京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第19554号 / 医博第4061号 / 新制||医||1012(附属図書館) / 32590 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 伊佐 正, 教授 渡邉 大, 教授 髙橋 良輔 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Background: Dementia presents challenges for whole families requiring on-going adaptation. Family relationships provide important benefits, thus understanding the impact of dementia for families is critical to facilitating their wellbeing. Behavioural variant Frontotemporal Dementia (bvFTD) brings specific challenges for relationships, however little is understood about how these are experienced or how families adjust. Aims: This research sought to develop an in-depth understanding of the inter-generational family experience of bvFTD over time. Method: Using a qualitative design, nineteen people were interviewed from seven families, including people living with bvFTD. Interviews occurred over three time points. Narrative analysis and grounded theory were used to understand how relationships are affected and the psycho-social coping processes involved in adjustment over time. Results: Four themes emerged; - Cohesive and connected --- distant and disconnected - Challenges to we/ I - Assimilating, adjusting and reconstructing --- resisting, denying, being stuck - A changing we / I --- an entrenched we / I Results illustrate the influence of pre-existing relationships on family experiences of bvFTD. Challenges to family relationships occurred, including changes in mutuality and increased responsibility. Levels of awareness and understanding, influenced by factors such as proximity impacted upon individual and family adjustment. Assimilating these changes was critical to developing strategies for managing the impact on the relationship and adapting to ‘a changing we’. For closest family members including partners, grief and loss were experienced resulting in the need for a parallel adaptation to a changing ‘I’. Acceptance and adaptation was critical to supporting the wellbeing of the person with bvFTD. / The Florence Nightingale Foundation; The General Nursing Council for England and Wales Trust; The Atkinson Morley and Amandus Club Neuroscience.

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Déterminer si quelqu’un est digne de confiance constitue, tout au long de notre vie, une décision à la base de nos interactions sociales quotidiennes. Des études récentes chez les jeunes adultes ont proposé que le jugement de confiance basé sur un visage constituerait une extension des processus de reconnaissance des expressions faciales, particulièrement de la colère et de la joie (Todorov, 2008). Bien que le jugement de confiance soit d’une grande importance tout au long de notre vie, à notre connaissance, aucune étude n’a tenté d’explorer l’évolution de ce processus au cours du vieillissement. Pourtant, sachant que les personnes âgées saines sont moins efficaces que les jeunes adultes pour reconnaître les expressions faciales émotionnelles (Ruffman et al., 2008; Calder et al., 2003), des différences pourraient exister dans les capacités de ces deux groupes d’âge à poser un jugement de confiance. Le présent travail a permis d’explorer, pour une première fois, les processus perceptifs sous-jacents au jugement de confiance chez une population âgée saine ainsi que chez une population présentant une démence fronto-temporale. Les résultats démontrent que les représentations de colère, de joie et de confiance sont similaires chez les jeunes et les âgés sains et suggèrent qu’il existe bel et bien un lien entre le jugement de confiance et les jugements de joie et de colère. De plus, ils révèlent que ce lien persiste au cours vieillissement, mais que les adultes âgés sains se fient davantage à leur représentation de la colère que les jeunes adultes pour déterminer si un visage est digne de confiance ou non. Enfin, les patients présentant une démence fronto-temporale possèdent des représentations différentes des âgés sains en ce qui concerne la colère, la joie et la confiance, et ils semblent se fier davantage à leur représentation de la joie que les âgés sains pour déterminer le niveau de confiance d’un visage. / To determine whether someone looks trustworthy or not is, throughout our lives, a basic decision in our social interactions. Recent studies have suggested that this type of judgment may be an extension of facial expression judgments, more specifically of anger and happiness judgments (Todorov, 2008). Even though trustworthiness judgments play a great role in our social interactions throughout our lives, little is known about the evolution of this process through aging. However, knowing that older adults are less efficient than younger adults in identifying facial expressions (Ruffman et al., 2008; Calder et al., 2003), one could expect to find differences between young and older adults in the way they judge trustworthiness. This work aimed to explore, for the first time, perceptual processes underlying trustworthiness judgments in a healthy older adult population as well as in a population of fronto-temporal dementia (FTD) patients. Results show that anger, happiness and trustworthiness representations are similar between young and older adults, and they suggest that a relationship does exist between emotional judgments and trustworthiness judgments. Moreover, results show that this relationship persists throughout aging, but that older adults rely more on their representation of anger than younger in adults while judging trustworthiness. Finally, patients with fronto-temporal dementia show different representations of anger, happiness and trustworthiness than that of the controls. Also, for trustworthiness judgments, they rely more on their representation of happiness than controls.

