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Prévenir la dépendance des personnes âgées parait une nécessite. Les nouvelles technologies pourraient améliorer la qualité du diagnostic médical, les stratégies d'intervention à domicile mais également l'utilisation des ressources humaines et matérielles. La mise en oeuvre de telles technologies nécessite une évaluation globale qui consiste à examiner les conséquences de l'usage d'une technologie sur les individus et sur la société. Il n'existe pas de recommandations pour définir les règles de cette évaluation, notamment en situation d'utilisation. Cette absence de réflexion multidimensionnelle précoce au cours du processus de développement technologie aboutit bien souvent à des outils non pertinents ou non applicables. L'objectif de ce travail de thèse est de mettre en place des grandes lignes de méthode d'évaluation multidimensionnelle et de travail coopératif dans le domaine de technologies appliquées a la santé et plus particulièrement a la prévention de la perte d'autonomie. / Taking into account the loss of independence of the elderly should be preferred to merely coping with it. Home-deployed technological device could provide early and accurate diagnosis, alerts, and interventions and improve patient's management efficiency. This could also preserve economical and human resources. Deployment of such technological devices for health supposes a rigorous and global evaluation. This consists of evaluating technology consequences on individuals but also on health system and society. There are no recommendations to define evaluation rules, no specific health norms, particularly in real life use. This lack of early multidimensional thinking during technology development often leads to irrelevant or unworkable tools. The main objective of this thesis is to build multidimensional working and evaluation methodology for health technologies and more precisely for technologies aiming to prevent loss of autonomy.

Ce mémoire d'habilitation à diriger des recherches développe la proposition selon laquelle l'action publique contemporaine est soumise à l'épreuve d'une certaine fragilité normative. Plus précisément, il s'intéresse à la manière dont les agents font face à une certaine défection des cadres de leur action, en inventant, reconstruisant, fabriquant des supports cognitifs leur permettant d'appréhender la réalité et d'agir sur elle.

Les courbes de fragilité sont utilisées pour évaluer la vulnérabilité sismique des ponts à travées multiples dans la province du Québec. Les courbes de fragilité sont un outil probabiliste pour évaluer la vulnérabilité d'une structure. Elles expriment la probabilité qu'un pont puisse atteindre un état d'endommagement spécifique produit par un événement sismique. En raison de leur aspect probabiliste, les courbes de fragilité permettent de tenir compte des incertitudes sur certaines propriétés des ponts ou sur l'excitation sismique. L'histoire de l'activité sismique dans la province du Québec démontre la nécessité de tenir compte des effets sismiques dans l'évaluation et la rénovation des ponts existants. Les dommages causés par les tremblements de terre au cours des dernières décennies ont montré que la vulnérabilité sismique d'un réseau de transport est principalement liée aux ponts. Le réseau de ponts au Québec est âgé de plus de 30 ans. Au moment où il a été conçu et construit, la technologie et les connaissances dans le domaine sismique étaient loin de leur état actuel. La méthode d'évaluation des risques sismiques utilisant les courbes de fragilité est d'abord utilisée pour estimer la vulnérabilité sismique d'un pont routier spécifique. Le pont étudié est le pont Chemin des Dalles situé à Trois-Rivières au Québec sur l'autoroute 55. Les données des essais dynamiques sur place sont utilisées pour calibrer un modèle tridimensionnel non linéaire par éléments finis avec le logiciel OpenSees. Une série de 180 accélérogrammes artificiels compatibles avec l'est du Canada est utilisée pour représenter les incertitudes liées à l'aléa sismique. Des analyses temporelles sont effectuées avec ces accélérogrammes et leurs résultats ont été utilisés pour effectuer une régression linéaire dans l'espace log-normal afin de définir les modèles probabilistes de demande sismique des composantes du pont. Les états limites des composantes du pont, par exemple les culées, les appareils d'appui ou les poteaux sont choisis en fonction des types d'endommagements observés sur les ponts qui ont subi des tremblements de terre passés. Des informations ont également été trouvées dans la littérature pour définir les états limites pour les culées et les appuis élastomériques. En