterinen Fruchttode in unserer Untersuchung weist auf eine Population mit einem großen Anteil an früher Frühgeburtlichkeit hin. Die meisten Totgeburten (38%) befanden sich in der Gewichtsgruppe 500-999 g. Zwei Drittel (14/21) der Kinder mit SGA wurden ab 32 SSW und knapp die Hälfte (10/21) am Entbindungstermin mit 37 bis 41 SSW geboren. Die Todesursachen waren Plazentainsuffizienz (31%), AIS (21%), vorzeitige Plazentalösung (20%), Nabelschnurkomplikationen (7%), FFTS (2%) und Hydrops fetalis (2%). Das Amnioninfektionssyndrom (AIS) als Todesursache trat häufiger in frühen Schwangerschaftswochen (20-24 SSW: n= 17 von 21 Fällen mit AIS als Todesursache) auf. Nabelschnurkomplikationen fanden sich dagegen in späteren Schwangerschaftswochen (34-40 SSW: n=7). Unabhängig von den Todesursachen waren 51% der Totgeburten nach unserer Analyse nicht vermeidbar, 12% waren intern vermeidbar und 37% möglicherweise vermeidbar durch die Frauenärzte/Innen bzw. die Patientinnen selber. Eine gute Schwangerschaftsvorsorge, eine ausreichende fetale Überwachung und ein gutes Geburtsmanagement hätten viele Totgeburten vermeiden können. Die Beteiligung der Schwangeren ist dabei die Grundvoraussetzung. Schlussfolgerung: Die Betrachtung der Todesursache allein ist zur Beurteilung der Vermeidbarkeit nicht ausreichend. Das Verständnis der Ereignisse, die zu den Totgeburten führten, ist der Ausgangspunkt für eine kritische Auswertung. / Objective: The avoidability and the preventive factors relating to stillbirths were evaluated as an important part of internal quality control. Methods: After exclusion of interruptions because of fetal malformations, the case records of 100 stillbirths with a minimal birth weight of 500 g from 99 deliveries in our clinic in the years 1996 till 2000 were retrospectively as single cases analysed. Results: The corrected rate of stillbirth was 5,23 per 1000 births. The proportion of the stillborn multiplets (11%) was 4 times higher then the proportion in the normal population (2,8%). That the stillbirths occurred preferentially between 20-23 menstrual weeks of pregnancy (22%) and before 28 menstrual weeks in our collection points out a population with a large proportion of earlier prematurity. Most of the stillbirths (38%) were born with a birth weight between 500-999 g. Two third (14/21) of the stillbirths from 32 menstrual weeks and almost the half of the stillbirths (10/21) between 37 till 41 menstrual weeks were born with small for gestational age (SGA). The principal causes of the stillbirths were placental insufficiency (31%), chorioamnionitis (21%), placental abruption (20%), cord complications (7%), twin-to-twin transfusion syndrom (2%) and hydrops (2%). The chorioamnionitis appeared more frequently in the early menstrual weeks (20-24 menstrual weeks: n=17 of 21 cases with chorioamnionitis). The cord complications on the contrary occurred in the late menstrual weeks (34-40 menstrual weeks: n=7). Independent of the causes of deaths, 51% of the stillbirths according to our analysis were not avoidable, 12% were internally preventable and 37% could be prevented by the external gynecologists or the patients themselves. A qualified and compliance to prenatal care, a sufficient fetal surveillance and a good management of delivery could avoid many stillbirths. The corporation of the pregnant patients is nevertheless prerequisite. Conclusion: The only consideration of the cause of death is not sufficient to evaluate the preventability of stilllbirths. The insight of the events that lead to stillbirths is the starting point for a critical interpretation.

