Cette étude concerne des modélisations du comportement hydromécanique des géomatériaux semi- fragiles. Le travail est principalement composé de deux parties, dans lesquelles les géomatériaux semi-fragiles isotropes et anisotropes sont étudiés respectivement. Dans la première partie, l’accent est mis sur l’influence du processus de dessiccation sur le comportement mécanique des géomatériaux isotropes. On établit un modèle élastoplastique couplé à l’endommagement pour les géomatériaux isotropes saturés et partielle saturés employant le concept du tenseur des contraintes effectives généralisées. Un nouveau critère d’endommagement est proposé pour prendre en compte les mécanismes distincts de rupture sous l’état de contrainte différente. Une série de simulations sont réalisées et comparées à des essais expérimentaux sur une argilite et un mortier. Dans la deuxième partie, afin de décrire le comportement mécanique des roches anisotropes, deux modèles anisotropes sont proposés. L’attention du premier modèle est mise sur l’influence de l’anisotropie inhérente sur le comportement mécanique. Un paramètre directionnel, qui est décrit par un tenseur de fabrique, est induit dans la formulation de la plasticité pour prendre en compte la dépendance du comportement mécanique à l’orientation de chargement des roches initialement anisotropes. Afin d’étudier le couplage entre les anisotropies inhérente et induite, un modèle basé sur l’approche thermodynamique discrète est aussi proposé. En prenant en compte le couplage entre la plasticité et l’endommagement dans chaque famille de plan de faiblesse, le couplage entre les anisotropies inhérente et induite est bien produit par le modèle proposé. Enfin, le modèle discret proposé est étendu à la formulation poroélastoplastique. Une analyse qualitative est réalisée sur le comportement hydromécanique des roches anisotropes. / This work is devoted to the constitutive modelling of hydromechanical behaviours of semi-brittle geomaterials. In the first part, the attention is mainly paid on the hydromechanical behaviours of initially isotropic materials, especially on the influence of desiccation process on the mechanical responses. An elastoplastic damage model is proposed in unsaturated condition, a generalized effective stress concept is used for poroplastic coupling. Damage by microcracks is coupled with plastic deformation. In the second part, two coupled elastoplastic damage models are proposed for the description of strongly anisotropic sedimentary materials. In the first model, in order to describe the inherent anisotropy of the material, a scalar anisotropy parameter is introduced using the concept of fabric tensor. In purpose of studying the coupling phenomenon between the inherent and induced anisotropies during the loading process, a model based on the discrete approach is constructed in the following. In the framework of plastic discrete approach, the macroscopic plastic deformation and material degradation are considered as the result of frictional sliding along weakness planes distributed randomly in the material. In the last chapter, the proposed discrete model is extended to poroelastoplastic modelling. Based on a series of numerical simulation, an analysis of hydromechanical behaviour of anisotropic materials is realised.

La plupart des géomatériaux sont hétérogènes à différentes échelles matérielles. Le comportement mécanique macroscopique de ces matériaux dépend directement de la composition minéralogique et de la microstructure ainsi que leurs évolutions. Cette étude fait un simple essai d'étendre le modèle polycristallin le plus largement utilisé en métallographie à un type de matériaux géologiques quasi-fragiles : le granit. La fonction de charge standard et le potentiel plastique sont modifiés pour tenir compte des principales caractéristiques mécaniques des géomatériaux, e.g. la sensibilité à la pression et la dilatance plastique. Ce modèle d'auto-cohérence d'abord proposé par Hill est adoptée pour relier les champs locaux et ceux globaux. La réponse du macropolycristal est déterminée par le procédé d'homogénéisation classique. La mise en œuvre de la procédure numérique de stress microscopique et macroscopique est donnée et les éventuelles difficultés rencontrées sont mis en évidence. L'identification de sept paramètres micromécaniques est brièvement décrite. La validité du modèle développé est vérifiée par la comparaison entre les prédictions du modèle et les données expérimentales sur le test conventionnels et aussi sur le test traditionnel -- compression triaxiale. / Most geomaterials are heterogeneous material at different scales. The macroscopic mechanical behavior of these materials depends directly on the mineralogical composition and microstructure as well as their evolution. The present study makes a simple trial to extend the most widely used polycrystalline model in metallography to a typical quasi-brittle geological material--granite. The standard yield criterion and plastic potential are modified to consider the main mechanical features of geomaterial, e.g. pressure sensitivity and plastic dilatancy. The full self-consistent model firstly proposed by Hill is adopted to relate the local fields and overall ones. And the macro response of polycrystal is determined by the classical homogenization process. The numerical implementation of local and macro stress update procedure are given and the possible difficulties encountered are pointed out. The identification of seven micromechanical parameters is briefly described. The validity of the developed model is checked through the comparisons between model's predictions and experimental data on both conventional and true triaxial compression tests, respectively.

