Le diagnostic différentiel de Démence Fronto-Temporale (DFT) vs Maladie d’Alzheimer (MA) n’est pas toujours facile à établir, et peuvent être confondus avec ceux de l’Aphasie Primaire Progressive (APP) » (Snowden et al. 2011) puisque l’anomie est présente dans les deux pathologies (Assal et al. 2009, Barkat-Defadas et al. 2008, Léger et al. 2007). La MA peut se décrire comme une démence dégénérative, avec une perte de tissu neuronal plutôt dans les lobes pariétal et temporal, résultant dans des difficultés dans les domaines de l’attention, les fonctions exécutives, la mémoire, les compétences pour apprendre, le langage, le calcul, et les fonctions viso-spatiales (Robin et al. 2003). De l’autre coté, la DFT est une démence qui atteint plutôt les lobes frontal et temporal elle peut se classifier d’après trois variantes: variante comportementale (DFTbf), Aphasie primaire progressive (APP) et démence sémantique (DS) (Kertesz et al 2003). Dans les deux cas nous pouvons trouver des troubles communs du à la perte du tissu dans les régions temporales, dans les étapes initiales de la maladie. L’analyse du langage chez des patients avec DFT et MA, et la corrélation de celui-ci avec le profil psycholinguistique permettra l’isolement des caractéristiques cliniques propres du profil des patients, a fin de proposer des critères plus spécifiques pour disjoindre le profil clinique de langage entre la DFT et la MA.La présente thèse sera réalisée en co-tutelle entre l’hôpital San Ignacio / Pontificia Universidad Javeriana et l’Université Lumière-Lyon2. Ce projet poursuit trois objectifs : (i) recueillir des données psycholinguistiques et de langage (tenant compte des années de scolarité et la sévérité du cours de la maladie), (ii) étudier et isoler les variantes linguistiques, qui peuvent influencer erronément la différence des critères de diagnostique entre la DFT et MA; (iii) raffiner les critères de diagnostique de la DFT et MA. 75 sujets ont été évalués (FTD n = 63, AD = 12, 22 sujets contrôles). Le test d'afastie (BAT) (Paradis 1989) a été utilisé pour identifier la discrimination auditive, la compréhension des structures syntaxiques (auditive et lecture), la production de phrases, la compréhension des narrations, la lecture de phrases, ainsi qu'une analyse des erreurs selon la structure syntaxique. En outre, nous évaluons les fonctions exécutives et les tests cognitifs de base. Les échantillons de parole spontanée ont été transcrits en utilisant le format CHAT et analysés à l'aide des programmes CLAN. En adition aux analyses descriptives, une analyse de proximité des distances euclidiennes au carré a été effectuée ainsi que des corrélations et régréssions.Les résultats montrent que patients atteints de PPA ont eu la pire performance dans la plupart des tâches langagières. Les DFTvf montrent une bonne peormance pour les tâches standardisées, mais montrent des difficultées isolées pour la compréhension de structures syntaxiques de type négatif qui peut s’associer à l'incapacité de représenter une séquence temporelle de la phrase. Les résultats démontrent que le discours spontané nous permet de différencier tous les groupes de patients. Le discours de ces patients peut être distinctif et reflète non seulement les capacités linguistiques du sujet, mais aussi les autres fonctions cognitives. Même si la théorie différencie les groupes PPA selon leur fluence, les résultats montrent qu’avec les variables qui portent sur la fluence de la parole qu'il n'est pas possible de différencier la variante non fluente et la logopénique. D'autres variables telles que les erreurs et la grammaire doivent être incluses dans les analyses pour obtenir le diagnostic différentiel des variantes de la APP. La parole spontanée démontre être un outil inestimable dans la pratique quotidienne du clinicien pour les diagnostics précoces et les critères pour un diagnostic différentiel entre la MA et la DFT – et ces trois variantes-. / Even though the large majority of cortical dementia is of the Alzheimer’s disease type, there are differential diagnosis limitations of current diagnostic criteria for early-onset Alzheimer disease (AD) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD, all three variants: behavioural variant frontotemporal –FTDbv-, Primary progressive aphasia –PPA- and semantic dementia –SD-). Initially, either AD and FTD share cognitive declines and first complain includes memory and no language in FTLD or language and no memory in AD. For instance, word retrieval deficits are common in AD and are thought to reflect a degradation of semantic memory. Yet, the nature of semantic deterioration in AD and the underlying neural correlates of these semantic memory changes remain largely unknown (Wierenga, 2011). On the other hand, PPA, FTDbv and SD have, as well, common behavioural features: PPA, prior to word loss, may show apathy and semantic dementia patients have, long before, the pure meaning loss, a great decline on emotional and conduct process. Since new guidelines for the differential diagnosis of behavioural FTD (Raskovsky, 2011) and selective language features –nonfluent/agrammatic, semantic, syntax, narrative - of the language variants are being revised (Gorno-Tempini, 2011) the present project present a novel way to define criteria regarding cognition profile through language analysis in all: AD and FTDL