Hintergrund: Der medizinische Fortschritt der letzten Jahrzehnte verbessert das Überleben insbesondere extrem kleiner Frühgeborener. Bei diesen stellt die adäquate Oxygenierung über die unreife Lunge den kritischsten Prozess in der klinischen Betreuung dar, an dessen Ende häufig eine Beeinträchtigung der postnatalen Lungenentwicklung und -reifung steht. Klinisch als Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) imponierend, stellt diese Erkrankung die häufigste Folge der extremen Frühgeburtlichkeit dar und ist im weiteren Verlauf mit einer bedeutenden Langzeitmortalität und gesundheitsökonomischen Belastung verbunden. Außer der Vermeidung der Frühgeburtlichkeit existiert keine Therapie für BPD. Exogene Mesenchymale Stromazellen (MSC) erwiesen sich jedoch in Tiermodellen der BPD als therapeutisch ausgesprochen wirksam und stellen somit einen vielversprechenden Therapieansatz dar. Dennoch ist wenig über die Mechanismen der exogenen MSC-Wirkung in der frühgeborenen Lunge bekannt; ein Verständnis dieser ist jedoch unabdingbar für eine sichere und effektive Translation von MSC-basierten Therapien in die klinische Anwendung. Hypothese: Lungenresidente MSC sind an der normalen Lungenentwicklung beteiligt, werden durch Bedingungen, welche die zu frühe Geburt simulieren, beeinträchtigt, und tragen so zur Pathogenese der BPD bei. Exogene MSC unterstützen die lungenresidenten MSC in ihrer normalen Funktion und/oder schützen sie vor Schaden. Methoden und Resultate: Um mesenchymale Zellen aus human-fetalem Lungengewebe (FLMSC) zu isolieren, wurde eine Methode zur enzymatischen Gewebedissoziation mit anschließender selektiver Dichtegradientenzentrifugation entwickelt. Der überwiegende Mehrheit der isolierten Lungenmesenchymzellen wurde als MSC identifiziert. Damit ist mit der hier vorliegenden Arbeit erstmals die vollständige Beschreibung von humanen, fetalen Lungen-MSC gelungen. Nabelschnur (UC)MSC wurden durch enzymatischen Verdau der Wharton-Sulze gewonnen. Kultur der FLMSC in einer hypoxischen, den intrauterinen Bedingungen ähnlichen Atmosphäre resultierte in einem das Lungenwachstum stimulierenden Cytokin- und Genexpressionsmuster. Zudem produzierten die FLMSC für Lungenwachstum und -reifung unabdingbare Extrazellulärmatrixproteine. Unter Exposition gegenüber hyperoxischen Kulturbedingungen – welche die zu frühe Geburt mit anschließender Behandlung auf einer Neugeborenenintensivstation simulierten – begannen FLMSC einen Transdifferenzierungsprozess und sezernierten proinflammatorische und antiangiogene Signalmoleküle. Zudem wurde eine Reduktion der Produktion von für die Lungenentwicklung unabdingbaren Matrixproteinen beobachtet. FLMSC sendeten zudem “Danger-Signale” an andere Zellen, sobald sie Hyperoxie ausgesetzt wurden. Exogene UCMSC sezernierten in vitro große Mengen an Proteinen, welche Lungenzellen vor Schaden schützen und Lungenwachstum und -differenzierung unterstützen. Diskussion und Schlussfolgerung: Das Mesenchym der humanen fetalen Lunge am Ende der kanalikulären Entwicklungsphase besteht zum Großteil aus MSC, und nicht Fibroblasten. Das impliziert eine mesenchymale Stamm- und Progenitorzellhierarchie in der fetalen Lunge sowie bislang unbeschriebene zelluläre mesenchymale Transdifferenzierungsprozesse im weiteren intrauterinen Entwicklungsverlauf. In vitro wurde Evidenz für eine Beteiligung der endogenen Lungen-MSC an der normalen Lungenentwicklung generiert; eine Beteiligung an der Koordination von epithelialem und endothelialem Lungenwachstum und -reifung durch die endogenen MSC kann auf Grund der vorliegenden Daten angenommen werden. Nach Exposition gegenüber Hyperoxie entwickelten FLMSC einen die BPD unterstützenden Phänotyp. Exogene UCMSC besitzen das Potential, die in diesem Zustand fehlenden Faktoren bereitzustellen. Endogene pulmonale MSC sind daher potentielles Ziel und potentielle Effektorzellpopulation einer MSC-basierten Therapie für BPD. Dennoch sind weitere in vivo Experimente mit Tiermodellen der extremen Frühgeburtlichkeit unabdingbar, um die Rolle der endogenen MSC in der normalen, und insbesondere gestörten Lungenentwicklung zu verstehen und folgend potente, und vor allem sichere zellbasierte Therapeutika