Sous chargement, les matériaux dits ‘quasi-fragiles’ tels que les bétons et de nombreuses roches présentent souvent une perte de rigidité progressive, ainsi qu’un comportement anisotrope, asymétrique et hystérétique. Il est maintenant largement admis que ce comportement, fortement non linéaire et complexe, est lié principalement à la création, au développement et au jeu d’ouverture et fermeture des réseaux de microfissures accompagnés de glissement et de frottement entre lèvres de microdéfauts en contact.Dans l’optique d’une utilisation industrielle sérieuse, la construction d’un modèle d’endommagement simple, fiable sur le plan mathématique et thermodynamique et offrant une réponse pertinente pour les matériaux quasi-fragiles jusqu’à l’apparition d’une localisation de l’endommagement, constitue à l’heure actuelle un enjeu important. Il représente en effet une étape indispensable avant de pouvoir espérer modéliser de manière satisfaisante le comportement jusqu’à la ruine de nombreux ouvrages du génie civil. L’objectif du travail de thèse est d’améliorer les capacités prédictives d’un modèle simple d’endommagement par microfissuration existant qui prend en compte les effets unilatéraux liés à l’ouverture-fermeture des microfissures. La nouvelle approche proposée est basée sur l’introduction d’un second phénomène dissipatif susceptible d’être induit lors de la fermeture des microdéfauts : le glissement avec frottement des lèvres en contact. La modélisation de ce nouveau mécanisme dissipatif s’effectue à l’échelle macroscopique en ne faisant référence à l’échelle inférieure ou aux résultats de la micromécanique des milieux microfissurés que pour interpréter ou justifier certaines hypothèses. Une attention particulière est accordée à la continue différentiabilité du potentiel thermodynamique proposé. L’étude et la simulation de différents essais permettent d’illustrer la pertinence des choix retenus. / Under loading, materials called 'quasi-brittle' as concrete and many rocks often exhibit progressive loss of stiffness, as well as anisotropic behavior, and asymmetric hysteretic. It is now widely accepted that this behavior highly nonlinear and complex, is mainly related to the creation, development and set of opening and closing of microcracks accompanied networks and sliding friction between the lips of microdefects in contact. In the context of a serious industrial use, the construction of a damage model simple, thermodynamically and mathematically reliable and providing an appropriate response for quasi-brittle materials until the onset of localization damage, is currently an important issue. It is indeed a necessary step before adequately modelling behavior to the ruin of many civil engineering works. The objective of this thesis is to improve the predictive capabilities of an existing simple model of damage by microcracking which takes into account unilateral effects related to the opening and closing of microcracks. The new approach is based on the introduction of a second dissipative phenomenon may be induced when closing microdefects: frictional sliding of the lips of microcracks. Modeling of this new dissipative mechanism occurs at the macroscopic scale by only referring to the lower scale or the results of the micro environments that microcracked to interpret or justify certain assumptions. Particular attention is paid to the continuous differentiability of the thermodynamic potential proposed. The study and simulation of various tests enable to illustrate the relevance of the choices made.