plus de ces données, des analyses de mécanique d'endommagement ont permis de définir les états limites pour les poteaux. Finalement, un ensemble de courbes de fragilité pour le pont tel que construit est développé par combinaison de la demande et des modèles de capacité en utilisant la méthode d'échantillonnage de Monte Carlo. Même si l'évaluation d'un pont spécifique est une source précieuse d'information, celle-ci est limitée à la singularité de la structure. Pour permettre l'évaluation de l'ensemble du réseau routier au Québec, pas uniquement un mais l'ensemble des ponts doit être pris en compte. Les ponts au Québec ont été construits pendant 300 ans. En utilisant la base de données de Transports Québec, 2672 ponts à travées multiples ont été identifiés. La population des ponts à travées multiples du réseau est présentée, et un pont moyen de référence est défini. Ensuite, avec quatre accélérogrammes différents de la série, des analyses déterministes temporelles sont effectuées sur ce pont, illustrant la variabilité de l'aléa sismique. En utilisant le pont de référence moyen et l'accélérogramme qui a le plus d'effets, trois types de piliers de pont sont testés afin de vérifier l'importance de ce paramètre sur la réponse du pont. Deux types de culée seat-type sont également examinés, un type avec des fondations superficielles et l'autre avec des fondations profondes avec pieux. Deux types de fondation des piliers sont examinés : une fondation superficielle avec semelles et une fondation profonde avec pieux. Conformément à la classification des sols dans le CAN/CSA-S6-06, relative à la classification figurant dans le CNBC 2005, quatre types de sols sont utilisés pour évaluer leur influence sur le comportement du pont de référence. La description de la totalité des ponts du réseau se poursuit avec leur classement et la détermination des paramètres importants pour une analyse sismique. Pour classer les ponts dans des classes ou portefeuilles, les ponts à travées multiples sont séparés selon le type de système structural et le type de matériau. D'autres paramètres liés à la géométrie, au matériau et à certaines de leurs variantes sont évalués afin de mieux décrire chaque classe de pont. Une analyse de variance, ANOVA, est réalisée pour déterminer les paramètres importants définissant les incertitudes pour chaque classe de pont typique. Un modèle numérique tridimensionnel non linéaire par éléments finis est développé pour chaque classe de ponts, et ces modèles sont ensuite soumis à une série d'accélérogrammes. Les réponses de certains éléments du pont sont analysées et une régression linéaire est effectuée afin de développer les modèles probabilistes de demande sismique (PSDM). L'ensemble des PSDM est comparé aux états limites prédéfinis des composantes du pont, qui définissent les modèles probabilistes de capacité sismiques (PSCM), afin de développer les courbes de fragilité de la totalité du pont.

En raison du vieillissement de la population, les syndromes gériatriques sont devenus un enjeu majeur de santé publique, et le syndrome de fragilité une priorité notamment en France avec le programme PAERPA. La fragilité permet d’identifier des personnes âgées présentant des capacités de résistance diminuées face aux agents agresseurs. Elle a pour conséquence d’accroître chez l’individu le risque de survenu d’évènements de santé défavorables (de dépendance, de chutes, d’hospitalisations, d’entrée en institution et de mortalité). Plusieurs outils de mesure sont développés mais aucune mesure de référence ne fait consensus actuellement même si des progrès considérables ont été réalisés dans ce domaine depuis une dizaine d’années. Les données épidémiologiques sur la prévalence, l’incidence et les conséquences de la fragilité ont été abondamment publiées mais se caractérisent par une grande variabilité. Ces indicateurs sont variables en fonction de l’outil de mesure utilisé, de la population étudiée, de l’examinateur et également de l’évènement de santé que l’on veut prédire. De nombreux facteurs de risque de fragilité ont été également mis en évidence et certains ouvrent des voies crédibles de recherche aidant à la prévention. Une meilleure connaissance de l’épidémiologie du syndrome de fragilité est donc une nécessité incontournable pour apprécier l’importance du phénomène et mettre en place les moyens de le contrôler. Afin de mieux définir la fragilité sur le plan épidémiologique, il est indispensable de bien comprendre la notion d’études pronostiques en épidémiologie et les principaux domaines qui la constituent c’est-à-dire : décrire la population, prédire des évènements de santé, comprendre les liens de causalité et proposer