INTRODUÇÃO: A amígdala medial (AMe) modula comportamentos sociais e respostas a estímulos estressantes. Para tanto são necessários ajustes homeostáticos concomitantes, inclusive da função cardiovascular. Dada sua notável presença na AMe, glutamato (Glu) e GABA poderiam estar envolvidos na regulação da atividade cardíaca e da pressão arterial (PA). O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da microinjeção de Glu e GABA no núcleo medial póstero-dorsal (AMePD) de ratos não anestesiados sobre o controle cardiovascular em situação basal e após estimulação dos barorreceptores e quimiorreceptores. MÉTODOS: Ratos machos Wistar (3 meses de idade) foram mantidos em condições padrão de biotério e cuidados éticos. Os animais foram anestesiados e submetidos à cirurgia estereotáxica para implantação de cânula na AMePD direita. No quinto dia pós-cirúrgico, os animais foram novamente anestesiados e submetidos à colocação de cateter de polietileno no interior da artéria aorta abdominal e da veia cava inferior. Um dia após a canulação dos vasos, os animais (n = 7 em cada grupo respectivo) foram microinjetados na AMePD com solução salina (0,3 μl), glutamato na dose de 45 nM/0,3 μl e GABA nas doses de 2 nM/0,3 μl ou 3 μM/0,3 μl. Dados de freqüência cardíaca (FC) e de PA foram obtidos por 3 minutos em período basal (controle) e, a seguir, foram microinjetadas as substâncias mencionadas e testadas as variávies de interesse. Os reflexos pressores foram testados pela injeção de fenilefrina (8 μg/ml) e nitroprussiato de sódio (100 μg/ml) e os quimiorreceptores pela injeção de cianeto de potássio (KCN, doses crescentes desde 60 até 180 μg/kg). Os dados foram comparados pelo teste da análise da variância (ANOVA) de duas vias para medidas repetidas e pelo teste post hoc de Newman-Keuls ou pela ANOVA de uma via e pelo teste de Tukey, conforme apropriado. O nível de significância estatística foi estabelecido em p < 0,05. RESULTADOS: Não houve diferença entre os grupos estudados nos valores de FC, PAsistólica, PA diastólica e PA média em situação basal ou em decorrência das diferentes microinjeções nos grupos estudados (p > 0,05). Glutamato e GABA microinjetados na AMePD também não geraram nenhuma diferença significativa na FC ou na PA ou após a estimulação dos quimiorreceptores com KCN nas diferentes doses empregadas (p > 0,05). Porém, na comparação dos valores referentes ao platô de taquicardia, ou seja, a resposta máxima de FC induzida pelo decréscimo da PA mediada pelos barorreceptores após estimulação da atividade reflexa com nitroprussiato de sódio, houve diferenças significativas quando comparados os valores obtidos entre o grupo que foi microinjetado com GABA na dose de 2 nM em relação ao grupo controle (salina) ou ao que recebeu GABA na dose de 3 μM (p < 0,05 em ambos os casos). Da mesma forma, na avaliação do ganho médio ou sensibilidade média do barorreflexo, após estimulação reflexa mediada pelos barorreceptores, houve diferença estatisticamente significativa na comparação entre os dados do grupo que recebeu salina e os demais grupos experimentais que receberam glutamato 45nM ou GABA em ambas as doses (menores após microinjeções de glutamato ou GABA, p < 0,01 em todos os casos). DISCUSSÃO: A AMePD, por ação de glutamato e GABA, modula respostas pressóricas reflexas e participa do controle central da PA. Tais dados, ainda inéditos, podem indicar que a AMePD se vale também de sua atividade glutamatérgica e GABAérgica local por circuitaria própria ou devido a aferências neurais para modificar variáveis cardiovasculares, provavelmente de forma concomitante à organização de comportamentos. O papel, no entanto, desses neurotransmissores químicos em condição fisiológica e/ ou patológica depende de trabalhos futuros.