La propagation de fissures est le mécanisme fondamental responsable de la rupture catastrophique des matériaux fragiles. Celle-ci est décrite traditionnellement par la Mécanique Linéaire Elastique de la Rupture. Or, si ce cadre théorique apparait performant pour décrire des fissures lentes, il échoue largement à haute vitesse. En particulier, il ne permet pas de rendre compte des vitesses de rupture maximales observées expérimentalement, ni de la rugosité des faciès observée à haute vitesse. Pour explorer ces phénomènes, nous avons mis en place un dispositif expérimental qui permet d'étudier les mécanismes de rupture dans un matériau fragile modèle - nous avons opté pour le Plexiglas - sur une large gamme de vitesse, aux petites échelles d'espace et de temps. Ce dispositif nous a permis de mettre en évidence une nouvelle vitesse critique au delà de laquelle, la propagation de la fissure s'accompagne d'endommagements macroscopiques sous forme de nucléation et de croissance de microfissures en avant du front. Un scénario simple permet de prendre en compte cet endommagement pour quantifier la variation de l'énergie dite de fracture, i.e. l'énergie dissipée par le matériau lorsque la fissure se propage d'un incrément de surface, et expliquer la valeur anormalement basse de la vitesse limite de rupture observée dans les matériaux fragiles. Il explique aussi la nature grenue des faciès de rupture observés. Nous avons par ailleurs pu montrer qu'il était possible, à partir des faciès de rupture, de reconstruire de manière déterministe, à l'échelle du micromètre et de la microseconde la dynamique de propagation du front de fissure et le développement d'endommagement associé.

Les crises sanitaires touchent tous les pays du monde, mais l’impact est plus grand sur les États fragiles (Flahault, 2009) en raison de l’inefficacité des institutions, d’un manque de résilience ou encore des économies précaires (OCDE, 2016). Le cas d'Ebola en Guinée, est un exemple des lacunes dans les préalables de la résilience ayant mené à des difficultés dans la gestion de la crise (Boozary et al.,2014 ; Kekulé, 2015; Kruk et al.,2015). Depuis que la crise est terminée, des acteurs du terrain ont affirmé qu’il importe qu’un État fragile, comme la Guinée, puisse renforcer la gestion des crises et clarifier le rôle de tous les acteurs et partenaires impliqués afin de mieux coordonner la réponse (Diakité, 2016). La recherche qualitative s’appuie sur un cas empirique pour proposer un modèle de gestion résiliente des crises sanitaires pour les États fragiles. L’étude de cas cible les acteurs internationaux, nationaux et locaux, ayant participé à la gestion d’Ebola en Guinée, et analyse leurs méthodes d’intervention par rapport aux variables de la résilience sanitaire (conscience, diversité, auto-régulation, intégration et adaptabilité) proposées par Kruk et al. (2015). L’analyse triangulée des données a été réalisée grâce à 41 entretiens semi-dirigés réalisés, 36 événements observés, et une analyse documentaire approfondie. Depuis l’épidémie d’Ebola en Guinée, les acteurs sont conscients des insuffisances et des besoins à combler en vue d’avoir un système résilient. Avant l’épidémie, il y avait des faiblesses dans toutes les dimensions de la gestion des crises en Guinée. Depuis, l’État a mis en place divers mécanismes de renforcement du système de santé et du système de gestion des crises. Étant donné les déficiences en termes de résilience avant Ebola, il faut s’attendre à ce que la Guinée prenne encore beaucoup de temps avant de mettre en place un système résilient. Elle est encore trop dépendante des partenaires techniques et financiers. Par contre, il est possible de dire qu’elle dispose désormais de certains mécanismes, qu’on peut lier aux variables de la résilience sanitaire, qui permettraient de mieux organiser la réponse face aux crises. Grâce à l’étude empirique de la façon dont la Guinée a géré Ebola entre 2014 et 2016, nous avons développé un modèle théorique de gestion résiliente des crises sanitaires adapté aux États fragiles qui prend en compte la complexité inhérente aux contextes.