des actions. Il est donc indispensable dans les études épidémiologiques, de définir et d’utiliser avec précision les principaux domaines des études pronostiques décrit ci-dessus. Le risque ici est un passage sans précaution de la prédiction à la compréhension du concept de fragilité qui sont deux domaines différents bien que complémentaires. La définition la plus utilisée de la fragilité reste encore celle proposée par Fried et collaborateurs. Elle est basée sur la prise en compte d’éléments essentiellement physiques. Cette définition a de nombreuses limites lorsque la population cible vit en EHPAD par exemple. D’autres composantes non physiques parmi lesquelles la cognition, les vulnérabilités sociales, les comorbidités sont actuellement débattue pour mieux définir le concept de fragilité et identifier ses biomarqueurs. Cette thèse aborde d’un point de vue épidémiologique la définition du syndrome de fragilité grâce aux données des cohortes PAQUID et 3C (deux études Françaises en population) et la cohorte INCUR (une étude Française en EHPAD). Les résultats présentés dans cette thèse nous permettent d’affirmer que la relation entre la fragilité et la prédiction d’évènements défavorables de santé prend en compte la population cible, l’outil de mesure de la fragilité et l’examinateur. Ce résultats ouvrent donc des perspectives intéressantes pour la recherche sur le syndrome fragilité quelques soit les caractéristiques des populations étudiées. / Now-a-days, geriatric syndromes have become a major public health problem owing to the population aging. In this context, frailty syndrome represents particularly a public health priority in France through PAERPA program. Frailty is defined as an extreme vulnerability of the organism to endogenous and exogenous stressors. This syndrome exposes the individual at higher risk of negative health-related outcomes as well as a transition phase between successful aging and disability. The theoretical concept of frailty is largely agreed, its practical translation still presents some limitations due to the existence of multiple tools and operational definitions. The definition most widely used is the one proposed by Fried and collaborators which essentially includes physical elements. Nonetheless, the inclusion of other non-physical components, in particular cognitive function, social vulnerability state, morbidities is currently debated. Considerable progress has been made in this field over the past ten years. The prevalence and incidence of frailty are reported in several epidemiological studies and are well known, but are quite variable. Many risk factors of frailty have been highlighted, leaving a door open towards prevention. A better knowledge of frailty epidemiology is therefore essential if we are to assess its extent and the means of controlling it. To better define frailty from an epidemiological point of view, it is essential to describe and better understand the different components of epidemiological prognostic studies: describing, prediction of health events, explaining the causal relation and proposing the action. The aim of this thesis was to the study, from an epidemiological point of view, the definition of frailty using the data of three French cohorts: PAQUID, 3C and INCUR. The results are consistent with an association between frailty and negative health-related outcomes. This association depends on the target sample, tools used and investigators.

Les barrages-poids en béton sont des structures essentielles afin de régulariser les apports en eau potable, la gestion des bassins hydrologiques et la génération d'électricité. Par contre, la plupart des barrages-poids, au Québec, ont été conçus et construits au cours du dernier siècle avec des méthodes d'analyse et des forces sismiques qui sont jugées inadéquates aujourd'hui. En effet, au cours des dernières décennies, les connaissances en sismologie, en dynamique des structures et en génie parasismique ont grandement évolué, rendant nécessaire la réévaluation des barrages existants afin d'assurer la sécurité du public. Actuellement, des méthodes déterministes, utilisant des facteurs de sécurité, sont utilisées pour évaluer la sécurité des barrages. Cependant, étant donné le caractère aléatoire des sollicitations sismiques et des incertitudes sur les matériaux et propriétés d'un barrage, les méthodes probabilistes se révèlent plus adaptées et deviennent de plus en plus populaires. L'une de ces méthodes est l'utilisation de courbes de fragilité. Ces courbes sont des fonctions permettant de représenter la probabilité d'endommagement ou de rupture d'une structure pour toute une gamme de chargement. Ce projet de recherche