all variants. In sum, isolation of pure clinical characteristics in order to enriched the clinic profile and subtract the pure linguistic features will facilitate better common clinical compromise besides language differences (Zanini et al. 2011, Hernández et al. 2011, Ardila& Ramos, 2008). The present study aims to study through the Javeriana University Memory Clinic (PUJMC) at the San Ignacio Hospital in Colombia, based on the experience in the last 14 years where almost 3000 patients have been studied, language semiology between AD, FDT – all three variants. This project has three objectives: (i) to collect psycholinguistic and language data (taking into account the years of schooling and the severity of the course of the disease), (ii) study and isolate linguistic variants that may erroneously influence the difference in diagnostic criteria between DFT and MA; (iii) refining the diagnostic criteria for FTD and MA. 75 subjects were assessed (FTD n= 63, AD= 12, 22 control sample subjects). Bilingual Aphasia Test (BAT) (Paradis 1989) was used in order to identify auditory discrimination, syntactic structures comprehension (auditory and by reading), sentences production, auditory and by reading, comprehension of narrative structures, sentences reading, as well as an analysis of errors according to the syntactic structure. Additionally, we assess executive functions and basic cognition battery. Spontaneous speech samples were transcribed using the CHAT format, and analysed using the CLAN programs Besides a descriptive analysis, a hierarchical clustering through a squared Euclidean distances was done, where patients groups were formed by similar clinical neighbors regardless the FTD variant. Results show that deep language analysis is useful when heterogeneity w/groups is present and depends (in all groups) on the disease stage. PPA patients had the worse performance. bvFTD executive passive structure difficulty is associated with executive functions: The inability to represent a temporal sequence of the phrase –not understanding if.. Then). Results demonstrate that spontaneous speech allow us to differentiate between all groups of patients. Discourse of these patients can be distinctive and it reflects not only the subject's linguistic abilities but other cognitive functions as well....

Résumé : La répétition de l’hexanucléotide GGGGCC est le facteur génétique le plus présent chez les patients atteints de démence fronto-temporale (DFT) et de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Elle apparait au niveau du cadre de lecture ouvert 72 du chromosome 9 (C9orf72). D’une part, la DFT se caractérise par des troubles de la personnalité, du langage et du comportement causés principalement par une dégénérescence de neurones corticaux, thalamiques, hippocampiques et cérébelleux. D’autre part, les patients SLA sont atteints de paralysie des muscles squelettiques causée par la mort de motoneurones au niveau de la moelle épinière et du système moteur central. Ces deux pathologies partagent de nombreuses caractéristiques cliniques et génétiques, suggérant qu’il existe des mécanismes communs entre elles.D’abondantes inclusions cytoplasmiques de protéines issues de la traduction des ARN d’hexanucléotides ont été retrouvées dans le cerveau de patients décédés de SLA et de DFT. On appelle ces polypeptides : Protéines à Répétitions de Dipeptides (PRD), car ils ne sont composés que d’une suite de deux résidus : glycine-alanine (GA), glycine-proline (GP), glycine-arginine (GR), proline-arginine (PR) et proline-alanine (PA). La toxicité de ces PRD a été mise en évidence dans des modèles cellulaires, chez la drosophile mais aussi la souris. Cependant, peu d’études se sont concentrées sur la caractérisation biochimique de ces PRD.Le travail de cette thèse a consisté en la production et la caractérisation in vitro de PRD. J’ai réalisé la caractérisation biochimique de ces protéines et étudié leur capacité à s’auto-assembler au sein de l’équipe « Repliement des protéines in vitro et maladies conformationnelles » dirigée par Ronald Melki. Les PRD recombinants poly-GA, poly-PA et poly-GP ont été produits. Nous avons déterminé les conditions in vitro dans lesquelles ces protéines s’assemblaient. La morphologie des agrégats a été étudiée par microscopie électronique, tandis que la structure des protéines a été déterminée par spectromètre de dichroïsme circulaire pour la forme monomérique et par spectroscopie à infrarouge pour les assemblages.La toxicité, la propagation et la capacité de ces PRD à être internalisé sont testées dans des modèles cellulaires en collaboration avec l’équipe du Pr. Mimoun Azzouz de l’Université de Sheffield. / Abstract : The most common genetic factor between familial Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Frontotemporal Dementia (FTD) is the repetition of (GGGGCC)n in the open reading frame 72 of chromosome 9 (C9orf72). FTD is characterized by personality, behavior and language disorders due to neuronal degeneration in the cortex, thalamus, hippocampus and cerebellum. ALS patients, on the other hand, exhibit motor symptoms primarily consisting of paralysis of the skeletal muscles caused by motoneuronal loss in the spinal cord and the central motor system. These pathologies have significant genetic and clinic overlaps suggesting common mechanisms.Large amounts