Hintergrund: Das Baraitser-Winter-Zerebro-Fronto-Faziale-Syndrom (BWCFF-S) gehört mit einer Prävalenz von 1:1.000.000 zu den sehr seltenen genetischen Krankheiten und wird durch Missense-Mutationen in den Genen ACTB und ACTG1, die die zytoplasmatischen Aktin-Isoformen βCYA und γCYA kodieren, verursacht. Neben multiplen fazialen Dysmorphien und Skelettfehlbildungen weisen bis zu 70 % der Patient*innen kortikale Malformationen wie Mikrozephalie und Lissenzephalie auf, deren ursächlichen Pathomechanismen bisher noch nicht erforscht wurden. Ebenso wenig ist über das Expressionsmuster von βCYA und γCYA im humanen Gehirn während der embryonalen Entwicklung bekannt. Die Generierung von zerebralen Organoiden durch Differenzierung von induzierten pluripotenten Stammzellen (induced pluripotent stem cells, iPS-Zellen), die aus primären Zellen von Patient*innen reprogrammiert werden können, eröffnet neue Möglichkeiten, die Neurogenese und Kortikogenese zu studieren sowie zelluläre Krankheitsmodelle zu entwickeln. Material und Methoden: Das Expressionsmuster von βCYA und γCYA wurde mittels Immunfluoreszenz in humanem fetalem Gehirngewebe sowie zerebralen Organoiden charakterisiert. Aus den iPS-Zelllinien der BWCFF-S-Patientinnen mit Mutationen in jeweils einem Aktin-Gen (ACTB p.Thr120Ile und ACTG1 p.Thr203Met) sowie gesunden Kontrollen wurden unter der Verwendung von zwei Protokollen nach gerichteter und ungerichteter Differenzierung zerebrale Organoide generiert und diese charakterisiert. Mithilfe des CRISPR/Cas9-Systems wurden die gleichen Mutationen in ACTB und ACTG1 in iPS-Zellen der Kontroll-Zelllinien CRTDi011-A und SC102A-1 editiert. Zerebrale Organoide, die nach dem ungerichteten Protokoll differenziert wurden, wurden durch Immunfluoreszenz- und TEM-Analysen hinsichtlich ihrer Zytoarchitektur, Zelltypen und Aktin-Verteilung untersucht. Außerdem wurden Apoptose, Proliferation und Ausrichtung der Zellteilungsebenen der apikalen Progenitorzellen analysiert. Unter Verwendung der RNA-Einzelzell-Sequenzierung wurden die Zellpopulationen von zerebralen BWCFF-S- und Kontroll-Organoiden an zwei unterschiedlichen Kultivierungs-Zeitpunkten analysiert. Zudem wurden Kontroll-iPS-Zellen in neurale Progenitorzellen (neural progenitor cells, NPCs) differenziert, um die intrazelluläre Lokalisierung der Aktin-Isoformen mit Immunfluoreszenz-Analysen zu bestimmen. Unter Durchführung von Migrationsassays mit Neurospäroiden und zerebralen Organoiden wurden die Migrationseigenschaften der neuralen BWCFF-S-Zellen untersucht. Ergebnisse: In dieser Arbeit wurde das Expressionsmuster der Aktin-Isoformen βCYA und γCYA im humanen fetalen Gewebe, in zerebralen Organoiden sowie in NPCs und Neuronen analysiert. Im humanen fetalen Gewebe und in den zerebralen Organoiden zeigte sich ein überlappendes Expressionsmuster von beiden Isoformen in allen Schichten des Neokortex. Im Gegensatz dazu wiesen Immunfluoreszenz-Färbungen in kultivierten NPCs und Neuronen eine Isoform-spezifische Lokalisierung von βCYA und γCYA auf, mit einer Anreicherung von βCYA im Zellkortex und in den Zellfortsätzen der NPCs, wohingegen γCYA im Zytosol angereichert war. In Neuronen wurde eine stärkere Lokalisierung von βCYA im Wachstumskegel und von γCYA