The aim of this thesis was to verify the hypothesis implying that n-3 polyunsaturated fatty acids inhibit the development of mild chronic inflammation. The experiment was conducted on rats with different diets (control, with the addition of safflower oils, fish oils and oils from algae Schizochytrium). For processing the results of the collected tissues was used determination of expression of selected genes by qRT-PCR, detection of proteins and in the cytosol and nuclear fractions by Western blot and the quantification of cytokines by ELISA. Feeding oil from algae Schizochytrium has led to lowering the final weight and blood glucose, further to enhance expression of PPAR-gama and increasing the production of anti-inflammatory cytokines IL-10 and TGF-beta1. In kontrast, no difference was observed in the expression of GPR120 and adiponectin receptors or proteins in an amount of NF-kappaB and PPAR-gama between diets. Elevated plasma levels of adiponectin were found. The results of the experiment shows that it is possible to recommend oil from algae Schizochytrium as a useful supplement of human diet as prevention of chronic degenerative diseases.

Neste trabalho foi estudado o efeito de altas pressões sobre o gradiente de campo elétrico (GCE) presente em núcleos de 111 Cd imersos em matrizes dos seguintes metais s-p: Zn, In, Sn e Tl. As medidas foram realizadas através da técnica de correlação angular diferencial perturbada. A alta pressão, aproximadamente hidrostática, foi produzida por um aparelho do tipo pistão-cilindro e cobriu a região de zero até 40 kbar para o Tl e até 30 kbar para as outras matrizes. O GCE decresceu com a pressão nas matrizes de Zn e Ti e cresceu para o Sn e In. Em to dos os casos o valor estimado para a taxa de variação do GCE com o volume, (MnVzz/âlnV) c/a,T , esta de acordo com os resultados sistemáticos, que mostram uma grande dependência volumétrica do GCE em metais. Com os resultados obtidos deste estudo foi possível estimar também a contribuição nau-harmônica responsável pela variação do GCE com a temperatura, que mostrou-se de magnitude comporável à contribuição harmônica. Os resultados foram com parados com as previsões baseadas no modelo de Nishiyama e Riegel, produzindo boa concordância apenas em Zn e In. O modelo de cargas pontuais também não conseguiu explicar todos os resultados, apresentando, no caso do Sn, um comportamento muito diferente do observado experimentalmente. Este fato foi interpretado como uma evidência de que a chamada "correlação de Raghavan" e originaria de uma similar dependência estrutural das contribuições ao GCE provenientes da rede e dos elétrons de condução. / The effect of high pressure on the electric field gra dient (EFG) present at 111 Cd impurity nuclei in s-p host metals of Zn, In, Sn and Ti has been measured by the time-differential perturbed angular correlation technique. The nearly hydrostatic pressure was produced by a special piston-in-cylinder chamber, and covered a range up to 40 kbar for Ti and up to 30 kbar for the other hosts. The EFG decreases with pressure for Zn and Ti hosts and increases for Sn and In. In all hosts the estimated value of the rate of change of the EFG with volume, (ãlnVzz/B1nV) cia,1" is in agreement with systematics, showing a strong volume depen dence for the EFG in metals. With the obtained results it was possible to separate the anharmonic part of the EFG temperature dependence, which is shown to be of the same arder as the harmonic one. An attempt to interpret the experimental results using the Nishiyama and Riegel model gives good agreement only in the case of Zn and In. With the point charge model the agreement was good only for In, giving a very different trend in the case of Sn. This fact was interpreted as evidence that the so called "Raghavan correlation" results from a similar structural dependence of the electronic and ionic part of the EFG.

Medidas de constantes de interação quadripolar nuclear em compostos do tipo perovskita de PbhfO3, SnHfO3, CaHfO3 e SrHfO3 foram realizadas usando-se a técnica de correlação angualr perturbada. Frequências fundamentais de 150 a 550 Megaradianos por segundo foram determinadas. A variação das constantes quadripolares foi discutida através da teoria orbital molecular. / Measurements of nuclear quadrupole interaction constants in perovikite-type compounds of PbhfO3, SnHfO3, CaHfO3 e SrHfO3 have been performed using the perturbed angular correlation technique. A range of fundamental frequancies from 150 to 550 Megaradians per second was determined. The variation of quadrupole constants has been discussed through the molecular orbital theory.

Estuda-se, utilizando tensores estatísticos, a correlação angular direcional entre três radiações gama consecutivas emitidas por um núcleo. Mostra-se como este método introduz simplificações na obtenção das expressões gerais de correlação. Inicialmente é tratado o problema de correlações não perturbadas, Expressões de correlação perturbada são obtidas considerando-se as interações elétricas e magnéticas estáticas do núcleo. Em ambos os casos são dadas as formas diferencial e integral das correlações angulares. Em se tratando de correlação perturbada devido a interações magnéticas, estuda-se também a situação em que a distribuição angular ou a dependência temporal da radiação intermediária não e observada. Analisa-se ainda o caso em que ambos os efeitos não são observados. Discute-se a aplicabilidade das expressões obtidas e sugere-se o emprego de uma das mesmas para o Cs131.