of cytoplasmic inclusions of the Dipeptide Repeat Proteins (DRP), translated from C9orf72 RNA, were found in brains of patients who died from ALS or FTD.These proteins are constituted of repetitions of Dipeptides : glycine-alanine (poly-GA), glycine-proline (poly-GP), glycine-arginine (poly-GR), proline-arginine (poly-PR) and proline-alanine (poly-PA). The toxicity of the aggregated DRP has been shown in various cellular models as well as in drosophila and mice. Nevertheless, few studies have described the biochemistry of the DRP. The aim of my thesis is the in vitro caracterization of the DRP. I have characterized the biochemistry of these proteins and in particular their self-assembly abilities in Ronald Melki’s team « Proteins folding and conformational diseases ».Recombinant DRP of different lengths and nature have been produced to determined the in vitro conditions in which they assemble. The morphology of the related aggregates has been studied by transmission electron microscopy. Structure informations of DPR were obtained with Circular Dichroïsm spectrometry for monomers and Infrared spectroscopy for assemblies. Lastly, the toxicity and internalization abilities of these proteins and their assemblies are tested on culture cells in collaboration with Pr. Mimoun Azzouz of the University of Sheffield.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence fronto-temporale (DFT) sont des maladies neurodégénératives fatales, actuellement sans traitement. Ces maladies entrainent la dégénérescence des neurones moteurs et corticaux, engendrant des troubles moteurs et cognitifs et ultimement menant à la mort des patients souvent par détresse respiratoire trois à cinq ans après l’apparition des premiers symptômes. À l’échelle d’une vie, le risque de développer ces pathologies est de 1 pour 300-400 pour la SLA et 1 pour 742 pour la DFT, faisant de ces pathologies un risque majeur. Avec le vieillissement de la population que nous connaissons actuellement, il est évident que l’incidence de ces maladies deviendra de plus en plus élevée. Ainsi il est essentiel de comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces pathologies dans le but de développer des thérapies effectives et prévenir l’impact de ces pathologies dans notre société. À ce jour, l’étiologie de la SLA-DFT est encore débattue, cependant la communauté scientifique s’accorde sur le fait que l’interaction entre la génétique et l’environnement joue un rôle essentiel dans le développement de ces maladies. La caractéristique moléculaire principale de ces pathologies est la localisation cytoplasmique de la protéine, normalement, nucléaire TDP-43. TDP-43 est un régulateur clef de l’homéostasie des ARNs. Parmi ces nombreuses fonctions, TDP-43 régule la formation des granules de stress, en régulant leur protéine régulatrice G3BP1. Ces granules formés d’ARN et de protéines se forment pour protéger les cellules durant une période de stress. Récemment, ces granules ont fait l’objet de nombreuses études et leurs dysfonctions ont été associées à la SLA-DFT. Dans cette thèse, nous avons approfondi l’étude de la régulation de TDP-43 sur G3BP1. Nous avons défini que TDP-43 stabilise les transcrits de G3BP1 de par une liaison forte à une séquence conservée à travers l’évolution se situant dans le 3’UTR de G3BP1. La perte de localisation nucléaire, la présence de mutations ou de TDP-35, une isoforme pathologique de TDP-43, sont associées à une diminution des niveaux de G3BP1. Également, d’un point de vue histopathologique, dans le cortex orbitofrontal des patients atteints de SLA-DFT, les neurones présentant une localisation cytoplasmique de TDP-43 ont une perte des niveaux transcriptionnels de G3BP1, associant alors directement G3BP1 à la maladie. Par la suite, nous avons défini que la perte de fonction en tant que stabilisateur, permet la liaison de microARNs sur les transcrits de G3BP1, engendrant leur dégradation. Le blocage de la liaison de microARNs sur G3BP1 empêche la dégradation des transcrits et restaure les fonctions de la protéine. Ainsi, nous avons déterminé un moyen de contrer la perte de fonction de TDP-43 sur G3BP1. De façon intéressante, en plus de la formation des granules de stress, G3BP1 est essentielle pour l’homéostasie neuronale et la survie neuronale post-stress. Par conséquent, la restauration de la protéine est potentiellement une avenue thérapeutique multi-approche pour le traitement de ces maladies. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) are two fatal neurodegenerative diseases, currently without cure. These diseases lead to the degeneration of motor and cortical neurons, causing motor and cognitive disorders and ultimately leading to death, often from respiratory distress three to five years after the onset. Over a lifetime, the risk of developing these conditions is 1 in 300-400 for ALS and 1 in 742 for FTD, making these conditions a major risk. With the current aging of the population, it is evident that the incidence of these diseases will become increasingly high. It is therefore essential to understand the molecular mechanisms underlying these pathologies in order to develop effective therapies. To this day, the etiology of ALS-FTD is still debated. However, the scientific community agrees that the interaction between genetics and the environment play an essential role in the development