présente donc le développement de courbes de fragilité pour évaluer la vulnérabilité sismique de barrage-poids en béton. La méthodologie est appliquée à un barrage spécifique, le barrage-poids aux Outardes-3, le plus grand barrage-poids en béton au Québec. La méthode des éléments finis est utilisée pour modéliser ce barrage et prendre en compte les différentes interactions entre le barrage, le réservoir et la fondation. De plus, des résultats d'essais dynamiques in situ sont utilisés pour calibrer le modèle numérique. Les courbes de fragilité sont ensuite générées à l'aide d'analyses dynamiques temporelles non linéaires afin d'évaluer deux états limites d'endommagement : le glissement à la base du barrage et le glissement aux joints de reprise dans le barrage. Les incertitudes associées aux paramètres de modélisation et à la sollicitation sismique sont incluses dans l'analyse de fragilité et ces sources d'incertitudes sont propagées à l'aide d'une méthode d'échantillonnage. Une étude de sensibilité est également réalisée afin de déterminer les paramètres de modélisation ayant une influence significative sur la réponse sismique du système. L'incertitude associée à la variation spatiale des propriétés du barrage est également prise en compte et est modélisée à l'aide de champs aléatoires ; cette source d'incertitude peut s'avérer importante pour des ouvrages de grandes dimensions comme les barrages. Les résultats montrent que la variation spatiale des propriétés du barrage a un impact minime sur la fragilité du barrage aux Outardes-3 et qu'elle pourrait être négligée. Malgré tout, la méthodologie mise en place pour développer des courbes de fragilité applicables aux barrages-poids est efficace, pratique et donne d'excellents résultats. Par surcroît, un des grands avantages des courbes de fragilité est qu'elles permettent d'obtenir des informations quantitatives sur la vulnérabilité d'un barrage au contraire des méthodes déterministes actuelles.

Problématique : Bien que l’implantation réussie des services de liaison à la suite d’une fracture (Fracture Liaison Services – FLS) soit essentielle afin de soutenir leur efficacité à prévenir la survenue d’autres fractures de fragilité (FF), l’implantation des FLS a été peu étudiée. Objectifs : Évaluer l’implantation d’un FLS par l’analyse des facteurs influençant : 1) le degré d’implantation du FLS ; et 2) l’adhésion des participants aux recommandations du FLS. Méthodologie: Une étude de cas multiples avec un devis mixte imbriqué à prédominance qualitative a été menée de 2013 à 2015 afin d’identifier les facteurs influençant l’implantation du FLS dans 3 régions du Québec (Canada) : Estrie, Montréal et Lanaudière. Le degré d’implantation a été déterminé selon la mise en œuvre de 7 composantes du FLS : 1) la nomination d’un coordonnateur, 2) la formation en première ligne sur les FF, 3) l’identification de patients avec une FF, 4) l’investigation de leur FF, 5) la communication avec leur médecin de famille, 6) la référence en prévention des chutes et 7) la prescription d’une médication. Les données ont été recueillies au moyen de la base de données des participants du FLS, des comptes rendus des réunions du comité d’implantation et d’entrevues avec des parties prenantes : comité d’implantation, coordonnateurs, orthopédistes et membres de l’équipe d’orthopédie. Les comptes rendus et les verbatim d’entrevues ont fait l’objet d’une analyse guidée par le Cadre consolidé pour la recherche sur l’implantation. Un devis mixte séquentiel explicatif a ensuite été utilisé afin d’identifier les facteurs influençant l’adhésion des participants aux recommandations concernant : 1) la médication; 2) les habitudes de vie (vitamine D, calcium et activité physique); et 3) la prévention des chutes. Des caractéristiques des participants ont été modélisées pour estimer la probabilité d’adhérer aux recommandations du FLS et des entrevues ont été réalisées avec des participants afin d’approfondir ces résultats. Résultats : Au cours de la période d’implantation analysée de 30 mois, un coordonnateur a été nominé dans chaque région et des formations sur les FF ont été données. Un total de 457 patients ont été identifiés et ont accepté de participer au FLS. Parmi les participants, 376 (82%) ont été investigués pour leur risque de FF, la communication avec leur médecin a été établie pour 456 (98%), 299 (65%) ont initié une médication et 158 (35%) ont été référés en prévention des chutes. L’initiation de la médication et la référence en prévention des chutes ont significativement varié entre les régions. L’analyse des 39 comptes rendus et des 10 entrevues a montré que des caractéristiques des coordonnateurs ont