L’indentation instrumentée est largement utilisée pour la détermination des propriétés mécaniques des matériaux, principalement la dureté et le module d’élasticité. Pour obtenir des données fiables, plusieurs corrections comme la prise en compte du défaut de pointe et la complaisance de l’instrument doivent être apportées dans la méthodologie d’analyse des données de l’essai. Malgré tout, ces corrections ne suffisent plus pour la caractérisation de matériaux fragiles et poreux, qu’ils soient sous une forme massive ou de revêtement. En effet, d’autres sources d’erreurs peuvent provenir de la fragilité de ces matériaux, mais aussi de la représentativité des mesures locales dans le cas des matériaux hétérogènes, ou de l'influence du substrat dans le cas des revêtements. Pour limiter ces effets, l’indenteur Knoop semble être un bon candidat car, à charge équivalente, sa surface de contact est plus grande et la profondeur d’indentation plus faible. Toutefois, par rapport aux indenteurs habituels, le retour élastique du matériau au voisinage de l'empreinte Knoop, qui doit être pris en compte dans les calculs des propriétés, n’est pas bien connu. Ceci constitue donc un frein à son utilisation. C’est pourquoi, nous proposons d’adapter la méthodologie conventionnelle proposée par Oliver et Pharr pour obtenir des résultats fiables par indentation Knoop. Pour atteindre cet objectif, nous analysons d’abord des résultats obtenus par indentation de différents matériaux céramiques denses en comparant les indentations Knoop et Vickers, ce dernier étant utilisé comme référence. Tout d’abord, nous analysons le retour élastique en indentation Knoop et nous montrons qu’il est possible de retrouver les mêmes valeurs qu’en indentation Vickers en intégrant un facteur correctif lié simplement à des grandeurs géométriques de l’empreinte. Cette approche est valable qu’il s’agisse de la détermination du module d’élasticité ou de la dureté. Toutefois, pour cette dernière propriété, il est nécessaire de bien préciser la définition utilisée pour son calcul. Nous en justifions le choix. Ensuite nous appliquons la méthodologie d’analyse ainsi établie pour l’étude de la réponse mécanique des matériaux poreux sous forme massive et de revêtement où non seulement le paramètre de porosité joue un rôle important sur la réponse du matériau, mais aussi son hétérogénéité, sa rugosité et son épaisseur. De manière générale, nous montrons que l’indenteur Knoop présente un intérêt certain par rapport aux indenteurs habituels, tout au moins dans le cas des céramiques. / Instrumented indentation is widely used for the assessment of mechanical properties, mainly hardness and elastic modulus. In order to obtain reliable results, analysis methodology has to refer several corrections, such as tip defect and frame compliance. However, these corrections are insufficient for the characterization of brittle and porous materials, whether bulk or coatings. Not only brittleness but also local surrounding in the case of heterogeneous materials and substrate influence in the case of coatings raise error concerns. To limit these unwanted effects, the Knoop indenter appears to be a favorable candidate because of the larger contact area and lower indentation depth at equivalent loads. However, compared to other commonly used indenters, radial elastic recovery near Knoop indent that has to be taken into account in the analysis methodology, is not well known. This constitutes therefore an obstacle for its use. Thereof, we propose to adapt the conventional methodology proposed by Oliver and Pharr to obtain reliable results with Knoop indentation. To achieve this purpose, we analyze the indentation data of different dense ceramic materials by comparing Knoop and Vickers indentations, this latter being used as a reference. First, we analyze the elastic recovery using Knoop indenter. We show that correlation to Vickers indentation results is possible using a geometric correction factor. This approach is valid for the determination of elastic modulus and hardness. However, for the latter property, it is necessary to specify the definition used for its calculation. The established analysis methodology was applied for studying the mechanical response of porous bulk materials and coatings, with respect to material porosity, roughness and thickness. It was confirmed that Knoop indenter may be favorable compared to the commonly used indenters, at least in the case of ceramics.