für unsere wohl verletzlichste Patientenpopulation – Frühgeborene – bereitzustellen. / Background: Despite great achievements in neonatal and perinatal medicine over the past decades, the immature lung remains the most critical organ to care for after premature birth. As a consequence, impairment of of postnatal lung development – bronchopulmonary dysplasia or BPD – remains the most common complication of extreme prematurity and a major healthcare burden. There is no therapy for BPD, except prevention of premature birth. Recently, exogenous mesenchymal stromal cells (MSC) have been shown to prevent and rescue impaired lung development in animal models. Understanding the mechanisms behind the beneficial action of these cells is crucial for a successful, safe, and effective clinical translation of these promising MSC-based cell therapies in neonates. Hypothesis: Endogenous lung-resident MSC contribute to normal lung development and become impaired in conditions resembling premature birth, thus playing a part in the pathogenesis of BPD. Exogenous MSC act by supporting and/or preserving the endogenous mesenchymal cell’s function. Methods and Results: Using lung tissue from aborted fetuses, a novel enzyme/density gradient technique was employed to obtain endogenous human fetal lung mesenchymal cells (FLMSC). The vast majority of the so-isolated cells fulfilled all criteria of MSC, making the herein presented work the first complete description of MSC from human fetal lung tissue. Human umbilical cord-derived (UC)MSC were isolated by enzymatic digestion of the Wharton’s jelly. When cultured in hypoxic atmospheres resembling intrauterine conditions, resident FLMSC exerted a gene expression- and cytokine profile supporting epithelial and endothelial lung development, and secreted extracellular matrix components crucial for normal lung growth. After exposure to hyperoxia – thus mimicking premature birth and subsequent treatment on a neonatal intensive care unit – FLMSC showed signs of transdifferentiation, acquired a pro-inflammatory / anti-angiogeneitic secretory profile, diminished production of crucial extracellular matrix components and send out danger signals to other cells. Conversely, UCMSC secreted various paracrine factors protecting lung cells, and proteins contributing to lung growth and alveolarization. Discussion and Conclusions: The human fetal lung’s mesenchyme at the late canalicular stage of development mainly consists of MSC rather than fibroblasts, thus implying a complex mesenchymal stem-/progenitor cell hierarchy and previously undescribed cellular transdifferentiation processes of human endogenous lung mesenchymal progenitors during late pregnancy. Evidence for a contribution of FLMSC to normal lung development was generated in vitro, suggesting a co-ordination of endothelial and epithelial cell fate by human endogenous lung MSC. When challenged with hyperoxia, FLMSC cells acquire a phenotype contributing to the pathogenesis of the BPD. Conversely, UCMSC harbor the potential to provide the factors that these damaged resident MSC lack to produce. The endogenous MSC may therefore represent a potential target of cell-based therapies of BPD. However, in vivo data obtained from premature animals is inevitable to gain further insights into the contribution of endogenous lung MSC to normal and disrupted lung development and to clinically translate potent and safe MSC-based therapeutics for our most vulnerable patient population - premature infants.

Der Anteil der Frauen mit Migrationshintergrund und eigener Migrationserfahrung, der ersten Generation, zwischen 15 und 45 Jahre, lag 2005 in Niedersachsen bei ungefähr 16 Prozent und der Anteil von Schwangeren mit einem anderen Herkunftsland als Deutschland betrug 16,8 Prozent. Diesen relevanten Anteil bezogen auf die perinatalen Ergebnisse differenziert zu betrachten war zentrales Anliegen der Studie. Insbesondere Frühgeburtlichkeit ist für die Geburtshilfe von Bedeutung, da sie trotz medizinischer Verbesserungen und umfassender Schwangerenvorsorge in Niedersachsen zwischen 2001-2008 bei durchschnittlich 8,1 Prozent lag. Die Ursachen sind multifaktoriell und beinhalten soziale