in den Neuriten festgestellt. Zudem wurde die Kultur zerebraler Organoide für die Modellierung des BWCFF-S erfolgreich etabliert. BWCFF-S-Organoide waren im Vergleich zur Kontrolle in ihrer Gesamtgröße signifikant reduziert und zeigten auch kleinere ventrikulären Zonen (VZs) in den Ventrikel-ähnlichen Strukturen. Als Ursache für diese Größenunterschiede konnte die veränderte Ausrichtung der Teilungsebene der apikalen Progenitorzellen (APs) in der Anaphase von vertikal zu horizontal und damit der Wechsel von symmetrischer zu asymmetrischer Teilung festgestellt werden, im Zusammenspiel mit einer abnormalen Anreicherung von Mikrotubuli an der ventrikulären Oberfläche in den Ventrikel-ähnlichen Strukturen. Die RNA-Einzelzell-Sequenzierung der zerebralen Kontroll- und BWCFF-S-Organoide zeigte eine Veränderung der Zellpopulation mit einer reduzierten Anzahl von radialen Gliazellen (RGs) und Neuronen in den BWCFF-S-Organoiden. Die BWCFF-S-ähnlichen Organoide mit der Mutation ACTB p.Thr120Ile, die durch Gen-Editierung der Kontroll-Zelllinie CRTDi011-A generiert wurden, zeigten nahezu in allen Analysen vergleichbare Ergebnisse wie die Patientinnen-eigenen BWCFF-S-Organoide mit derselben Mutation und belegten somit, dass sich durch Verwendung des CRISPR/Cas9-Systems isogene Kontrollen herstellen lassen. Durch Migrationsassays mit Neurosphäroiden und Organoiden konnte eine gravierend veränderte Migration der neuralen BWCFF-S-Zellen mit der Mutation ACTB p.Thr120Ile festgestellt werden. Schlussfolgerung: Die Modellierung des BWCFF-S in den zerebralen Organoiden entschlüsselte den zellulären Pathomechanismus der mikrozephalen kortikalen Malformation. Die Veränderung der Ausrichtung der mitotischen Spindel in den APs und dem dadurch entstehenden Wechsel von symmetrischer zu asymmetrischer Teilung führt zu einer Reduktion des Progenitorzellpools und einer verfrühten Neurogenese. Die verringerte Anzahl der Progenitorzellen in der VZ der zerebralen Organoide spiegelt sich in der verminderten Größe der VZs wider. Beide BWCFF-S-assoziierten Mutationen in den Genen ACTB und ACTG1 führten zu einer veränderten Ausrichtung der Teilungsebene in den APs. Die deutliche Einschränkung der neuralen Migration wurde jedoch nur bei Zellen mit der Mutation ACTB p.Thr120Ile festgestellt, was einen ersten Hinweis auf die Isoform-spezifische Funktion der beiden Aktinproteine liefert.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis V Abbildungsverzeichnis X Tabellenverzeichnis XIII 1. Einleitung 1 1.1. Baraitser-Winter-Zerebro-Fronto-Faziales-Syndrom 1 1.1.1. Das klinische Bild und genetische Ursachen 1 1.1.2. Neurologische Symptome und kortikale Malformationen beim BWCFF-S 3 1.2. Aktin 5 1.2.1. Die sechs Aktin-Isoformen 5 1.2.2. Das Aktin-Zytoskelett 5 1.2.3. Die Funktionen des Aktin-Zytoskeletts 8 1.2.4. Das Aktin-Zytoskelett im zentralen Nervensystem (ZNS) 10 1.3. Neuro- und Kortikogenese des humanen Gehirns 12 1.4. Zerebrale Organoide als Modellsysteme für neurologische Entwicklungsstörungen 15 1.5. Ziele dieser Arbeit 20 2. Material 21 2.1. Geräte und Verbrauchsmaterialien 21 2.2. Chemikalien und Kits 23 2.3. Lösungen für die Molekularbiologie 25 2.4. Medien für die Zellkultur 25 2.5. Puffer und Lösungen für