Le mémoire porte sur le développement d'un modèle micromécanique d'endommagement des roches quasi-fragiles. Ce modèle basé sur une approche micro-macro est destiné à enrichir la compréhension physique du comportement quasi-fragile et donc la formulation des modèles phénoménologiques. Pour arriver à ce but, les mécanismes physiques d'endommagement fragile sont tout d'abord étudiés. Le modèle physique de la fissure inclinée glissante est finalement retenu. Après avoir précisé les concepts de base des approches micromacro, différents modèles théoriques d'estimation des propriétés effectives des milieux contenant un nombre important de mésofissures ouvertes ou fermées sont analysés. Leurs prédictions sont évaluées et comparées à de nombreuses simulations numériques directes réalisées à l'aide d'une méthode de discontinuité de déplacement. Ces travaux constituent donc un préalable à l'étude de l'endommagement par mésofissuration des milieux élastiques fragiles. Le modèle dans sa version de base (utilisation de matrice sécante) est limité aux sollicitations de traction simple ou de compression triaxiale. Les mécanismes de déformation considérés sont la création, la croissance de mésofissures et le frottement sur les lèvres de mésofissures fermées. L'analyse et le test des prédictions de cette modélisation sur le comportement du grès permet d'établir une base de développement pour une formulation incrémentale du modèle. Cette seconde formulation autorise la description de la réponse des matériaux sous des trajets de chargement plus généraux : chemins de chargement cycliques, chemins proportionnels, extension latérale, etc.. Elle permet également d'aborder certaines spécificités du comportement des matériaux étudiés telles le contact unilatéral des lèvres de mésofissures. Enfin, l'étude des chemins de déchargement confirme le rôle clé du frottement en exhibant des déformations résiduelles ou des boucles d'hystérésis liées à celui-ci.

Les revêtements semi-conducteurs déposés sur des substrats souples sont utilisés dans différentes applications de haute technologie, par exemple pour la fabrication de composants micro-électroniques flexibles ou de cellules photovoltaïques flexibles. Sous un chargement de traction, ces revêtements subissent un endommagement caractérisé par l'apparition de multiples fissures sur leur surface avec ou sans délaminage à l'interface film/substrat. A la fin du processus de la multi-fissuration, une distance caractéristique entre les fissures peut être mesurée. Cette distance dépend principalement de l'épaisseur du film et du comportement mécanique du substrat.Dans ce projet, une étude expérimentale sur des monocouches d'oxyde et des multicouches d'oxyde et d'argent de différentes épaisseurs déposées sur deux substrats souples a été menée. Cette étude nous a permis de déterminer le comportement mécanique de chaque substrat, d'identifier les stades de la multi-fissuration des couches minces à savoir un premier stade d'apparition aléatoire de fissures, un deuxième stade de fissuration régulière et un dernier stade de saturation du réseau de fissures. L'influence de l'épaisseur de la couche d'argent a été également étudiée.Nous avons développé un modèle mécanique 2D basé utilisant des zones cohésives pour simuler l'amorçage et la propagation de fissures à travers le film. Ce modèle a permis de simuler numériquement les trois stades de la multi-fissuration des monocouches d?oxyde déposées sur polymère tels qu' observés expérimentalement. Nous avons ensuite réduit le modèle à une cellule représentative permettant de modéliser seulement les deux derniers stades de la multi fissuration. Cette cellule nous a permis d'identifier l'influence des propriétés géométriques et mécaniques des couches minces et de leur substrat sur la distance inter fissures à saturation. L'influence du délaminage interfacial a également été étudié. / Semiconductor coatings deposited on flexible substrates are used in various high-tech applications, for example flexible micro-electronic components or flexible sollar cells.When submitted to large tensile strains, these coatings undergo damage characterized by the appearance of multiple cracks on their surface with or without delamination at the film/substrate interface.At the end of the multi-cracking process, a characteristic distance between cracks can be measured.This distance depends mainly on the thickness of the film and the mechanical behavior of the substrate.In this project, an experimental study on oxide layers and oxide and silver multilayers of different thicknesses deposited on two polymer substrates was carried out.Were able to determine the mechanical behavior of each substrate and to identify the stages of the three stades of multi-cracking of thin layers.A first stade of random appearance of cracks, a second stade of regular cracking and a last stade of saturation of the network of cracks were identified.The influence of the thickness of the silver layer has also been studied.We have developed a 2D based mechanical model using cohesive zones to simulate the initiation and propagation of cracks in the film.Using this model, we successfully simulate the three stages of the multi-cracking of oxide monolayers deposited on polymer as observed experimentally.We then reduced the model to a representative cell allowing only the last two stages of multi-cracking to be modeled. This cell allowed us to identify the influence of the geometric and mechanical properties of the thin layers and their substrate on the distance between cracks to saturation.The influence of interfacial delamination has also been studied.