und psychische Faktoren. Unter anderem stellen Spätaussiedlerinnen, durch Nichtanerkennung von Schulabschlüssen und Heiratsmigrantinnen, aufgrund des Verlustes von sozialen Netzwerken, in diesem Zusammenhang eine vulnerable Gruppe dar, weil sie häufig einen niedrigen Sozialstatus haben sowie psychisch durch Migration belastet sein können. Um Unterschiede in Bezug auf Frühgeburtlichkeit von Schwangeren aus unterschiedlichen Herkunftsregionen darzustellen und zu erklären, wurde das in den USA konstatierte "Latina Paradox" mit einbezogen. Danach haben Frauen aus lateinamerikanischen Ländern in der ersten Generation ein besseres geburtshilfliche Outcome in Bezug auf Frühgeburtlichkeit als US-Amerikanerinnen mit dem gleichen sozioökonomischen Status, obwohl sie eine geringere Schwangerenvorsorge erhielten. Fraglich war, ob sich dieses Paradox auch in Niedersachsen für Schwangere mit Migrationshintergrund nachweisen ließ. Basis für die empirische Untersuchung waren die Niedersächsischen Perinatalerhebungen der Jahre 2001-2008. Alle lebenden Einlingsgeburten mit einem Gestationsalter von < 37 + 0 SSW wurden in Bezug auf die berufliche Tätigkeit und Herkunftsregion der Mütter betrachtet. Bei den Frühgeborenen wurde zwischen Frühgeborenen, die zwischen der 32 + 0 und 36 + 6 Schwangerschaftswoche geboren wurden, sehr frühen Frühgeborenen und extrem frühen Frühgeborenen differenziert. Der Fokus lag auf Frauen aus "Osteuropa" und dem "Mittleren Osten, Nordafrika" und als Vergleichsgruppe wurden Schwangere aus Deutschland mit gleicher beruflicher Stellung herangezogen. Neben deskriptiven wurden auch multivariate Analysen durchgeführt. Bei der Analyse der N = 498.141 lebenden Einlingsgeburten zeigte sich, dass die größten Anteile eines anderen Herkunftslandes als Deutschland Frauen aus "Osteuropa" mit 5,6 Prozent und aus dem "Mittleren Osten, Nordafrika" mit 4,9 Prozent hatten. Erwartungsgemäß konnte festgestellt werden, dass Schwangere mit Migrationshintergrund aus Osteuropa und dem "Mittleren Osten, Nordafrika" im Vergleich zu deutschen Schwangeren niedrigere Bildungsabschlüsse hatten. Die Frühgeburtenrate betrug für lebende Einlingsgeburten (Herkunftsland der Mutter Deutschland) in den Jahren 2001-2008 zwischen 7,4 Prozent und 7,7 Prozent. Für Frauen aus "Osteuropa" zwischen 5,6 Prozent und 6,7 Prozent sowie für Frauen aus dem "Mittleren Osten, Nordafrika" zwischen 5,9 Prozent und 7,6 Prozent. Nach Durchführung der Logistischen Regression wurde ein signifikant geringeres Frühgeburtsrisiko für Frauen aus "Osteuropa" (AOR = 0.88; 95% CI, 0.82-0.93) (p < 0.001); und dem "Mittleren Osten, Nordafrika" (AOR = 0.93; 95% CI, 0.88-0.99) (p < 0.05) nachgewiesen. Die differenzierte Betrachtung nach beruflicher Tätigkeit der Schwangeren zeigte nach Adjustierung für Osteuropäerinnen, die als Facharbeiterin bzw. einfache Beamtin tätig waren oder ein Kleingewerbe betrieben, ein signifikant geringeres Risiko für Frühgeburtlichkeit gegenüber der Referenzgruppe (AOR = 0.757; 95% CI, 0.653 - 0.877) (p < 0.001), obwohl diese Frauen eine signifikant höhere Chance einer Schwangerschaftsvorsorge von mindestens einer Untersuchung unter dem Standard (AOR = 1.406 (95 % CI, 1.279 - 1.547) (p < 0.001) hatten. Soziale Risikofaktoren, die aus dem Eintrag im Mutterpass einbezogen wurden, hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Frühgeburtsrisiko für Schwangere mit einem anderen Herkunftsland als Deutschland. Frauen mit Migrationshintergrund "Osteuropa" und dem "Mittleren Osten, Nordafrika" hatten im Vergleich zu Schwangeren ohne Migrationshintergrund ein geringeres Risiko einer Frühgeburt, ähnlich dem US-amerikanischen "Latina Paradox", obwohl sie häufiger eine Schwangerschaftsvorsorge unter dem Standard hatten. Insbesondere zeigte sich dieses Paradox für Schwangere aus "Osteuropa", die als Facharbeiterin, einfache Beamtin tätig waren bzw. ein Kleingewerbe betrieben. Diese Befunde unterstützen die Annahme, dass Schwangere aus bestimmten Herkunftsregionen Protektivfaktoren für Frühgeburtlichkeit besitzen und führen zu dem Schluss, dass diese Faktoren in weiteren Studien eruiert werden sollten, um protektiv auf das geburtshilfliche Outcome einwirken zu können.