Immunfluoreszenz-Analysen 27 2.6. Primer 28 2.7. Guide RNAs (gRNAs), Templates und Cas9 28 2.8. Primäre Antikörper 29 2.9. Sekundäre Antikörper und DNA-Fluoreszenzfarbstoff 30 2.10. Zelllinien 30 2.11. Humanes fetales Gehirngewebe 32 2.12. Software 33 3. Methoden 34 3.1. Molekularbiologische Methoden 34 3.1.1. DNA-Isolierung 34 3.1.2. Polymerasekettenreaktion (polymerase chain reaction, PCR) 34 3.1.3. Gelelektrophorese 35 3.1.4. Aufreinigung der PCR-Produkte 35 3.1.5. Sanger-Sequenzierung 36 3.2. Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) 36 3.2.1. Reprogrammierung von dermalen Fibroblasten in iPS-Zellen 36 3.2.2. Kultivierung der iPS-Zellen 37 3.2.3. Gen-Editierung der iPS-Zellen mit CRISPR/Cas9 37 3.3. Differenzierung von iPS-Zellen in neurale Progenitorzellen (neural progenitor cells, NPCs) und Neurone 39 3.3.1. Kultivierung von Neuronen im XonaChip® 39 3.4. Differenzierung von iPS-Zellen in Vorderhirn-Organoide (forebrain organoids) 40 3.5. Differenzierung von iPS-Zellen in zerebrale Organoide (whole brain organoids) 42 3.6. Migrationsassay mit Neurosphäroiden 43 3.7. Migrationsassay mit zerebralen Organoiden (radiale Migration) 44 3.8. Immunfluoreszenz-Analysen 44 3.8.1. Färbeprotokoll für βCYA und γCYA in Einzelzellen, Organoiden und humanem fetalem Gewebe 45 3.8.2. Protokoll für Immunfluoreszenz-Färbungen mit Antigen-Demaskierung durch Sieden 45 3.9. Mikroskopie 46 3.10. Bildanalyse und Datenerhebung 46 3.10.1. Bildbearbeitung der Immunfluoreszenz-Aufnahmen für die Analyse der Verteilung von βCYA und γCYA in Einzelzellen, zerebralen Organoiden und humanem fetalen Gehirngewebe 46 3.10.2. Bildbearbeitung der Immunfluoreszenz-Aufnahmen von Einzelzellen und zerebralen Organoide 47 3.10.3. Quantifizierungen verschiedener Größen der zerebralen Organoide 47 3.10.4. Bildbearbeitung der Aufnahmen der zerebralen Organoide nach dem Migrationsassay 49 3.11. Transmissions-Elektronenmikroskopie (TEM) 49 3.12. RNA-Einzelzell-Sequenzierung von zerebralen Organoiden 50 3.13. Analyse der RNA-Einzelzell-Sequenzierdaten der zerebralen Organoide 50 3.14. Statistik 51 4. Ergebnisse 53 4.1. Bestätigung der pathogenen Aktin-Varianten in den Patientinnen-spezifischen iPS- und editierten iPS-Zelllinien 53 4.2. Die beiden Aktin-Isoformen βCYA und γCYA zeigen ein überlappendes Expressionsmuster im humanen fetalen Gewebe des Neokortex 55 4.3. Isoform-spezifische intrazelluläre Anreicherung von βCYA und γCYA in neuralen Progenitorzellen (neural progenitor cells, NPCs) und Neuronen 58 4.4. Gehirn-Organoide als Krankheitsmodell für die BWCFF-S-assoziierten kortikalen Malformationen 62 4.4.1. Das Vorderhirn-Protokoll konnte nicht reproduziert werden 62 4.4.2. Differenzierung von Kontroll- und BWCFF-S-iPS-Zelllinien in zerebrale Organoide nach dem Lancaster-Protokoll und erfolgreiche Etablierung des Organoidmodells für Analysen des zellulären Pathomechanismus des BWCFF-S 63 4.5. Zerebrale BWCFF-S-Organoide rekapitulieren die mit dem BWCFF-S-assoziierte Mikrozephalie 64 4.5.1. Die Analyse der Lokalisierung von βCYA und γCYA zeigt keine Unterschiede zwischen zerebralen Kontroll- und BWCFF-S-Organoiden und ist ähnlich der Verteilung im humanen fetalen Neokortex 67 4.5.2. Zerebrale BWCFF-S-Organoide sind signifikant