COELHO, Zirlane Castelo Branco Coelho. Efeito da via de sinalização slam sobre células T na resposta in vitro à leishmania braziliensis. 2011. 139 f. Tese (Doutorado) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2011-10-06T16:31:31Z No. of bitstreams: 1 2011_tese_coelho.pdf: 25504477 bytes, checksum: a82cdf50308ae9157f67686e4e70241e (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2011-10-07T16:41:43Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_tese_coelho.pdf: 25504477 bytes, checksum: a82cdf50308ae9157f67686e4e70241e (MD5) / Made available in DSpace on 2011-10-07T16:41:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_tese_coelho.pdf: 25504477 bytes, checksum: a82cdf50308ae9157f67686e4e70241e (MD5) Previous issue date: 2011 / Immune cells activation is modulated by balancing the signals triggered by a variety of cell surface receptors, including receptor activators, co-stimulating receptors and inhibitory receptors. Receptor-related signaling molecule in lymphocyte activation (SLAM) influences the immune cell activation. In this study we investigated the role of SLAM in immune response of cutaneous leishmaniasis caused by L. braziliensis, as well as if the response of individuals high (HP) or low (LP) IFN-γ producers is modulated by SLAM signaling pathway. Peripheral blood monocuclear cells (PBMC) isolated from 43 health individuals were cultured in vitro with anti-SLAM, rIFN-γ, rIL-12 and phytohemagglutinin in the presence or in the absence of L. braziliensis. It was found that L. braziliensis promoted a significantly reduced SLAM expression in T cells, after 120 h of cultured, possibly indicating activation of this pathway in the initial immune response. SLAM expression behaved differently in HP and LP groups. In LP group, L. braziliensis did not modify SLAM expression in T cells in early immune response. The effect of anti-SLAM on SLAM pathway reduced the expression of this protein in the early stages of the immune response of PBMC stimulated with L. braziliensis. After 120 h the effect of anti-SLAM did not alter CD3+SLAM+ expression in both groups. The proinflammatory cytokines, rIFN-γ and rIL-12, present in the microenvironment with L. braziliensis, reduced SLAM expression only in HP group after 6 h of culture and did not change this response after 120 h. Anti-SLAM at a concentration of 10 μg/ml presented no effect on production of cytokines IFN-γ and IL-13 in both groups, but significantly increased IL-10 production in the HP group. Furthermore anti-SLAM associated with L. braziliensis and rIFN-γ simultaneously did not modify IFN-γ, IL-13 and IL-10 productions. Anti-SLAM associated with L. braziliensis and rIL-12 simultaneously induced an increase of IFN-γ in LP group, and increased IL-13 in HP group. These results suggest that in vitro immune response of PBMC exposed to L. braziliensis, the SLAM signaling pathway acts in modulating Th1 response in HP group and induces a condition of temporary immunosuppression in LP group, not previously described in literature. / A ativação das células do sistema imunológico é modulada através dos sinais acionados por uma diversidade de receptores de superfície celular, incluindo os receptores ativadores, receptores coestimuladores e receptores inibidores. Receptores relacionados à molécula sinalizadora na ativação do linfócito (SLAM) têm influência na ativação imunológica celular. Neste trabalho, investigou-se a função de SLAM na resposta imunológica à Leishmania braziliensis, e se a resposta de indivíduos alto (AP) ou baixo (BP) produtores de IFN-γ seria modulada pela via de sinalização SLAM. Células monocucleadas do sangue periférico (CMSP) de 43 indivíduos foram bloqueadas com α-SLAM, rIFN-γ, rIL-12 e fitohemaglutinina, após estimulação com L. brazilensis. Verificou-se