facilité l’implantation des composantes du FLS alors que l'accès difficile à des activités de prévention des chutes a nui à l’implantation. La connaissance de leur diagnostic d'ostéoporose (n=106/354) a augmenté la probabilité des participants d’adhérer à la médication (OR=2,47; IC 95% 1,47-3,93) et à la vitamine D (OR=2,34; IC 95% 1,23-4,46). Paradoxalement, cela a diminué leur probabilité d’adhérer à l’activité physique (OR=0,45; IC 95% 0,25-0,81). Les entrevues avec les participants (n=16) ont montré que l’éducation centrée sur le patient les aidait à mieux comprendre que leur FF était causée par l’ostéoporose et que le soutien à l’autogestion facilitait la mise en place de stratégies pour adhérer aux recommandations du FLS. Conclusion : Cette étude met en évidence l'importance du rôle du coordonnateur pour promouvoir l’implantation réussie des composantes d'un FLS, faciliter la compréhension que le patient se fait de sa maladie et le soutenir dans la gestion de ses soins à la suite d’une FF, tout en favorisant l’intégration du continuum de soins et services du patient visant à prévenir la survenue d’autres FF. / Abstract : Background: Although Fracture Liaison Services (FLSs) are clinically- and cost-effective to prevent subsequent fragility fractures (FF), their rigorous implementation is essential to support their effectiveness. Despite the emergence of FLS, few studies have analysed their implementation. Objectives: Evaluate the factors influencing: 1) the degree of implementation of a FLS components; and 2) the adoption to the FLS recommendations by participants. Methodology: A multiple case study using a quantitative approach embedded within a predominantly qualitative method was firstly conducted between 2013 and 2015 in 3 regions of the province of Quebec (Canada): the Eastern Townships, Montreal, and Lanaudiere. The degree of implementation was determined according to 7 FLS components: 1) the employment of a coordinator, 2) the training on FF to primary care providers, 3) the identification of FF patients, 4) the investigation of their FF, 5) the communication with their family physician, 6) the referral to a fall prevention activity, and 7) the prescription of a medication. Data were collected through the FSL participant database, implementation committee meeting minutes, and interviews with stakeholders (i.e. implementation committee, coordinators, orthopaedic surgeons and members of orthopaedic teams). The Consolidated Framework for Implementation Research guided analysis of meeting minutes and interview verbatim. An explanatory sequential mixed methods design was secondly used to identify factors influencing the adoption of FLS recommendations by participants regarding: 1) medication; 2) lifestyle habits (vitamin D, calcium and physical activity); and 3) fall prevention. Participants' characteristics were modeled to estimate the likelihood of adopting FSL recommendations, and interviews were conducted with FLS participants to deepen these results. Results: During the 30-month implementation period analyzed, a coordinator was nominated in each region and FF training was provided. A total of 457 patients were identified and agreed to participate in the FSL. Of the participants, 376 (82%) were investigated for their risk of FF, a communication with their physician was established for 456 (98%), 299 (65%) initiated medication and 158 (35%) were referred for fall prevention. The referral to fall prevention activities and the prescription of medications varied significantly between regions. The analysis of the minutes of 39 meetings and 10 verbatim showed that some coordinator characteristics facilitated the implementation of FLS components whereas the problematic access to fall prevention activities impeded the implementation. Participant knowledge of their diagnosis of osteoporosis (n=106/354) increased the likelihood of adopting medication (OR=2.47, 95% CI 1.47-3.93) and vitamin D (OR=2.34, 95% CI 1.23-4.46). Paradoxically, this decreased their likelihood of adopting physical activity (OR=0.45, 95% CI 0.25-0.81). Interviews with participants (n=16) showed that patientcentered education helped them to understand that their FF was caused by osteoporosis, and that self-management support facilitated the development of strategies to adopt FLS recommendations. Conclusion: This study highlights the importance of the role of the coordinator in promoting the successful implementation of FSL components, facilitating patient understanding of its disease, and supporting self-management of FF, while fostering the integration of the patient's continuum of care and services that aim to prevent the occurrence of subsequent FFs.