kleiner im Vergleich zu Kontroll-Organoiden 70 4.5.3. BWCFF-S-Organoide zeigen eine signifikant verminderte Größe der Ventrikel-ähnlichen Strukturen mit reduzierter Anzahl der Progenitorzellen 75 4.5.4. BWCFF-S-Organoide zeigen keine Unterschiede in Proliferation und Apoptose im Vergleich zu Kontroll-Organoiden 78 4.5.5. Apikale Progenitorzellen (APs) von BWCFF-S-Organoiden teilen sich vermehrt horizontal statt vertikal 81 4.5.6. Geneditierte BWCFF-S-ähnliche Organoide zeigen ebenfalls eine Veränderung in der Ausrichtung der Zellteilungsebene im Vergleich zur Kontrolle 82 4.5.7. BWCFF-S-Organoide zeigen eine veränderte Morphologie des Adhäsions-Verbindungsgürtels mit apikaler Anreicherung von Mikrotubuli in Transmissions-Elektronenmikroskopie (TEM)- und Immunfluoreszenz-Analysen 85 4.5.8. Geneditierte BWCFF-S-ähnliche Organoide zeigen ebenfalls eine abnormale Morphologie des Adhäsions-Verbindungsgürtels mit einer Anreicherung von Mikrotubuli an der apikalen Oberfläche der VZ 89 4.6. BWCFF-S-NPCs zeigen ein abnormales Migrationsver-halten im Neurosphäroid-Migrationsassay 91 4.7. Zerebrale BWCFF-S-Organoide mit ACTB p.Thr120Ile zeigen kaum Migration von neuralen Zellen 93 4.8. Die RNA-Einzelzell-Sequenzierung zeigt Veränderungen in den Zellpopulationen von BWCFF-S-Organoiden und eine reduzierte Anzahl der RGs und Neurone 96 5. Diskussion 106 5.1. βCYA und γCYA zeigen in Gewebeschnitten des humanen fetalen Neokortex sowie zerebralen Organoiden ein überlappendes Expressionsprofil, weisen aber intrazellulär eine Isoform-spezifische Anreicherung auf 107 5.2. Zerebrale Organoide eignen sich für die Modellierung der mit dem BWCFF-S-assoziierten kortikalen Malformationen 108 5.3. Die asymmetrische, horizontale Zellteilung von APs in BWCFF-S-Organoiden führt zu einer vorzeitigen Neurogenese und erklärt die mit dem BWCFF-S-assoziierte Mikrozephalie 110 5.4. Die Änderung der Orientierung der mitotischen Spindel in den apikalen Progenitorzellen weist auf eine gestörte Interaktion zwischen Mikrotubuli und dem Aktin-Zytoskelett hin 113 5.5. Die BWCFF-S-Organoide zeigen keine grundlegenden strukturellen Veränderungen der AJ 114 5.6. Editierte BWCFF-S-ähnliche Organoide mit cr. ACTB p.Thr120Ile zeigen eine ähnliche Pathologie wie BWCFF-S-Organoide mit ACTB p.Thr120Ile 115 5.7. Limitationen des zerebralen Organoidmodells müssen bei der Krankheitsmodellierung berücksichtig werden 117 5.8. Die BWCFF-S-Mutation ACTB p.Thr120Ile führt zu Migrationsstörungen von neuralen Zellen 119 5.9. BWCFF-S-Organoide haben eine reduzierte Anzahl von RGs und Neuronen 120 6. Ausblick 123 7. Zusammenfassung 125 8. Summary 128 9. Literaturverzeichnis 130 10. Anhang 142 10.1. Charakterisierung der reprogrammierten und editierten iPS-Zellklone 142 10.2. Auswertungsstrategie für die intrazelluläre Verteilung von βCYA und γCYA in NPCs und Neuronen 146 10.3. Werte der Winkel der Zellteilungsebenen der APs in der Anaphase 146 10.4. Immunfluoreszenz-Analysen des Adhäsions-Verbindungs-gürtels 148 10.5. Zusätzliche Daten der RNA-Einzelzell-Sequenzierung 149 11. Danksagung i 12. Veröffentlichungen iv 13. Erklärung zum Antrag auf Eröffnung des Promotionsverfahrens vi 14. Eidesstattliche Versicherung vii