que L. braziliensis promoveu uma significante redução da expressão de SLAM nas células T, com 120h de cultivo, possivelmente indicando ativação desta via na resposta imunológica inicial. A expressão de SLAM se comportou de modo diferenciado nos indivíduos AP e BP. Nos indivíduos BP, L. braziliensis não alterou a expressão de SLAM nas células T, na fase inicial da resposta imunológica. O bloqueio da via de SLAM com α-SLAM reduziu significativamente a expressão desta proteína nos primeiros momentos da resposta imunológica das CMSP estimuladas com L. braziliensis. O bloqueio com α-SLAM, avaliado com 120 horas, não alterou a expressão de CD3+SLAM+, em ambos os grupos. As citocinas proinflamatórias, rIFN-γ e rIL-12, presentes no microambiente com L. braziliensis, reduziram a expressão de SLAM apenas em indivíduos AP com 6h de sensibilização e não modificaram esta resposta com 120h de cultivo, na presença do antígeno. O bloqueio com α-SLAM, na concentração de 10μg/ml, não interferiu na produção das citocinas IFN-γ e IL-13, em ambos os grupos, entretanto aumentou de forma significativa a produção de IL-10 em indivíduos AP. O bloqueio da via de SLAM associado à L. braziliensis e rIFN-γ não modificou a produção de IFN-γ, IL-13 e IL-10. O bloqueio da via de SLAM associado à L. braziliensis e rIL-12 induziu aumento de IFN-γ, nos indivíduos BP, e aumento de IL-13, nos indivíduos AP. Os resultados deste trabalho sugerem que, na resposta in vitro de CMSP, sensibilizadas com L. braziliensis, a via de sinalização SLAM atua na modulação da resposta Th1 em indivíduos AP e induz uma condição de imunossupressão temporária nos indivíduos BP, não descrita anteriormente na literatura.

Submitted by Reginaldo Soares de Freitas (reginaldo.freitas@ufv.br) on 2016-05-05T09:20:35Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 2750497 bytes, checksum: c3824fc283ba918e5789bb6cb08f5b88 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-05T09:20:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 2750497 bytes, checksum: c3824fc283ba918e5789bb6cb08f5b88 (MD5) Previous issue date: 2014-12-08 / Os γ-alquilidenobutenolídeos são unidades estruturais presentes em muitos compostos naturais e sintéticos responsáveis pelas diversas atividades biológicas, incluindo fitotoxicidade e citotoxicidade. A primeira parte deste trabalho refere-se à síntese de dois novos γ-alquilidenobutenolídeos, os quais foram submetidos à avaliação de suas atividades como inibidores da urease. O material de partida, o ácido mucobrômico (21), foi reduzido com boroidreto de sódio, e após acidificação obteve-se a lactona 3,4-dibromofuran-(5H)-ona (22) em 87% de rendimento. A lactona (22) foi submetida a um acoplamento cruzado por meio da reação de Suzuki- Miyaura, utilizando os ácidos 5-bromo-2-metoxifenilborônico e 5-cloro-2- metoxifenilborônico, e produzindo os compostos 3-bromo-4-(5-bromo-2-metoxifenil) furan-2(5H)-ona (23) e 3-bromo-4-(5-cloro-2-metoxifenil)furan-2(5H)-ona (24), em 41,0% e 57,0% de rendimento, respectivamente. O composto (23) foi submetido a uma reação de alquilidenação com 3,4-dimetoxibenzaldeído, obtendo-se o composto (Z/E)-3-bromo-4-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-5-(3,4-dimetoxibenzilideno)furan-2(5H)-ona (25), em 75% de rendimento. Finalmente, o composto (25) foi submetido a uma reação para remoção dos grupos metila com BBr3, obtendo-se o composto (Z/E)-3- bromo-4-(5-bromo-2-hidroxifenil)-5-(3,4-dihidroxibenzilideno)furan-2(5H)-ona (26) em 90% de rendimento. O composto (26), na concentração de 500 μM, causou 100% de inibição da urease comparado com o padrão tiouréia; já o composto (25), na mesma concentração, foi bem menos ativo, causando apenas, 29% de inibição da urease. Na segunda parte do trabalho, buscou-se sintetizar γ-alquilidenobutenolídeos