The prevalence of post-bariatric complications and post-bariatric leaks has dramatically increased over the last two decades, in line with the pandemic of morbid obesity and the growing number of bariatric surgeries. For bariatric leaks, re-operation with drainage, and possibly an attempt at surgical closure, has, for a long time, been considered as the only possible treatment.In the early 2000s, our team started to be involved in post bariatric complications management and, with the experience we acquired in other diseases associated with upper gastrointestinal leakages, endotherapy became logically a good theoretical option to treat these leaks. It offers a potentially less invasive alternative to an unsatisfactory surgical management.Insertion of a self-expandable stent to cover the leak and facilitate its closure was our initial treatment strategy. Our retrospectives studies in this field, in addition to demonstrating good results, helped to identify major clinical factors associated with treatment success, such as early endoscopic management after leakage diagnosis. We promoted the use of partially covered stents which helps to reduce the risk of migration, probably increases watertightness, and can be efficiently extracted after the insertion of a fully covered stent.However, post bariatric leaks is a serious and difficult clinical situation and we experienced disappointing results with stent treatment alone in several patients. This led us to develop complementary techniques, such as fistula plug insertion or internal drainage with double pig tail stents, which provided additional positive results. Internal drainage even appears to be effective as an isolated strategy in selected patients.The present work illustrates the evolution of this new clinical modality and demonstrates, based on our published results, how endotherapy has become a first-line option that now plays a pivotal role in the multimodal approach to post-bariatric leakage. We show that, in the hands of an experienced team and with treatment tailored to the variety of clinical presentations, endotherapy can reach almost 90% success. Based on our results and on our current experience, we propose a treatment algorithm for management of post bariatric leaks and fistulas in which deployment of intraluminal self-expandable stents remains the cornerstone.As prospective and comparative study for management of this life-threatening complication are lacking, we also propose several direction for future clinical researches in this area which could help to standardize the multimodal treatment of post-bariatric leaks. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Hirschsprung’s disease is a common pathology in pediatric surgery. Besides, long-term outcome of surgically-treated patients remains a crucial issue. The management of Hirschsprung’s disease has remarkably advanced over the years, but difficulties persist particularly in the developing countries (such as Vietnam), where essential diagnostic procedures, such as preoperative histopathological exploration techniques/ facilities (mainly for acetylcholinesterase staining), or adequate postoperative management and follow-up requirements are unavailable.We, therefore, contemplated to work-out a relevant histo-diagnostic approach to overcome these constraints that limit our diagnostic approaches, namely, in Vietnam, and we introduced a “less-demanding” diagnostic approach, namely calretinin immunohistochemical staining which is known to be adequate for formalin-fixed tissues (and thus not necessitating frozen section equipment). We thus used calretinin immunohistochemistry in a prospective study on a large cohort of Vietnamese HD cases. Results showed that rectal suction biopsy using calretinin immunohistochemistry provides an effective histopathological diagnostic tool that can replace AChE and provides a valuable evaluating approach for both preoperative and postoperative management.In addition, we also studied long-term outcome in operated patients and impact of postoperative morbidities on their quality of life. Indeed, a long-term multidisciplinary management with dedicated procedures such as anorectal manometry is essentially required for patients with severe defecation disorders. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’overdose au paracétamol est l’une des intoxications médicamenteuses la plus fréquente au monde, caractérisée par une atteinte hépatique dont l’issue peut être fatale. Les études réalisées sur ce phénomène ont montré que la phase initiale de la toxicité est induite par le métabolite actif du paracétamol, le N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). Ce dernier, en l’absence de quantité suffisante de glutathion, s’accumulent dans la cellule et finit par se lier à d’autres protéines, principalement mitochondriales, formant alors des adduits. Cette liaison va altérer la fonction primaire des protéines et conduire, en cas d’overdose sévère, à la mort des hépatocytes. La mort cellulaire s’accompagne alors de la libération de composants cellulaire dont le rôle sera d’alerter le système immunitaire des lésions tissulaires. Ces composants prennent alors le nom d’«alarmines» ou de « damage-associated molecular patterns » (DAMPs). La protéine HMGB1 (High Mobility Group Box 1) fait partie de cette catégorie.Au cours de cette thèse nous nous sommes intéressés de plus près à la protéine HMGB1, à son origine ainsi qu’à son rôle dans l’amplification et la propagation des lésions hépatiques initialement induites par