Bei überkritisch großen Läsionen des peripheren Nervensystems, die zum Verlust von Motorik bzw. Sensibilität an Extremitäten führen und damit eine erhebliche Beeinträchtigung der Lebensqualität des Patienten bedingen, ist der Einsatz von Überbrückungsstrukturen bzw. Nervenleitkanälen notwendig. Da weder autologe Transplantate noch künstliche Konstrukte im klinischen Alltag bislang zufriedenstellende Ergebnisse lieferten, ist die Nachfrage nach alternativen Materialien und Konzepten des Tissue Engineering hoch. Im Rahmen dieser Dissertation ist es gelungen zwei thermoplastische Methoden zu etablieren, mit denen aus dem im medizinischen Sinne interessanten und relativ neuartigen Material Poly(3-hydroxybuttersäure) in Kombination mit Polycaprolacton poröse resorbierbare Hohlstrukturen bzw. Hohlfasern erzeugt werden können, die den hohen aktuellen Anforderungen an eine Nervenleitschiene gerecht werden. Neben der Entwicklung und Charakterisierung sowie Modifizierung der erzeugten Leitkanäle bezüglich Porosität, Permeationsverhalten, mechanische Eigenschaften und Oberflächenfunktionalisierung, konnten strukturelle als auch biochemische Reize in diese integriert werden, die in einer Reihe von ex-vivo Studien mit neuronalen Primärzellen hinsichtlich Adhäsion, Vitalität und Ausbreitungsverhalten untersucht werden konnten. Es konnte eine Art „Toolbox“ aus PHB basierten Strukturen erstellt werden, die es erlaubt hierarchische Strukturen zusammenzustellen, die entsprechend des peripheren Defektes zusammengesetzt und biomolekular maßgeschneidert werden könnten, um die native Struktur bestmöglich temporär bis zur vollständigen Regeneration zu imitieren und damit die Therapie größerer Defekte zu ermöglichen bzw. die als Plattform für weitere Konzepte der Grundlagenforschung im Bereich des Neuro-Tissue Engineering dienen.

In patients with Parkinson's disease (PD), the associated pathology follows a characteristic pattern involving inter alia the enteric nervous system (ENS), the dorsal motor nucleus of the vagus (DMV), the intermediolateral nucleus of the spinal cord and the substantia nigra, providing the basis for the neuropathological staging of the disease. Here we report that intragastrically administered rotenone, a commonly used pesticide that inhibits Complex I of the mitochondrial respiratory chain, is able to reproduce PD pathological staging as found in patients. Our results show that low doses of chronically and intragastrically administered rotenone induce alpha-synuclein accumulation in all the above-mentioned nervous system structures of wild-type mice. Moreover, we also observed inflammation and alpha-synuclein phosphorylation in the ENS and DMV. HPLC analysis showed no rotenone levels in the systemic blood or the central nervous system (detection limit [rotenone]<20 nM) and mitochondrial Complex I measurements showed no systemic Complex I inhibition after 1.5 months of treatment. These alterations are sequential, appearing only in synaptically connected nervous structures, treatment time-dependent and accompanied by inflammatory signs and motor dysfunctions. These results strongly suggest that the local effect of pesticides on the ENS might be sufficient to induce PD-like progression and to reproduce the neuroanatomical and neurochemical features of PD staging. It provides new insight into how environmental factors could trigger PD and suggests a transsynaptic mechanism by which PD might spread throughout the central nervous system.

In patients with Parkinson's disease (PD), the associated pathology follows a characteristic pattern involving inter alia the enteric nervous system (ENS), the dorsal motor nucleus of the vagus (DMV), the intermediolateral nucleus of the spinal cord and the substantia nigra, providing the basis for the neuropathological staging of the disease. Here we report that intragastrically administered rotenone, a commonly used pesticide that inhibits Complex I of the mitochondrial respiratory chain, is able to reproduce PD pathological staging as found in patients. Our results show that low doses of chronically and intragastrically administered rotenone induce alpha-synuclein accumulation in all the above-mentioned nervous system structures of wild-type mice. Moreover, we also observed inflammation and alpha-synuclein phosphorylation in the ENS and DMV. HPLC analysis showed no rotenone levels in the systemic blood or the central nervous system (detection limit [rotenone]<20 nM) and mitochondrial Complex I measurements showed no systemic Complex I inhibition after 1.5 months of treatment. These alterations are sequential, appearing only in synaptically connected nervous structures, treatment time-dependent and accompanied by inflammatory signs and motor dysfunctions. These results strongly suggest that the local effect of pesticides on the ENS might be sufficient to induce PD-like progression and to reproduce the neuroanatomical and neurochemical features of PD staging. It provides new insight into how environmental factors could trigger PD and suggests a transsynaptic mechanism by which PD might spread throughout the central nervous system.

Bei überkritisch großen Läsionen des peripheren Nervensystems, die zum Verlust von Motorik bzw. Sensibilität an Extremitäten führen und damit eine erhebliche Beeinträchtigung der Lebensqualität des Patienten bedingen, ist der Einsatz von Überbrückungsstrukturen bzw. Nervenleitkanälen notwendig. Da weder autologe Transplantate noch künstliche Konstrukte im klinischen Alltag bislang zufriedenstellende Ergebnisse lieferten, ist die Nachfrage nach alternativen Materialien und Konzepten des Tissue Engineering hoch. Im Rahmen dieser Dissertation ist es gelungen zwei thermoplastische Methoden zu etablieren, mit denen aus dem im medizinischen Sinne interessanten und relativ neuartigen Material Poly(3-hydroxybuttersäure) in Kombination mit Polycaprolacton poröse resorbierbare Hohlstrukturen bzw. Hohlfasern erzeugt werden können, die den hohen aktuellen Anforderungen an eine Nervenleitschiene gerecht werden. Neben der Entwicklung und Charakterisierung sowie Modifizierung der erzeugten Leitkanäle bezüglich Porosität, Permeationsverhalten, mechanische Eigenschaften und Oberflächenfunktionalisierung, konnten strukturelle als auch biochemische Reize in diese integriert werden, die in einer Reihe von ex-vivo Studien mit neuronalen Primärzellen hinsichtlich Adhäsion, Vitalität und Ausbreitungsverhalten untersucht werden konnten. Es konnte eine Art „Toolbox“ aus PHB basierten Strukturen erstellt werden, die es erlaubt hierarchische Strukturen zusammenzustellen, die entsprechend des peripheren Defektes zusammengesetzt und biomolekular maßgeschneidert werden könnten, um die native Struktur bestmöglich temporär bis zur vollständigen Regeneration zu imitieren und damit die Therapie größerer Defekte zu ermöglichen bzw. die als Plattform für weitere Konzepte der Grundlagenforschung im Bereich des Neuro-Tissue Engineering dienen.