Les dégénérescences lobaires fronto-temporale (DLFT) sont des démences neurodégénératives rares. 30-50% des DLFT a une cause génétique, la plupart sont des mutations des gènes C9orf72 et progranuline (GRN). L'objectif de la thèse a été d'élargir le spectre mutationnel et phénotypique des mutations GRN. Nous avons identifié les premières délétions partielles du gène GRN chez des patients avec progranulinémie baisse (la progranulinémie est abaissée en cas de mutation), mais sans mutation détectée par séquençage. Nous avons contribué à élargir le spectre clinique de la maladie en décrivant un phénotype d'atrophie corticale postérieure et des lésions de la substance blanche cérébrale chez des patients GRN, caractéristique évocatrice de cette forme génétique. Enfin, nous avons étudié la phase présymptomatique de la maladie, alors que se développent les premiers essais thérapeutiques, par une approche longitudinale avec IRM et TEP-FDG. Le métabolisme cérébral est réduit dans le lobe temporal latéral gauche 20 ans avant l'apparition des symptômes et, après 20 mois, dans les régions frontales et l'épaisseur corticale dans les régions temporales gauche. Le lobe temporal latéral pourrait être donc l'"épicentre " de la maladie, et le processus lésionnel pourrait, secondairement, progresser vers les régions frontales. J'ai également contribué à définir les phénotypes associés aux mutations de gènes plus rares de DLFT/DLFT-SLA. TARDBP est associé à un large spectre phénotypique; TBK1 est caractérisé par une démence sémantique ou aphasie non fluent associés à l'atteinte de la corne antérieure. Cette étude importante souligne le rôle de ces mutations dans le spectre clinique des DLFT. / Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) are rare neurodegenerative dementias. 30-50% of FTLD has a genetic cause, most are mutations in C9orf72 and in progranulin gene (GRN). The aim of the thesis was to expand the mutational and phenotypic spectrum of GRN mutations. We identified the first partial deletions of GRN gene in patients with low plasmatic progranulin (the plasmatic progranulin is low in case of mutation), but without mutation detected by sequencing. We contributed to expand the clinical spectrum of the disease by describing a posterior cortical atrophy phenotype and lesions of the cerebral white matter in GRN patients, evocative feature of this genetic form. Finally, we studied the presymptomatic stage of the disease, while the first clinical trials develop, for a longitudinal approach with MRI and FDG-PET. The cerebral metabolism is reduced in the left temporal lobe 20 years before clinical onset and, after 20 months, the metabolism is reduced in the frontal regions and the cortical thickness in the left temporal regions. The lateral temporal lobe could thus be the "epicenter" of the disease, and the lesional process could secondarily progress towards the frontal regions. I also contributed to define the phenotypes associated with rare gene mutations in FTLD/FTLD-ALS. TARDBP is associated with a wide phenotypic spectrum; TBK1 is characterized by semantic dementia or not fluent aphasia associated with involvement of the anterior horn. This important study highlights the role of these mutations in the clinical spectrum of FTLD.