l’overdose au paracétamol. Nos travaux se sont d’abord portés sur l’étude de la protéine HMGB1 dans un modèle murin d’hépatite au paracétamol. Nos expériences nous permettent, d’une part, de confirmer que la libération d’HMGB1 est liée à la sévérité des lésions hépatiques et d’autre part, de démontrer que l’amplification et la propagation de ces lésions, dans les phases précoces de l’intoxication au paracétamol, peuvent se produire indépendamment des cellules immunitaires. Sur base de ces résultats, nous avons émis l’hypothèse de l’existence d’un dialogue entre la protéine HMGB1 et les hépatocytes plutôt que du dialogue, généralement décrit dans la littérature, entre la protéine HMGB1 et les cellules du système immunitaire Nos travaux se sont donc poursuivis, in vitro, sur une lignée cellulaire d’hépatocytes humains, les cellules HepaRG. Ces expériences nous ont permis, d’une part, de confirmer l’implication de la protéine HMGB1 dans l’hépatotoxicité au paracétamol et de mettre en évidence la capacité de cette protéine à provoquer, sans intermédiaire, la mort des cellules HepaRG. D’autre part, ces expériences nous permettent de suggérer la participation de la protéine HMGB1 dans la propagation et l’amplification de la mort des hépatocytes exposés au paracétamol par une voie de signalisation impliquant l’axe TLR4/TRIF/RIPK3. Finalement, l’inhibition de la protéine HMGB1 semblant être bénéfique, nous avons investigué la potentielle efficacité de l’administration d’une combinaison de N-acétylcystéine et de glycyrrhizine dans notre modèle murin. L’idée était de combiner une drogue qui agit sur l’accumulation du métabolite toxique et une seconde qui agit sur la phase de propagation du signal. Nos résultats, bien que préliminaires, ont démontré l’efficacité de cette combinaison à la fois sur la nécrose hépatique et sur la survie des souris. En conclusion, nos travaux confirment l’importance du rôle joué par la protéine HMGB1 dans l’hépatotoxicité induite par le paracétamol et nous permettent de mettre en évidence un nouveau mécanisme, impliquant la protéine HMGB1, qui pourrait contribuer à l’amplification et la propagation des lésions hépatiques induites par une overdose de paracétamol. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les maladies inflammatoires à médiation immunitaire représentent un groupe de maladies cliniquement distinctes mais liées par de multiples mécanismes pathogéniques inflammatoires sous- jacents, associant facteurs génétiques, immunitaires et environnementaux. La pathogenèse de ces maladies n’est toujours pas complètement établie, en particulier l’importance et les interactions entre ces différents facteurs, mais leur étude a permis d’établir un lien entre diverses maladies, comme les spondylarthropathies et les maladies des barrières épithéliales telles que le psoriasis et les maladies inflammatoires de l’intestin. En effet, ces dernières partagent des voies biologiques communes perturbées, notamment au niveau de l’immunité de type 3.Afin d’étudier les interactions entre les articulations, la peau et l’intestin dans un contexte inflammatoire, nous avons utilisé un modèle murin développant un syndrome inflammatoire spontané multi-organique lié à une déficience en tristétraproline, qui est une protéine impliquée dans la régulation post-transcriptionnelle de nombreuses cibles inflammatoires. Ce syndrome présente des similitudes avec le groupe des spondylarthropathies, par l’atteinte des articulations et de la peau, et une dépendance au TNFα et à l’IL-23. Dans ce contexte, nous avons investigué les bases cellulaires et moléculaires responsables de ce syndrome spontané, et les liens entre les différents organes, grâce à des approches transgéniques et interventionnelles.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux interactions entre la peau et les articulations. Nous avons montré qu’une inflammation cutanée se développait en l’absence de tristétraproline, liée à une dérégulation de l’immunité de type 3 et que la tristétraproline avait un rôle essentiel au sein des kératinocytes dans le maintien de l’homéostasie cutanée, mais également dans le contrôle d’une inflammation systémique et articulaire. Nous avons ensuite étudié plus spécifiquement le rôle de la tristétraproline au niveau de l’homéostasie intestinale. Nous avons observé que la perte de tristétraproline n’entraînait pas de pathologie intestinale franche grâce à la présence de mécanismes régulateurs locaux tels qu’une expansion intestinale de lymphocytes T régulateurs et de cellules lymphoïdes innées du groupe 3, et que la perte de la tristétraproline au sein des cellules épithéliales intestinales ne perturbait pas l’homéostasie intestinale. Par contre, la modulation du microbiote intestinal a permis de montrer son impact direct sur le contrôle de l’inflammation locale mais également sur les manifestations systémiques de ce syndrome spontané. Enfin, la modulation des voies de détection microbienne a montré de façon plus complexe un rôle amplificateur ou inhibiteur selon les compartiments investigués.En conclusion, malgré une complexité liée aux différents types cellulaires probablement impliqués et au nombre d’organes atteints, ce modèle murin spontané a donc permis une étude plus détaillée des liens entre la peau, les intestins et les articulations dans un contexte inflammatoire, ainsi que le rôle du microbiote, dans le but d’une meilleure compréhension de la pathogenèse de maladies inflammatoires humaines et de leur prise en charge. