京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(人間・環境学) / 甲第18366号 / 人博第679号 / 新制||人||163(附属図書館) / 25||人博||679(吉田南総合図書館) / 31224 / 京都大学大学院人間・環境学研究科共生人間学専攻 / (主査)教授 林 達也, 教授 森谷 敏夫, 教授 石原 昭彦, 教授 津田 謹輔 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Human and Environmental Studies / Kyoto University / DGAM

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第18501号 / 医博第3921号 / 新制||医||1005(附属図書館) / 31387 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 千葉 勉, 教授 横出 正之, 教授 川口 義弥 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第20615号 / 医博第4264号 / 新制||医||1023(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 横出 正之, 教授 浅野 雅秀, 教授 妹尾 浩 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第24200号 / 医博第4894号 / 新制||医||1061(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 長船 健二, 教授 中本 裕士, 教授 江木 盛時 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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Résumé : Nous avons d’abord souhaité, dans ce travail de thèse, préciser les mécanismes moléculaires conduisant à l'expression ectopique du récepteur du GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor, GIPR) dans des adénomes somatotropes provenant de patients présentant une acromégalie avec une réponse paradoxale (stimulation) de l’hormone de croissance au glucose par voie orale. Nous avons montré que l’expression ectopique de GIPR se produit par une activation transcriptionnelle hypomorphe du gène GIPR associée à des anomalies de méthylation dans le corps du gène. L’activation de la voie AMP cyclique par le GIP postprandial dans les adénomes exprimant le GIPR peut représenter un mécanisme alternatif de la tumorigenèse somatotrope en l’absence de mutations de l’oncogène GNAS.Nous rapportons d’autre part une analyse cytogénétique approfondie des adénomes somatotropes, qui nous a permis de définir deux groupes d'adénomes, un groupe à faible altération du nombre de copies et un groupe à forte altération du nombre de copies. Deux tumeurs présentaient des réarrangements chromosomiques complexes avec une signature typique de chromothripsis, et une architecture sous-clonale incluant jusqu’à six populations cellulaires différentes, témoignant d’une hétérogénéité intratumorale importante.Dans une collection d'adénomes hypophysaires invasifs comportant la portion intrasellaire et la portion envahissante le sinus caverneux, nous avons montré par RNA-seq des profils d'expression génique divergents, apportant des arguments supplémentaires en faveur de l'hétérogénéité intratumorale dans ces tumeurs bénignes. Les échantillons tumoraux provenant de portions invasives ont montré une surexpression de la voie de transition épithélio-mésenchymateuse et des marqueurs de cellules souches cancéreuses soulignant leur rôle potentiel dans l’acquisition du phénotype invasif des cellules adénomateuses hypophysaires. / AbstractIn this work, we explored the molecular mechanisms of ectopic glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) expression in somatotroph adenomas from patients with acromegaly displaying a paradoxical GH increase to oral glucose. We showed that ectopic GIPR expression occurs through hypomorphic transcriptional activation of GIPR gene likely driven by DNA methylation changes. Activation of the cAMP pathway by postprandial GIP may represent an alternative tumorigenic mechanism in GIPR expressing somatotroph adenomas without driver mutations in GNAS oncogene. Cytogenetic profiling defined two groups of adenomas, a low-copy-number alteration (CNA) group and a high-CNA group.Two tumor samples displayed complex chromosomal rearrangements compatible with chromothripsis and showed subclonal architecture with up to six distinct cell population in each tumor, demonstrating an important intratumor heterogeneity.In a collection of invasive pituitary adenomas including the non-invasive intrasellar portions and the portions invading the cavernous sinuses, we showed by RNA-seq different gene expression profiles, providing supplemental evidence for the intratumoral heterogeneity in these benign tumors. Tumor samples from invasive portions showed up-regulation of the epithelial-mesenchymal transition pathway and increased expression of cancer stem-cell markers highlighting their potential role in pituitary tumor cell invasive behavior.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / O presente trabalho estima a elasticidade produto-gasto pÃblico para economia brasileira, no perÃodo de 1950 a 2003, utilizando um modelo vetorial de correÃÃo de erro (VECM) para controlar possÃveis mudanÃas estruturais nas sÃries. Quando existem mudanÃas estruturais, os vÃrios testes estatÃsticos de Dickey-Fuller sÃo viesados em direÃÃo da nÃo rejeiÃÃo de uma raiz unitÃria. Este viÃs significa que o teste de Dickey-Fuller à viesado em direÃÃo da hipÃtese nula de uma raiz unitÃria, mesmo se a sÃrie à estacionÃria dentro de cada subperÃodo. Sem controlar para mudanÃas estruturais, os testes de cointegraÃÃo podem apresentar resultados enganosos, e as estimativas obtidas podem ser viesadas. / Aiming to estimate the elasticity product-public expenditure to the Brazilian economy, during the period 1950-2003, it was used a vector error correction model (VECM) to control for possible structural changes in the series. When structural changes were observed, many of the Dickey-Fuller statistic tests are biased towards the non-rejection of the existence of a unit root. This bias means that the Dickey-Fuller test is biased towards the null hypothesis of unit root, even if the series is stationary within each sub period. Without controlling for structural changes, the cointegration tests may present deceiving results and the estimates obtained may be biased.

nÃo hà / Este trabalho se propÃe analisar à luz da teoria de Solow atravÃs do artigo Contribution to the Empirics of Eonomic Growth de Gregory Mankiw, David Romer e David Weil (1992) quais os fatores que determinam o nÃvel e renda per capita no estado estacionÃrio em Solow (1956), e se o mesmo tem consistÃncia empÃrica.Assim buscaremos verificar empiricamente as informaÃÃes obtidas para os municÃpios do Estado do CearÃ, coletadas no Atlas de Desenvolvimento Humano do Brasil elaborado pelo IPEA e PNUD a partir de dados do Censo DemogrÃfico do IBGE. A variÃvel dependente à a renda total dos municÃpios, e as independentes sÃo o estoque de capital fÃsico e humano, estoque de emprego e esperanÃa de vida ao nascer, e uma variÃvel binÃria, esta variÃvel busca captar as empresas que foram beneficiadas pelo Fundo de Desenvolvimento Industrial, e que assume valor igual a 1 para os municÃpios com empresas incentivadas, e 0 caso contrÃrio. As variÃveis foram coletadas para os anos de 1991 e 2000, para os municÃpios do Estado do CearÃ.Para a anÃlise das informaÃÃes utilizaremos o modelo de Solow ampliado desenvolvido por Mankiw, Romer e Weil (1992), que buscavam evidÃncias se a inclusÃo do capital humano poderia alterar a anÃlise da diferenÃa de renda per capita entre paÃses, jà que no modelo de Solow tradicional foram encontradas algumas falhas na estimaÃÃo dos parÃmetros do modelo, aqui buscaremos utilizar o modelo ampliado em busca de evidÃncias para os municÃpios cearenses.O resultado desse estudo poderà servir de base para a identificaÃÃo de estratÃgias e formulaÃÃo de polÃticas que venham a beneficiar os setores de educaÃÃo e de produÃÃo das empresas dos municÃpios do estado do CearÃ.Os resultados evidenciam a importÃncia dos fatores educaÃÃo saÃde e emprego para a explicaÃÃo da renda per capita para os municÃpios do Estado do CearÃ, apenas a variÃvel FDI nÃo apresentou o resultado esperado.