of these diseases. The main molecular characteristic of these pathologies is the cytoplasmic localization of the normally nuclear protein TDP-43. TDP-43 is a key regulator of RNA homoeostasis. Among these many functions, TDP-43 regulates the formation of stress granules, by regulating their nucleator protein G3BP1. These granules of RNA and protein form to protect cells during times of stress. Recently these granules have been the subject of several studies and their dysfunction has been associated with ALS-FTD. In this thesis, we have deepened the study of the regulation of TDP-43 on G3BP1. We have defined that TDP-43 stabilizes G3BP1 transcripts by strong binding to a sequence conserved through evolution located in the 3'UTR of G3BP1. Loss of nuclear localization, the presence of mutations or of TDP-35, a pathological isoform of TDP-43, are associated with decreased levels of G3BP1. Also, histopathologically, in the orbitofrontal cortex of patients with ALS-DFT, neurons with cytoplasmic localization of TDP-43 have a loss of transcriptional levels of G3BP1, directly associating G3BP1 with the disease. Subsequently, we defined that TDP-43 loss of function as a stabilizer allows the binding of two microRNAs on the G3BP1 transcripts, causing their degradation. Blocking the binding of these microRNAs to G3BP1 prevents the degradation of the transcripts and restores the functions of the protein. Thus, we have determined a way to counter the loss of function of TDP-43 on G3BP1. Interestingly, in addition to the formation of stress granules, G3BP1 is essential for neuronal homoeostasis and post-stress neuronal survival. Therefore, the restoration of the protein is potentially a multi-approach therapeutic avenue for the treatment of these diseases.

Déterminer si quelqu’un est digne de confiance constitue, tout au long de notre vie, une décision à la base de nos interactions sociales quotidiennes. Des études récentes chez les jeunes adultes ont proposé que le jugement de confiance basé sur un visage constituerait une extension des processus de reconnaissance des expressions faciales, particulièrement de la colère et de la joie (Todorov, 2008). Bien que le jugement de confiance soit d’une grande importance tout au long de notre vie, à notre connaissance, aucune étude n’a tenté d’explorer l’évolution de ce processus au cours du vieillissement. Pourtant, sachant que les personnes âgées saines sont moins efficaces que les jeunes adultes pour reconnaître les expressions faciales émotionnelles (Ruffman et al., 2008; Calder et al., 2003), des différences pourraient exister dans les capacités de ces deux groupes d’âge à poser un jugement de confiance. Le présent travail a permis d’explorer, pour une première fois, les processus perceptifs sous-jacents au jugement de confiance chez une population âgée saine ainsi que chez une population présentant une démence fronto-temporale. Les résultats démontrent que les représentations de colère, de joie et de confiance sont similaires chez les jeunes et les âgés sains et suggèrent qu’il existe bel et bien un lien entre le jugement de confiance et les jugements de joie et de colère. De plus, ils révèlent que ce lien persiste au cours vieillissement, mais que les adultes âgés sains se fient davantage à leur représentation de la colère que les jeunes adultes pour déterminer si un visage est digne de confiance ou non. Enfin, les patients présentant une démence fronto-temporale possèdent des représentations différentes des âgés sains en ce qui concerne la colère, la joie et la confiance, et ils semblent se fier davantage à leur représentation de la joie que les âgés sains pour déterminer le niveau de confiance d’un visage. / To determine whether someone looks trustworthy or not is, throughout our lives, a basic decision in our social interactions. Recent studies have suggested that this type of judgment may be an extension of facial expression judgments, more specifically of anger and happiness judgments (Todorov, 2008). Even though trustworthiness judgments play a great role in our social interactions throughout our lives, little is known about the evolution of this process through aging. However, knowing that older adults are less efficient than younger adults in identifying facial expressions (Ruffman et al., 2008; Calder et al., 2003), one could expect to find differences between young and older adults in the way they judge trustworthiness. This work aimed to explore, for the first time, perceptual processes underlying trustworthiness judgments in a healthy older adult population as well as in a population of fronto-temporal dementia (FTD) patients. Results show that anger, happiness and trustworthiness representations are similar between young and older adults, and they suggest that a relationship does exist between emotional judgments and trustworthiness judgments. Moreover, results show that this relationship persists throughout aging, but that older adults rely more on their representation of anger than younger in adults while judging trustworthiness. Finally, patients with fronto-temporal dementia show different representations of anger, happiness and trustworthiness than that of the controls. Also, for trustworthiness judgments, they rely more on their representation of happiness than controls.

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