Introduction : Grâce aux progrès des traitements et au diagnostic précoce, les cancers sont de mieux en mieux pris en charge et guéris. Toutefois durant la maladie et ses traitements, les patients ressentent souvent de la fatigue et celle-ci peut avoir un impact sur l'évolution de la maladie et la survie. La prévalence des cancers est d'autant plus élevée que la personne est âgée, personnes qui sont davantage touchées par la fatigue. Cette fatigue est accentuée par la fragilité des patients qui se caractérise par une faiblesse, une lenteur de marche ou encore une perte de poids involontaire. Des facteurs médicaux et psycho-sociaux sont associés à la fatigue et il est important de les évaluer pour mieux les prendre en compte lors de la prise en charge des patients. L'objectif de ce travail de thèse est d'étudier le rôle de certains facteurs psycho-sociaux (coping, soutien social, dépression et routinisation) associés à la fatigue chez des patients âgés et fragiles atteints d'un lymphome non-Hodgkinien.Méthode : Cette recherche, intitulée Psyfrail, est une étude ancillaire à un essai randomisé nommé Frail. Les patients inclus (n=50), âgés en moyenne de 82 ans, ont été évalués au niveau de la fatigue, de la dépression, du coping, du soutien social et de la routinisation lors d'un rendez-vous avec un psychologue avant le début des traitements (T1), au milieu (T2) et à la fin (T3). Des analyses transversales et longitudinales ont été effectuées pour mettre en évidence les facteurs associés à la fatigue aux différents temps de mesure et à son évolution.Résultats : L'utilisation de stratégies de coping centrées sur le problème à T1 est associée à une diminution des scores de fatigue générale et de réduction des activités à T1 et une diminution de la réduction de la motivation à T2. La routinisation augmente les scores de fatigue mentale et de réduction de la motivation à T2. La disponibilité du soutien social permet une moindre augmentation du score de réduction de la motivation au cours du temps. La diminution de la fatigue générale est moindre chez les patients ayant des niveaux élevés de coping centré sur l'émotion. La dépression est associée à une fatigue plus importante à T1 et T2.Conclusion : La promotion de stratégies adaptées pour aider les patients à faire face à la maladie et la prise en charge de la dépression pourrait avoir un impact positif sur la réduction de la fatigue. / Introduction: Thanks to the progress of treatments and early diagnosis, cancers are better cured. However, during the disease and its treatments, patients often experience fatigue which could have an impact on disease progression and survival. Medical and psycho-social factors are associated with fatigue, which makes them important to evaluate in order to consider them properly when taking care of patients. Cancer prevalence is higher in the elderly, who are more affected by fatigue. This fatigue increases with frailty, characterized by a state of weakness, slow walking speed or unintentional weight loss. This is why we chose to focus on this specific populationThe objective of this thesis is to study the role of several psychosocial factors (coping, social support, depression and routinization) associated with fatigue in frail elderly patients with non-Hodgkin lymphoma.Method: This research, entitled Psyfrail, is an ancillary study to a randomized trial named Frail. The 50 patients included, with a mean age of 82 years old, were evaluated in terms of fatigue, depression, coping, social support and routinization during a meeting with a psychologist before the start of treatment (T1), in the middle (T2) and at the end (T3). Cross-sectional and longitudinal analyzes were conducted to highlight the factors associated with fatigue at different measurement times and with its evolution.Results: The use of problem-focused coping at T1 is associated with a decrease in general fatigue and reduced activity scores at T1 and a decrease in the reduced motivation score at T2. Routinization increases mental fatigue and reduced motivation scores at T2. Social support availability is associated with a smaller increase in the reduced motivation score over time. The decrease in general fatigue is reduced in patients with high level of emotion focused coping. Depression is associated with a higher fatigue at T1 and T2.Conclusion: The promotion of appropriate strategies to help patients cope with the disease and the treatment of depression could have a positive impact on reducing fatigue.