Le trouble déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) est une maladie neurodéveloppementale de l’enfant et de l’adulte caractérisée par un déficit attentionnel, une impulsivité et une hyperactivité. La physiopathologie de cette maladie demeure non élucidée, néanmoins des stratégies thérapeutiques médicamenteuses s’avèrent efficaces. En France, le médicament utilisé dans le traitement du TDAH est le méthylphénydate (MPH) qui est un psychostimulant, et deux autres molécules paraissent prometteuses : le dymésilate de lisdexamfétamine (LDX - psychostimulant) et la guanfacine (GFC - non psychostimulant). Les cibles moléculaires de ces médicaments sont bien connues mais l’impact de ces traitement en aigu et chronique sur le fonctionnement cérébral est pour l’instant peu documenté. L’objectif de cette thèse a été d’étudier (i) la physiopathologie du TDAH et (ii) les effets de ces traitements du TDAH en aigu et en chronique sur un versant préclinique et à l’aide de l’imagerie microTEP couplée au 2-deoxy-2-(18F)fluoro-d-glucose (18FDG). Dans la première étude, des modèles animaux du TDAH ont été utilisés : des rats SHR/NCrl présentanttroubles de l’attention, hyperactivité et impulsivité et des rats WKY/NCrl présentant uniquement des troubles de l’attention. Une imagerie microTEP au 18FDG sur animal éveillé a été réalisée sur ces animaux adultes afin d’obtenir leurs profils d’activité cérébrale. Notre hypothèse était que les rats SHR/NCrl et WKY/NCrl présenteraient des modifications de capture de 18FDG similaires qui seraient impliquées dans le trouble attentionnel commun aux deux souches, alors que les rats SHR/NCrl présenteraient aussi des modifications non retrouvés chez les WKY/NCrl qui joueraient un rôle dans la genèse de l’hyperactivité-impulsivité. Cettehypothèse a été confirmée par nos résultats montrant des dysfonctions fronto-striatales limbiques et du réseau du mode par défaut chez les rats SHR/NCrl et WKY/NCrl, ainsi que des dysfonctions fronto-striatales associatives spécifiques aux rats SHR/NCrl.Dans la seconde étude, un traitement journalier au MPH, au LDX ou à la GFC a été mis en place chez des rats témoins de l’adolescence à l’âge adulte (mimant un traitement de l’enfance à la fin de l’adolescence chez l’homme). Les effets de ces traitements sur l’activité cérébrale ont été évalués après la première et la dernière injection par imagerie microTEP au 18FDG sur animal éveillé. Nos résultats montrent que chaque médicament a un effet important sur les régions limbiques, et que le LDX présente une action supplémentaire sur des régions associatives et sur les régions du réseau du mode par défaut. A notre connaissance, ce sont les premières données de neuroimagerie en préclinique qui mettent en avant l’implication des régions limbiques liées à la motivation et du réseau du mode par défaut dans la physiopathologie du TDAH. Nos résultats renforcent l’hypothèse selon laquelle les médicaments du TDAH agiraient sur les troubles primaires du TDAH et non en compensant un déficit d’attention par une augmentation de la motivation. Ces résultats suggèrent aussi que (i) la GFC est un non psychostimulant qui présente deseffets similaires au médicament de référence le MPH, et que (ii) le LDX montre un profil d’action intéressant car touchant à la fois les régions limbiques, associatives et le réseau du mode par défaut que nous trouvons toutes perturbées chez les rats SHR/NCrl. / Attention Deficit Hyperactivity Disorders (ADHD) is a neurodevelopment disorder affecting childs and adults presenting attention deficits, hyperactivity and impulsivity. Despite numerous neuroimaging studies on ADHD patients, the specific dysfunctions underlying the symptoms of ADHD remain unknown. To date, ADHD patients can be treated using psychostimulant drugs such as methylphenidate (MPH) and other promising compounds are currently in development (dymesilate-lisdexamfétamine (LDX) and guanfacine (GFC), that are psychostimulant and non psychostimulant medications, respectively). Even if the molecular targets of these medications are well defined, how these compounds will impact the brain activity to reverse ADHD symptoms is less known. The objectives of this work were to study (i) the pathophysiology of ADHD and (i) the effects of an acute or repeated administration of MPH, LDX or GFC using animal models and microPET imaging with 2-deoxy-2-(18F)fluoro-d-glucose (18FDG). First, we used an animal model of ADHD, namely the SHR/NCrl and WKY/NCrl rats that both exhibit attention deficits, with impulsivity-hyperactivity only displayed by SHR/NCrl rats. MicroPET imaging using 18FDG on awake rats was performed to obtain brain metabolic profiles of these animals. Our hypothesis was that SHR/NCrl and WKY/NCrl would shared brain dysfunctions in several regions of interest involved in the attention deficits, while SHR/NCrl rats would also displayed specific abnormalities related to hyperactivity-impulsivity. Our results confirmed these hypothesis as both SHR/NCrl and WKY/NCrl showed metabolic alterations in fronto-striatal limbic regions and in areas of the default mode network. In addition, SHR/NCrl specifically exhibited functional modifications in fronto-striatal associative areas.Second, daily injections with MPH, LDX or GFC were performed on control rats from adolescence to adulthood (corresponding to a treatment from childhood to the end of adolescence in humans). The effects of such treatments were evaluated after the first and the last injections on freely moving rats using microPET imaging with 18FDG. Our results showed that each medication affects the activity of limbic brain regions. In addition, LDX has an interesting profile showing effects also on associative fronto-striatal areas and on thedefault mode network. To our knowledge, these are the first preclinical neuroimaging results highlighting the crucial role of limbic brain regions related to motivation and the default mode network in the pathophysiology of attention deficits in ADHD. These data also reinforce the hypothesis that ADHD medications act on the brain areas primarily involved in the pathophysiology of ADHD. Interestingly, we showed that GFC and MPH shared the same effects on the limbic brain regions suggesting that this non psychostimulant medication is of a great interest for the treatment of ADHD. While MPH and GFC act primarily on limbic circuits, LDX also altered the activity of the default mode network and associative fronto-striatal areas. This support the hypothesis that LDX could be an interesting education for treating ADHD acting on all the systems identified as dysfunctional in the animal models of ADHD.