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Thesis(M. A. Agricultural Management (Animal Production)) -- University of Limpopo, 2019 / The study was conducted to assess phenotypic and genotypic diversity in resistance to gastro-intestinal nematode (GIN) within communal goats in different agro-ecological zones of Limpopo province. Eighty goats were randomly sampled from Mopani = 20, Blouburg = 20, Vhembe = 20 and Capricorn = 20, representing four agro-ecological zones of Limpopo province. Frequencies and percentages of occurrence of qualitative traits and least square means (LSM) of quantitative traits were computed. Goats were characterized as multi-coloured (67.7%), black dominant coat colour (40%), flat face profile (73.8%), erect ears (68.75%), slopping rump (47.5%), no toggles (83.8%), horned (86.3%), while 71.0% and 59.4% were straight shaped and orientated backward respectively, in all agro-ecological zones. Faecal and blood samples were collected to assess the prevalence of GIN and genetic diversity of goats. The highest prevalence and abundance GIN parasites were Haemonchus contortus (nematode = 357.42) followed by Fasciola hapatica (trematode = 163) and Moniezia (cestodes = 121.50). The patterns of GIN prevalence varied (P < 0.05) across agro-ecological zones and seasons. Prevalence of Moniezia nematode varied (P < 0.05) amongst goat sexes, whilst prevalence of other GIN’s did not vary (P>0.05). For genetic variation in GIN resistance, goats were genotyped at 15 microsatellite markers recommended by the International Society of Animal Genetics. Expected heterozygosity (HE) ranged from 0.69 in arid zone goat population to 0.76 in sub-humid zone goat population, while the observed heterozygosity (HO) ranged from 0.53 in arid zone goat population to 0.60 in sub-humid zone goat population. Mean number of alleles (MNA) per population ranged from 6.13 to 7.40. Gene differentiation (FST) among populations was low (3.6%). The results revealed that genetic relationships between populations do not reflect their geographical proximity as revealed by the Nei’s genetic distance results. Low heterozygosity resulted in reducing some fitness traits for GIN parasite resistance. Inbreed goats showed low internal parasite resistance across all agro-ecological zones.

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Introduktion: Tredimensionell printing (3DP) är en teknik som använder en digital fil för att producera ett 3D-objekt, exempelvis en läkemedelstablett, genom en så kallad additiv process, vilket innebär att byggmaterialet läggs på successivt lager för lager. Syfte: Denna studie har ett tvådelat syfte, dels att presentera två 3D-printingstekniker, laserbaserade system (SLA) och smält deponeringsmodellering (FDM) som idag används för läkemedelsframställning samt göra en metodjämförelse, dels att ge exempel på samt beskriva några olika tabletter som framställts med hjälp av dessa tekniker. Metod: Studien genomfördes i form av en systematisk litteraturstudie och använde i första hand databasen PubMed för att hitta relevanta vetenskapliga artiklar i ämnet. Resultat: Resultatet redovisas i två delar. Första delen jämför de två viktiga 3DP-tekniker laserbaserade system (SLA) och smält deponeringsmodellering (FDM). Andra delen beskriver olika typer av tabletter som kan framställas med 3D-printing. Slutsats: Utifrån resultatet framgår det att 3D-printing är en framväxande teknik som skapar nya, intressanta terapimöjligheter. Dessutom framgår det att FDM lämpar sig bättre än SLA som framställningsteknik inom läkemedelsvärlden där det ställs höga krav på kostnadseffektivitet men också på grund av dess förmåga att generera formuleringar med olika frisättningsprofiler och på så sätt producera individanpassade läkemedel.

Objective: Gastro-oesophageal reflux disease (GERD) has heterogeneous aetiology primarily attributable to its symptom-based definitions. GERD genome-wide association studies (GWASs) have shown strong genetic overlaps with established risk factors such as obesity and depression. We hypothesised that the shared genetic architecture between GERD and these risk factors can be leveraged to (1) identify new GERD and Barrett's oesophagus (BE) risk loci and (2) explore potentially heterogeneous pathways leading to GERD and oesophageal complications. Design: We applied multitrait GWAS models combining GERD (78 707 cases; 288 734 controls) and genetically correlated traits including education attainment, depression and body mass index. We also used multitrait analysis to identify BE risk loci. Top hits were replicated in 23andMe (462 753 GERD cases, 24 099 BE cases, 1 484 025 controls). We additionally dissected the GERD loci into obesity-driven and depression-driven subgroups. These subgroups were investigated to determine how they relate to tissue-specific gene expression and to risk of serious oesophageal disease (BE and/or oesophageal adenocarcinoma, EA). Results: We identified 88 loci associated with GERD, with 59 replicating in 23andMe after multiple testing corrections. Our BE analysis identified seven novel loci. Additionally we showed that only the obesity-driven GERD loci (but not the depression-driven loci) were associated with genes enriched in oesophageal tissues and successfully predicted BE/EA. Conclusion: Our multitrait model identified many novel risk loci for GERD and BE. We present strong evidence for a genetic underpinning of disease heterogeneity in GERD and show that GERD loci associated with depressive symptoms are not strong predictors of BE/EA relative to obesity-driven GERD loci.