Les Sites Fragiles Communs (SFC) sont des loci incluant des grands gènes où des cassures chromosomiques apparaissent chez des cellules soumises à un stress réplicatif. Il est couramment admis que ces sites sont des régions dont la réplication n’est pas terminée lorsque les cellules entrent en mitose mais le mécanisme sous-jacent restait mal compris. Notre laboratoire a montré par la technique du peignage moléculaire que l’instabilité du site FRA3B chez les lymphocytes est due à la présence d’une grande région pauvre en origines de réplication actives (cœur) dont la réplication ne peut pas se terminer en cas de stress réplicatif. Dans le but de généraliser ces conclusions, j’ai étudié par la technique du « Répli-Seq », le timing de réplication à l’échelle du génome entier chez des cellules lymphoblastoïdes humaines traitées ou non à l’aphidicoline. Les résultats confirment clairement que les SFC connus dans ce type cellulaire correspondent à des régions incluant un grand gène et qui sont déficitaires en réplication sous un stress réplicatif. D’autre part, j’ai montré que retarder l’entrée des cellules en mitose par l’utilisation du RO-3306, un inhibiteur de CDK1, abolit complètement la fragilité des SFC induite par l’aphidicoline chez des lymphocytes et des fibroblastes humains. De plus, j’ai montré que cette suppression des cassures au niveau de FRA3B et FRA16D chez les lymphocytes et de FRA1L chez les fibroblastes ne s’accompagne pas d’une diminution de la transcription de FHIT, WWOX et NEGR1, les trois grands gènes contenus respectivement dans ces trois SFC. Par ailleurs, j’ai corrélé l’expression des gènes FHIT, WWOX, NEGR1 et LSAMP à la fragilité des sites FRA3B, FRA16D, FRA1L et FRA3L dans 7 lignées de fibroblastes et 7 lignées de lymphocytes. J’ai aussi mis en évidence une expression atypique de ces gènes dans certaines de ces lignées et montré que cette expression atypique s’accompagne d’une fragilité atypique du SFC correspondant. Cependant, j’ai montré que l’inhibition de la transcription par deux inhibiteurs différents, le triptolide et l’α-amanitine, ne diminue pas la fragilité induite par l’aphidicoline. Je propose un modèle pour expliquer ces résultats apparemment contradictoires. Enfin, j’ai corrélé la disparition des cassures au niveau de FRA3B dans les cellules traitées à l’aphidicoline et au RO-3306 à une augmentation des événements d’initiation dans la région cœur. J’ai montré que l’inhibition de CDK1 par le RO-3306 permet l’accumulation à la chromatine des facteurs CDC6, CDT1, ORC1 et MCM7 dans les cellules bloquées en phase G2 et que l’accumulation de CDT1 et de CDC6 est indispensable à la diminution de la fragilité sous RO-3306. Je propose un modèle permettant de rendre compte de ces observations qui postule l’existence d’origines de réplication latentes partiellement chargées en complexes de pré-réplication. / Common Fragile Sites (CFS) are loci harboring large genes where chromosome breaks occur in cells under replication stress. It is widely accepted that these sites are regions whose replication is incomplete when cells enter mitosis, but the underlying mechanism remains poorly understood. Our laboratory has shown by the technique of molecular combing, that the instability of FRA3B in lymphocytes is due to the presence of a large region poor in active replication origins (core) whose replication can not be completed under replicative stress. In order to generalize these findings, I studied by the technique of "Repli-Seq", the replication timing across the entire genome in human lymphoblastoid cells treated or not with aphidicolin. The results clearly confirm that CFS known in this cell type correspond to regions including large genes and which are underreplicated under replication stress conditions. Moreover, I have shown that delaying entry of cells into mitosis by using RO-3306, an inhibitor of CDK1, completely abolishes the fragility of SFC induced by aphidicolin in human lymphocytes and fibroblasts. I also have shown that abolition of the breaks at FRA3B and FRA16D in lymphocytes and at FRA1L in fibroblasts is not accompanied by a decreased transcription of FHIT, WWOX and NEGR1, respectively, the three large genes including these three SFC. Moreover, I have correlated the expression of FHIT, WWOX, NEGR1 and LSAMP genes to the fragility of FRA3B, FRA16D, FRA1L and FRA3L sites in 7 