Traditionally Latin prose letters have been classified in one of two ways: often they are seen as historical documents to be mined for political, historical and social information; otherwise they are viewed as literature, to be read with a consideration of the role of rhetoric and persuasion. These letters are only rarely approached as letters, and classical scholars have only just begun to discover the benefits of applying epistolary theory to these texts. My thesis examines epistolary exchange within the context of Roman power relations, offering a new interpretation of the correspondences between the most powerful political figure in a given period and one from among the senatorial class. Cicero, Pliny the Younger, Fronto and Symmachus each conducted an epistolary exchange with a powerful figure with whom he hoped to gain influence, and despite the significant differences between them in terms of political and social circumstances, each uses his letters in similar ways to that end. I approach these texts, never before treated together in a comparative study, with a consideration of epistolarity, ‘the use of the letter’s formal properties to create meaning’, a concept developed by J. G. Altman (1982). These properties are identified and examined by means of detailed stylistic analysis of the Latin text. The act of writing a letter is an act of self-definition; the sender constructs a self defined necessarily in relation to a particular addressee. Thus the letter also affords a sender the opportunity to define the You, to whom he addresses himself. In the context of power relations in Roman politics, the letter then becomes a flexible tool of self-fashioning, by which a senator may attempt to influence the emperor.

Avec l'expérience, nous acquérons une panoplie de règles, associations arbitraires entre des stimuli externes et des actes moteurs, qui nous permettent d'adapter notre comportement à l'environnement (apprentissage associatif conditionnel). Ce type d'apprentissage met en jeu les boucles reliant les ganglions de la base (GGB) et le cortex frontal. Ce travail visait à préciser le rôle des GGB dans l'apprentissage de règles visuo-motrices conditionnelles en utilisant plusieurs approches : 1) l'enregistrement de l'activité des neurones du striatum chez le singe éveillé, 2) l'étude chez des patients atteints de la maladie de Parkinson (une pathologie neurodégénérative touchant les GGB) et 3) la neuroimagerie fonctionnelle chez l'homme sain. Les résultats des trois expériences convergent pour indiquer que les GGB sont impliqués à la fois dans l'acquisition et la rétention des associations visuo-motrices.

Pirmoje šio darbo dalyje pristatomi temperatūros pasiskirstymo aktyviojoje lazerio terpėje kompiuterinio modeliavimo rezultatai. Skaičiavimai atlikti dviem aktyviosios terpės geometrijoms – plono disko ir plokščiojo kompozitinio elemento. Apžvelgiama skirtingų aktyvios terpės ir kaupinimo parametrų įtaka temperatūros pasiskirstymui. Antroje darbo dalyje pristatomi lazerio pluošto bangos fronto iškraipymų, atsirandančių dėl nevienodo temperatūros pasiskirstymo aktyvioje terpėje ir paviršiaus deformacijų, skaičiavimo rezultatai. / This work presents results of numerical simulation of temperature distribution inside laser active medium. Calculations were performed for two different active medium geometries. First one thin disk geometry and second - composite slab. Influence of different pump and active medium parameters on temperature distribution are presented. Second part of this work presents results of wave front aberrations calculations. Those aberrations were resulted by irregular temperature distribution and surface deformations.