L'analyse du risque de survenue d'événements récurrents est une motivation majeure dans de nombreuses études de recherche clinique ou épidémiologique. En cancérologie, certaines stratégies thérapeutiques doivent être évaluées au cours d'essais randomisés où l'efficacité est mesurée à partir de la survenue d'événements successifs marquant la progression de la maladie. L'état de santé de patients infectés par le VIH évolue en plusieurs étapes qui ont pu être définies par la survenue d'événements cliniques successifs.Ce travail de thèse porte sur les modèles de régression du risque pour l'analyse de la survenue d'événements successifs. En pratique, la présence de corrélations entre les temps d'attente séparant les événements successifs est une hypothèse qui peut rarement être écartée d'emblée. L'objectif de la thèse porte sur le développement de modèles de régression permettant d'évaluer une telle corrélation. Dans ce cadre, la méthode le plus souvent utilisée suppose que la corrélation entre les délais successifs a pour origine une hétérogénéité aléatoire, non observée, entre sujets. Le modèle correspondant définit le risque instantané individuel en fonction d'un terme aléatoire, ou « fragilité », de distribution gamma et dont la variance quantifie l'hétérogénéité entre sujets et donc la corrélation entre délais d'un même sujet. Cependant, l'utilisation de ce modèle pour évaluer l'ampleur des corrélations présente l'inconvénient de conduire à une estimation biaisée de la variance de la fragilité.Une première approche a été définie pour deux événements successifs dans une échelle de temps « par intervalles », c'est-à-dire où le risque est exprimé en fonction du temps écoulé depuis l'événement précédent. L'approche mise au point a été obtenue à partir d'une approximation du risque de second événement conditionnellement au premier délai dans un modèle à fragilité pour plusieurs distributions de fragilité. Une seconde approche a été définie en échelle de temps « calendaire », où le risque est exprimé en fonction du temps écoulé depuis le début du suivi du sujet. L'approche retenue a été obtenue à partir d'une approximation de l'intensité conditionnelle au passé dans un modèle à fragilité. Dans les deux échelles de temps, l'approche mise au point consiste à introduire une covariable interne, calculée sur le passé du processus, qui correspond à la différence entre le nombre d'événements observés pour le sujet sur la période passée, et le nombre attendu d'événements pour ce sujet sur la même période compte tenu de ses covariables externes. Une revue de la littérature des études de simulations a montré que le cas d'une hétérogénéité dans la population face au risque d'événement était souvent envisagé par les auteurs. En revanche, dans beaucoup d'études de simulations, le cas d'un risque dépendant du temps, ou d'une dépendance entre événements, n'étaient pas considérés. Des études de simulations ont permis de montrer dans les deux échelles de temps considérées un gain de puissance du test mis au point par rapport au test d'homogénéité correspondant au modèle à fragilité gamma. Ce gain est plus marqué en échelle de temps par intervalles. Par ailleurs, dans cette échelle de temps, le modèle proposé permet une amélioration de l'estimation de la variance de la fragilité dans le cas d'une hétérogénéité faible ou modérée, plus particulièrement pour de petits échantillons.L'approche développée en échelle de temps par intervalles a été utilisée pour analyser les données d'une cohorte de patients infectés par le VIH, montrant une corrélation négative entre le délai entre infection et première manifestation mineure d'immunodéficience et le délai entre première manifestation mineure d'immunodéficience et stade SIDA déclaré. / The risk analysis for the occurrence of recurrent events is a major concern in many clinical research studies or epidemiological studies. In the field of oncology, therapeutic strategies are evaluated in randomised clinical trials in which efficacy is assessed through the occurrence of sequential events that define the progression of the disease. In HIV-infected patients, the infection evolves in several stages that have been defined by the occurrence of successive clinical events. The frame of this work is the regression models for the risk of multiple successive events. In practice, the hypothesis of existing correlations between the inter-event times cannot be a priori discarded. The aim of this work is to develop a regression model that would assess such correlations. In this setting, the most common method is to assume that correlations between inter-event times are induced by a random, unobserved heterogeneity across individuals. The corresponding model defines the individual hazard as a function of a random variable, or " frailty ", assumed to be gamma-distributed with a variance that quantifies the heterogeneity across individuals and incidentally the correlations between inter-event times. However, the use of this model when evaluating the correlations has the drawback that it tends to underestimate the variance of the frailty.A first approach was proposed for two sequential events in a "gap-timescale", in which the risk is defined as a function of the time elapsed since the previous event. The proposed method was derived from an approximation of the risk of second event given the first time-to-event in a frailty model for various frailty distributions. Another approach was defined in "calendar-time", in which the risk is expressed as a function of the time elapsed since the beginning of the subject's follow-up. The proposed method was derived from an approximation of the intensity conditional on the past in a frailty model. In both timescales, the method that was developed consists in including in the model an internal covariate, that is calculated on the history of the process, and that corresponds to the difference between the observed number of events and the expected number of events in the past period given the individual's other covariates.A review of the literature involving simulation studies showed that when defining the generation processes, most authors considered the case of heterogeneity in the population. However, in many simulation studies, only constant hazards are considered, and no event-dependence is introduced. Simulations studies showed that in both timescales, the test of the effect of the internal covariate in the proposed model proved more powerful that the usual test of homogeneity in the gamma frailty model. This gain of power is more noticeable in gap-time. Additionally, in this timescale, the proposed model provides a better estimation of the variance of the frailty when heterogeneity is low or moderate, more particularly in small samples.The method developed in gap-time was used to analyse data from a cohort of HIV-infected patients. It showed a negative correlation between the time from infection to first minor manifestation of immunodeficiency and the time from first minor manifestation of immunodeficiency to AIDS. The method developed in calendar-time was used to study the occurrence of repeated progressions and severe toxicities in a clinical trial for patients with advanced colorectal cancer. In this example, the method corroborated the results obtained with a gamma frailty model which showed a significant heterogeneity.