mediante a reação de condensação entre aldeídos e butenolídeos simples. Iniciamos nosso estudo partindo da 3,4-dibromofuran-(5H)-ona (22), 3,4- diclorofuran(5H)-ona (15) e furan-2(5H)-ona (37), juntamente com o benzaldeído (38) e o 2-clorobenzaldeído (39). Diversas condições reacionais foram testadas e verificou-se que as melhores condições para a condensação envolvem o uso de metanol como solvente e carbonato de sódio como base. Nesses experimentos, foram obtidos os intermediários 3,4-dibromo-5-[(2-clorofenil)hidroximetil]furan-2(5H)- ona (30) e 3,4-dicloro-5-[(2-clorofenil)hidroximetil]furan-2(5H)-ona (32), ambos em 40,0% respectivamente. Para avaliar a influência do impedimento estérico causado pelo substituinte no carbono 4 da lactona, a reação foi realizada com o butenolídeo bromado (23). Nesse caso, obteve-se um composto não esperado identificado como [4-(5-bromo-2-metoxifenil)]-5-metoxifuran-2(5H)-ona (36), com 74,0% de rendimento. Todos os compostos foram caracterizados pelas técnicas de espectroscopia no infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e de 13C, técnicas bidimensionais como COSY e HSQC e por espectrometria de massas (EM). / γ-alkylidenebutenolides are structural units present in many natural and synthetic compounds, for which diverse biological activity have been reported, including phytotoxicity and cytotoxicity. The first part of this study refers to the synthesis of two new γ-alkylidenebutenolides which were submitted to an investigation of its activity as urease inhibitors. The starting material mucobromic acid (21) was reduced with sodium borohydride and, after acidification, lactone 3,4-dibromufuran-2(5H)-one (22) was obtained in 87% yield. Compound (22) was then submitted to a Suzuki-Miyaura cross-coupling utilizing 5-bromo-2-methoxyphenylboronic and 5-cloro-2- metoxyphenylboronic acids. From those reactions, compounds 3-bromo-4-(5-bromo- 2-methoxyphenyl) furan-2(5H)–one (23) and 3-bromo-4-(5-chloro-2- methoxyphenyl)furan-2(5H) –one (24) were obtained in 41.0 % and 57.0% yields, respectively. Compound (23) was submitted to alkylidenation reaction with 3,4- dimethoxybenzaldehyde, affording the compound (Z/E)-3-bromo-4-(5-bromo-2- methoxyphenyl)-5-(3,4-dimethoxybenzylidene)furan-2(5H)-one (25) in 75% yield. Finally (25) was treated with BBr3 in order to remove the methyl groups, leading (26) in 90% of efficiency. When tested at 500 μM, compound (26) caused 100% of inhibition of urease when compared to the control, while compound (25) was less active, causing only 29% of inhibition of urease. The second part of this study consisted in synthesize γ-alkylidenebutenolides by a reaction of condensation between aldehydes and simple butenolides. We started from 3,4-dibromofuran-5(5H)-one (22), 3,4-dichlorofuran(5H)-one (15) and furan-2(5H)-one (37) and the carbonyl compounds benzaldehyde (38) and 2- chlorobenzaldehyde (39). Several reaction conditions were tested and it was verified that the best conditions for this condensation involved the use of methanol as a solvent and sodium carbonate as base. In these experiments, 3,4-dibromo-5-((2- chlorophenyl)(hydroxy)methyl)furan-2(5H)-one (30) and 3,4-dichloro-5-((2- chlorophenyl)(hydroxy)methyl)furan-2(5H)-one (32) were obtained as intermediate compounds, both in 40.0% yield. In order to evaluate the hysteric hindrance caused by the substitute attached to carbon 4 of the lactone ring, the reaction was performed with brominated butenolide (23). In this case, the unexpected compound 4-(5-bromo- 2-methoxyphenyl)-5-methoxyfuran-2(5H)-one (36) was formed in 74.0% yield. All compounds were characterized by spectroscopic infrared techniques (IR), nuclear magnetic resonance (NMR) of 1H and 13C, bidimensional techniques as COSY andHSQC and mass spectrometry (MS).