lines of fibroblasts and 7 lines of lymphocytes. I also highlighted an atypical expression of these genes in some of these lines and showed that this atypical expression is accompanied by an unusual fragility of the corresponding CFS. However, I have also shown that inhibition of transcription by two different inhibitors, triptolide and α-amanitine, does not diminish the fragility induced by aphidicolin. I propose a model to explain these apparently contradictory results.Finally, I have correlated the disappearance of breaks at FRA3B in cells treated with aphidicolin and RO-3306 with an increase in initiation events in the core region. I have shown that inhibition of CDK1 by the RO-3306 allows the accumulation of factors CDC6 CDT1, ORC1 and MCM7 on the chromatin in cells blocked in G2 phase, and that the accumulation of CDT1 and CDC6 is essential to reducing fragility under RO-3306. I propose a model to explain these observations that postulates the existence of latent replication origins partially loaded with the pre-replication complex.

Les sites fragiles communs (SFC) sont des loci instables en cas de stress réplicatif et des lieux préférentiels de réarrangements dans les tumeurs. Les SFC sont associés aux plus grands gènes du génome et il a été proposé que la transcription de ces gènes soit à l'origine de cassures de l'ADN. Cependant, de nombreux grands gènes transcrits ne sont pas fragiles. Un second modèle, celui de notre laboratoire, associe la fragilité des SFC à un programme de réplication particulier, combinant pauvreté en événements d'initiation et réplication tardive. Il serait alors possible que la transcription soit liée à leur programme de réplication, ce qui conduirait à la fragilité. Pour mieux comprendre ces relations, j'ai modifié la transcription de deux grands gènes et analysé les conséquences sur leur réplication et leur fragilité. Ces manipulations génétiques sont réalisées dans le modèle aviaire DT40, qui permet la modification ciblée d'ADN par recombinaison homologue avec une grande efficacité. De façon surprenante, j'ai observé que la fragilité d'un grand gène est diminuée aussi bien en abolissant sa transcription qu'en l'augmentant. J'ai étudié la densité en événements d'initiation par peignage moléculaire au locus et le programme temporel de réplication dans des clones présentant des niveaux différents de transcription. J'ai ainsi pu montrer que la surexpression massive de deux grands gènes avance le programme temporel de la réplication, les préservant de la fragilité. Au cours de ma thèse, j'ai donc montré que la transcription exerce des effets antagonistes sur la stabilité du génome, bénéfiques ou délétères, selon le niveau d'expression des grands gènes associés aux SFC. / Common Fragile Sites (CFSs) are loci displaying instability upon replicative stress, which localization correlates with chromosomal rearrangements in tumours. CFSs are associated with the largest genes of the genome and it has been proposed that their transcription leads to DNA breaks. However, many transcribed large genes are not fragile. Our laboratory proposed an alternative model in which CFS instability results from a specific replication program, combining late replication with paucity in initiation events. To reconcile the two models, we hypothesized that transcription impacts the replication programs. In order to characterize those potential relationships, I manipulated the transcription of two large genes associated with CFSs and determined the consequences of these manipulations on replication and fragility. I used chicken DT40 cells to perform these analyses because this cellular model allows efficient engineering of specific DNA sequences by homologous recombination. Surprisingly, I observed that increasing or suppressing transcription of large gene both lead to a decrease fragility. I then analyzed clones displaying variable transcription levels. I determined the distribution and density of initiation event, using molecular combing at two loci, as well as the profiles of replication timing along the genes. I showed that a massive overexpression of two large genes led to an earlier replication timing. Overall, my results highlight the opposite effects of transcription on genome stability, which range from beneficial to deleterious depending on the expression level of large genes associated with CFSs.