L’objectif de la thèse était d’effectuer la validation psychométrique de la grille de fragilité SEGA modifiée (Short Emergency Geriatric Assessment) chez des sujets âgés vivant à domicile. Nous avons mené une étude longitudinale prospective dans deux régions françaises, incluant des sujets de 65 ans ou plus, vivant à domicile. Nous avons étudié l’acceptabilité et la faisabilité de l’instrument, sa validité de structure, sa fiabilité, sa validité discriminante, ainsi que sa capacité prédictive. Au total, 167 patients ont été inclus. Ils étaient âgés de 77 ± 7 ans, avec une majorité de femmes (70,7%). La faisabilité et acceptabilité du volet A de la grille SEGAm étaient excellentes : il n’y avait aucun refus de participation ni arrêt de passation, aucune donnée manquante ni aucun effet plancher ou plafond. Le temps moyen de passation était de 5,0 ± 3,5 min. Il s’agissait d’un outil unidimensionnel présentant une bonne cohérence interne (coefficient alpha de Cronbach à 0,68) et une bonne reproductibilité (coefficient de corrélation intraclasse à 0,88 pour le test-retest entre J0 et J7). La grille SEGAm avait également une très bonne capacité discriminante concernant l’état thymique, nutritionnel, l’équilibre, le niveau d’indépendance, et les comorbidités. La grille SEGAm avait une bonne capacité prédictive vis-à-vis de la perte d’indépendance ; le niveau de fragilité à l’inclusion était significativement associé à la perte d’indépendance à 12 mois (OR = 4,52 ; IC 95 % [1,40-14,68] ; p=0,01). La grille SEGAm nous apparaît comme un outil de choix dans la stratégie de dépistage de la fragilité en communauté, pour permettre la mise en place précoce d’interventions ciblées. / We aimed to validate the modified version of the Short Emergency Geriatric Assessment (SEGAm) frailty instrument among elderly community-dwelling subjects. A longitudinal, prospective study was conducted in two French regions and subjects aged 65 years or more and living at home were included. For psychometric validation, feasibility, acceptability, internal structure validity, reliability, discriminant validity and predictive validity of the SEGAm instrument were studied. Overall, 167 patients were included. Average age was 77±7 years, the majority were women (70.7%). Feasibility and acceptability of the sheet A of the SEGAm instrument were excellent: no refusal to participate, no drop-out during administration, no missing items, no ceiling or floor effects were noted. Administration time was short (5.0±3.5 min). By factor analysis, the instrument proved to be unidimensional. It showed good internal consistency (Cronbach’s alpha coefficient: 0.68) and good test-retest (intra-class correlation: 0.88). Discriminant validity showed a significant difference for mood and depression risk, nutritional status, fall risk, dependency, and comorbidities. Frailty status at baseline was significantly associated with loss of autonomy at 12 months of follow-up (OR=4.52, 95% CI=1.40-14.68; p=0.01). The SEGAm appears to be an easy-to-use instrument that is particularly suitable for use in the community to identify frail elderly people who could benefit from early targeted interventions.