Acidemia glutárica tipo I (AGI) é uma doença metabólica hereditária causada pela mutação no gene que codifica a enzima glutaril-CoA desidrogenase (GCDH). Os principais sintomas aparecem entre os 6 meses e 3 anos de idade e são caracterizados por distonia progressiva, discinesia déficit neurológico, macrocefalia e crises epilépticas recorrentes. Um importante modelo experimental que apresenta características e fenótipo bioquímico muito semelhantes a AGI em humanos é o de camundongos nocaute para a enzima GCDH submetidos à dieta com sobrecarga de lisina (Gcdh -/--Lis). Estudos têm mostrado um desequilíbrio de neurotransmissão excitatória e inibitória no SNC, diminuição da recaptação de glutamato, diminuição da atividade da bomba Na+K+-ATPase, e inibição da enzima descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) em modelos animais e em pacientes com AGI. Estas alterações parecem ser causadas pelo acúmulo dos ácidos glutárico, 3-OH-glutárico e glutacônico nos tecidos e fluidos corporais. Neste trabalho avaliamos o desenvolvimento de crises epilépticas espontâneas ou induzidas nos animais Gcdh - /--Lis e a possível associação com mudanças no padrão de liberação de glutamato e GABA no córtex cerebral, Para tanto, analisamos primeiramente o padrão de oscilações cerebrais e a presença de crises epilépticas espontâneas e induzidas por pentilenotetrazol (PTZ) através de técnicas eletrofisiológicas in vivo (vídeo-EEG). Posteriormente avaliamos em sinaptossomas corticais a liberação de glutamato e GABA por HPLC e o imunoconteúdo de vGLUT1, vGAT e GAD utilizando Western blot. A abordagem experimental foi igualmente realizada em animais Gcdh-/- com dieta normal e animais Gcdh+/+ com e sem sobrecarga de lisina (controle). Nossos resultados mostram que 72% dos animais Gcdh-/--Lis (13/18) apresentaram crises epilépticas espontâneas, sem nenhuma manifestação nos animais dos grupos Gcdh- /- (n= 18) ou controle (n=17). Além disso, houve um aumento da severidade das crises epilépticas induzidas com PTZ nos animais Gcdh-/--Lis quando comparados aos grupos Gcdh-/- e controle. Análise espectral do EEG evidenciou uma diminuição significativa das oscilações teta e gama com predomínio de ondas lentas nos animais Gcdh -/--Lis (n=9) quando comparados aos grupos Gcdh -/- (n=5) e controle (n=15). A liberação de glutamato e GABA basais e após despolarização nas preparações de sinaptossoma cortical nos grupos Gcdh -/- e Gcdh -/--Lis foi significativamente menor quando comparada com o grupo controle (p<0,05). Porém, a porcentagem de glutamato liberado após despolarização em relação ao basal aumentou significativamente no grupo Gcdh -/--Lis quando comparado com demais grupos (p<0,05) sem um aumento na porcentagem de liberação de GABA pósdespolarização. Esta diminuição na liberação de GABA foi associada a uma diminuição do imunoconteúdo de GAD em sinaptossomas corticais do grupo Gcdh -/- -Lis. Entretanto o imunoconteúdo dos transportados vesiculares de glutamato (vGLUT1) e GABA (vGAT) foram semelhantes em todos os grupos. Nossos resultados mostram uma hiperexcitabilidade neuronal nos animais Gcdh -/--Lis que pode, pelo menos em parte, estar relacionada com a diminuição nos níveis corticais de GABA pela diminuição da enzima GAD e pelo aumento da liberação de glutamato em relação ao GABA em situações de despolarização neuronal. Observamos também uma mudança no perfil de oscilações corticais que pode estar associada às alterações neurológicas e epileptogênese em AGI. Mecanismos eletrofisiológicos e moleculares envolvidos na epileptogênese dos animais Gcdh-/-- Lis estão em andamento. / Glutaric acidemia type I (GAI) is an inherited metabolic caused by mutations in the gene encoding glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH). Symptoms appear from 6 months to 3 years of age and are characterized by progressive dystonia, dyskinesia, neurological deficit, macrocephaly and recurrent seizures. An important experimental model with features and biochemical phenotype very similar to GAI in humans is the GCDH knockout mice under lysine overload special diet (Gcdh -/--Lis). Studies have shown an imbalance of excitatory and inhibitory neurotransmission in CNS, decreased reuptake of glutamate, and Na + K + ATPase pump activity and glutamic acid decarboxylase (GAD) inhibition in animal models and patients with GAI. These changes appear to be attributed to the increase of glutaric, 3-OH-glutaric and glutaconic acids in tissues and body fluids. In this work, we evaluated the development of spontaneous or induced seizures in Gcdh -/--Lis mice and the possible association with changes in glutamate and GABA release pattern in the cerebral cortex. Therefore, firstly we analyze the brain oscillation profile and the presence of spontaneous epileptic seizures