Il existe des molécules d'origine naturelles qui ont une activité biologique d'intérêt, mais celle-ci peut se trouver altérée par des caractères physicochimiques intrinsèques défavorables, comme par exemple une faible solubilité. Le développement d'un système colloïdale nanoparticulaire vise à améliorer la mise à disposition d'une molécule d'intérêt en agissant comme véhicule de transport pour celle-ci. Ce travail de recherche avait comme but l'utilisation d'agrégats de protéines de lactosérum de taille nanométrique pour l'amélioration des propriétés biopharmaceutiques d'un flavonoïde, la quercétine. Tout d'abord, des nanoparticles monodispersées de 41 ± 3 nm, ont été produites par agrégation thermique de protéines de lactosérum en modulant les conditions spécifiques d'agrégation en termes de concentrations protéique et calcique, de pH et de température de traitement. Ces nanoparticules ont démontré une bonne stabilité en solution aqueuse et une capacité à s'adsorber ainsi que de pénétrer les cellules épithéliales intestinales in vitro. Ensuite, l'incorporation de la quercétine aux nanoparticules a été effectuée via une agrégation thermique des protéines sous la forme de complexes avec la quercétine. La quercétine a en effet démontré une capacité à se lier à la ß-lactoglobuline et ce par une méthode spectrophotométrique et de spectrocopie de fluorescence. La quercétine en complexe avec la P-lactoglobuline a aussi démontré une capacité antioxydante totale majoritairement conservée dans les conditions de formation de nanoagrégats, comparativement la quercétine libre. Enfin, le système nanoparticulaire avec quercétine incorporée a été soumis à des conditions de digestion gastro-intestinales in vitro pour évaluer sa stabilité et sa capacité à se rendre au site d'absorption de la quercétine dans l'intestin. Les nanoparticules ont maintenu leur intégrité dans les milieux gastrique (MGS) et intestinal (MIS) simulés. Elles ont par contre été rapidement dégradées par les enzymes digestives gastriques et intestinales. Parallèlement, il a été observé par spectrocopie de fluorescence que la quercétine restait liée aux nanoparticules dans le MGS et le MIS. Le relarguage de la quercétine ainsi que sa capacité antioxydante étaient corrélées à la dégradation des nanoparticules dans le MGS et le MIS. L'ensemble de ces résultats appuie l'hypothèse selon laquelle l'incorporation de la quercétine à des nanoparticules de protéines de lactosérum permet d'améliorer les propriétés biopharmaceutiques du flavonoïde.

<p>Teleosts take up metals by two major pathways: gills and/or gut. Past research is heavily focused on branchial uptake despite evidence that the gastro-intestinal tract (GIT) is the dominant route in some natural environments. To address this information gap, my thesis characterizes uptake mechanisms of Cd and Ca along the GIT of <em>Oncorhynchus mykiss</em>. Toxic effects of Cd, protective effects of Ca against Cd uptake, and Cd distribution within fish after ingestion are also explored.</p> <p>Four-week dietary Cd exposure affected growth and Ca regulation, while causing toxicity at the subcellular level. Elevated Ca in diets protected against accumulation and altered subcellular handling of Cd. Pre-exposure to different diets changed unidirectional uptake and binding rates of Cd and Ca, although they remained highly correlated. Binding rates of Cd to mucus can predict absorption rates of Cd<strong>.</strong></p> <p>A variety of <em>in vitro </em>and <em>in vivo </em>experiments on four distinct GIT segments (stomach, anterior-, mid-, and posterior- intestine) were undertaken to determine specific mechanisms of Cd and Ca uptake in freshwater trout. Cd transport was unaffected by solvent drag, but was stretch- and temperature- sensitive. Strong evidence for a common pathway for Ca and Cd transport was obtained. Cd also appeared to be taken up in part by zinc (ZIP-like) transporters and the divalent metal transporter DMT1. Ca uptake along the GIT appeared to be carrier-mediated, time- and concentration- dependent, but was not affected by solvent drag, or by Na concentration. Mucosal Cd did not inhibit Ca uptake. Ca, but not Cd, uptake rates were much lower in sea water-acclimated trout. Seawater and freshwater fish accumulated similar whole body Cd concentrations when fed contaminated diets for three weeks, but the majority of Cd in seawater trout remained in the posterior intestine tissue, while freshwater trout had higher internal burdens.</p> <p>This thesis advances the knowledge of metal uptake along the GIT of trout.</p> / Doctor of Science (PhD)