Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'ensemble des événements permettant la fabrication et le renouvellement continu des cellules du sang représente une série de processus complexes, appelée hématopoïèse, ayant lieu dans la moelle osseuse. L'hématopoïèse repose sur une réserve de cellules souches, dites hématopoïétiques, possédant des capacités uniques de différenciation (capacité à générer l'ensemble des cellules du sang) et d'auto-renouvellement (capacité à générer une cellule fille identique à la cellule mère). Nous avons réalisé une étude mathématique de l'hématopoïèse à l'aide de modèles non-linéaires structurés en âge et maturité. Elle a permis de mettre en évidence l'influence des cellules souches hématopoïétiques sur la population totale de cellules du sang, ces cellules agissant activement sur la stabilité de la population. Par l'étude de modèles non structurés en maturité, réduits par intégration à un système d'équations différentielles avec retard distribué, nous avons mis en évidence l'existence de solutions oscillantes et, à travers l'étude d'une bifurcation de Hopf, de solutions périodiques, avec de très longues périodes en comparaison de la durée du cycle cellulaire. Ces oscillations sont caractéristiques de maladies du sang dites cycliques, dont la leucémie myéloïde chronique, une forme très répandue de leucémie. Notre travail représente une contribution à l'étude de cette maladie. Enfin, nous nous sommes intéressés à un modèle d'hématopoïèse prenant en compte l'action de facteurs extérieurs à la moelle osseuse qui agissent sur la différenciation des cellules souches. Nous avons établi l'existence de solutions oscillantes pouvant décrire certaines maladies hématologiques cycliques.

Dans ce travail de recherche, nous sommes intéresses par la modélisation de l'hématopoïèse. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont des cellules indifférenciées de la moelle osseuse, possédant la capacité de se renouveler et de se différencier (pour la production des globules rouges, globules blancs et les plaquettes). Le processus de l'hématopoïèse souvent révèle des irrégularités qui causent les maladies hématologiques. En modélisant la leucémie myéloide chronique (LMC), une maladie hématologique fréquente, nous représentons l'hématopoïèse des cellules normales et cancéreuses par un système d'équations différentielles ordinaires (EDO). L'homéostasie des cellules normales et différente de l'homéostasie des cellules cancéreuses, et dépend de quelques lignées des cellules normales et cancéreuses. Nous analysons la dynamique globale du modèle pour obtenir les conditions de régénération de l'hématopoïèse ou bien la persistance de la LMC. Nous démontrons aussi que la coexistence des cellules normales et cancéreuses ne peut avoir lieu pour longtemps. Imatinib est un traitement de base de la LMC, avec un dosage variant de 400 à 1000 mg par jour. Certains patients présentent des réponses différentes à la thérapie, pouvant être hématologique, cytogénétique et moléculaire. La thérapie échoue dans deux cas: le patient demande un temps plus long pour réagir, alors il s'agit d'une réponse suboptimale; ou bien le patient résiste après une bonne réponse initiale. Pour déterminer le dosage optimal, nécessaire à la réduction des cellules cancéreuses, nous représentons les effets de la thérapie par un problème de contrôle optimal. Notre but est de minimiser le cout du traitement et le nombre des cellules cancéreuses. La réponse suboptimale, la résistance et le rétablissement sont alors obtenus suivant l'influence de l'imatinib sur les taux de division et de mortalité des cellules cancéreuses. Nous étudions par ailleurs l'hématopoïèse selon un modèle structuré en age, décrivant l'évolution des CSH normales et cancéreuses. Nous démontrons que le taux de division des CSH cancéreuses joue un rôle important dans la détermination du contrôle optimal. En contrôlant la croissance des cellules normales et cancéreuses avec compétition inter spécifique, nous démontrons que le dosage optimal dépend de l'homéostasie des CSH cancéreuses. / Modelling hematopoiesis represents a feature of our research. Hematopoietic stem cells (HSC) are undifferentiated cells, located in bone marrow, with unique abilities of self-renewal and differentiation (production of white cells, red blood cells and platelets).The process of hematopoiesis often exhibits abnormalities causing hematological diseases. In modelling Chronic Myeloid Leukemia (CML), a frequent hematological disease, we represent hematopoiesis of normal and leukemic cells by means of ordinary differential equations (ODE). Homeostasis of normal and leukemic cells are supposed to be different and depend on some lines of normal and leukemic HSC. We analyze the global dynamics of the model to obtain the conditions for regeneration of hematopoiesis and persistence of CML. We prove as well that normal and leukemic cells can not coexist for a long time. Imatinib is the main treatment of CML, with posology varying from 400 to 1000 mg per day. Some affected individuals respond to therapy with various levels being hematologic, cytogenetic and molecular. Therapy fails in two cases: the patient takes a long time to react, then suboptimal response occurs; or the patient resists after an initial response. Determining the optimal dosage required to reduce leukemic cells is another challenge. We approach therapy effects as an optimal control problem to minimize the cost of treatment and the level of leukemic cells. Suboptimal response, resistance and recovery forms are obtained through the influence of imatinib onto the division and mortality rates of leukemic cells. Hematopoiesis can be investigated according to age of cells. An age-structured system, describing the evolution of normal and leukemic HSC shows that the division rate of leukemic HSC plays a crucial role when determining the optimal control. When controlling the growth of cells under interspecific competition within normal and leukemic HSC, we prove that optimal dosage is related to homeostasis of leukemic HSC.