and pentylenetetrazol (PTZ) - induced seizures using in vivo electrophysiology (video - EEG). Subsequently, we evaluated, in cortical synaptosomes, the glutamate and GABA release by HPLC and the VGLUT1, vGAT and GAD immunocontents using Western blot. The same experimental approach was conducted in Gcdh-/- mice under normal diet and Gcdh+/+ mice under either normal diet or under lysine overload (control). Our results show that 72 % of Gcdh -/--Lis mice ( 13/18 ) had spontaneous seizures, while no seizures were observed in Gcdh-/-(n = 18) and control (n = 17) groups. In addition there was an increase in severity of PTZ-induced seizures in Gcdh -/--Lis mice when compared to Gcdh-/- and control groups. EEG spectral analysis showed a significant decrease in theta and gamma oscillations with a predominance of slow waves in Gcdh -/--Lis mice (n = 9) when compared to Gcdh-/- (n = 5) and control (n = 15) groups. The release of glutamate and GABA before and after depolarization was significantly lower in cortical synaptosome preparations from Gcdh -/- and Gcdh -/--Lis mice when compared with control group (p<0.05). However, the percentage of glutamate released after depolarization increased significantly in Gcdh -/--Lis mice when compared with other groups (p<0.05), with no increase in percentage of GABA release post-depolarization. This reduction in GABA release was associated with a decreased immunocontent of GAD in cortical synaptosomes from Gcdh -/--Lis. However, the immunocontent of vesicular glutamate and GABA transporter (VGLUT1 and vGAT) were similar in all groups. Our results show that Gcdh -/--Lis mice exhibited neuronal hyperexcitability that can be, at least in part, related to reduced levels of GABA in cerebral cortex induced by decreased in the GAD immunocontent and the increased glutamate release during neuronal depolarization. We also observed a change in the cortical oscillation profile that can be associated with neurological abnormalities and epileptogenesis in AGI. Electrophysiological and molecular mechanisms underlying epileptogenesis in Gcdh -/--Lis mice are under investigation.

Estuda-se, usando o formalismo de matriz densidade, a correlação angular entre duas radiações gama sucessivamente emitidas por núcleos cujas interações com o resto da fonte são isotrópicas em média. Mostra-se que, escolhendo o eixo de quantização na direção da primeira radiação, a matriz densidade do ensemble de núcleos permanece diagonal nos números quânticos magnéticos M durante o tempo de vida de estado intermediário, mesmo quando o tempo de correlação Cc das interações é da esma ordens de grandeza que o intervalo de tempo entre duas radiações. Em particular, para tempos t>>Cc, mostra-se que os fatores de atenuação Gk(t) da correlação angular são exponenciais únicas. Este resultado é obtido como consequência, essencialmente, da homogeneidade e isotropia das interações e não é restrito aos casos em que a teoria de perturbação é aplicável Apresenta-se um método (método da vizinhança pequena) que pode servir como guia na construção de modelos para uma variedade de situações físicas para as quais se quer conhecer a distribuição de probabilidade Pm (t) de encontrar o núcleo no sub-estado m no instante t. A aplicabilidade deste método não se restringe aos casos em que Cc é pequeno comparado ao tempo de vida do estado intermediário. A correlação angular w(ot) está relacionada com Pm (t) por uma expressão e obtém-se os resultados numéricos. / The angular correlation of two successively emitted gamma radiations of nuclei embedded in a source, where the interactions between the environment and the nuclei are isotropic on the average, is studied with the density matrix formalism. It is shown that, choosing the quantization axis along the direction of the first radiation, the density matrix of the nuclear ensemble remains diagonal in the magnetic quantum numbers m during the lifetime of the intermediate state, even if the correlation time Cc of the interactions is of the same order of magnitude as the lifetime. For times t>>Cc the attenuation factors Gk(t) of the angular correlation are shown to be given by single exponentials. This result follows essentially from the homogeneity and isotropy of the interaction and in not restricted to those cases where perturbation theory is applicable. A method (small neighborhood method) is presented, which can be as wants to know the probability distribution Pm (t) for finding the nucleus in the sub-state m at time t. The use of this method is not restricted to the cases where Cc is small compared to the lifetime. The angular correlation W(ot) is related to Pm (t) by a simple expression. As am example, the method is applied to a monoatomic gas and numerical results are obtained.

Resumo não disponível