Les ataxies spastiques héréditaires forment une famille hétérogène de désordres qui ont des points communs avec les ataxies héréditaires et les paraplégies spastiques héréditaires. Un de ces éléments est une ataxie, soit une difficulté de coordination des membres souvent due à un dommage au cervelet. L’autre est une spasticité des membres inférieurs, souvent due à des dommages à la voie cortico-spinale. Une seule ataxie spastique à hérédité autosomique dominante a été rapportée dans la littérature, et il s’agit de SPAX1. À l’aide de trois familles de Terre-Neuve présentant ce phénotype, le locus a été identifié en 2002. Dans ce mémoire, c’est de la découverte du gène causal dont il est question. La mutation a été trouvée dans le gène VAMP1, qui encode la protéine synaptobrévine 1, une protéine synaptique impliquée dans l’exocytose des neurotransmetteurs. Il est aussi question de la caractérisation fonctionnelle de la mutation sur l’ARN et des conséquences possibles sur la protéine, concordant avec les symptômes de la maladie. / Hereditary spastic ataxias comprise a family of heterogeneous disorders resembling both hereditary ataxias and hereditary spastic paraplegias. The similar symptoms are ataxia, which is a problem with limb coordination due to cerebellar damage, and lower-limb spasticity due to corticospinal tract degeneration. Only one spastic ataxia inherited in an autosomal dominant fashion has been reported in the literature: SPAX1. The locus was identified in 2002 using three families from Newfoundland with the specific phenotype. This thesis reports the discovery of the causative mutation in the VAMP1 gene, which encodes VAMP1/synaptobrevin 1, a synaptic protein involved in neurotransmitter exocytosis. Experiments characterizing the effect of the mutation on RNA were conducted, leading to a possible molecular explanation of the symptoms.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Comme tous les ciliés, P. tetraurelia réarrange son génome à chaque génération sexuelle pendant le développement de son macronoyau somatique ¿ partir du micronoyau germinal. Les réarrangements incluent l’excision précise de courtes séquences dérivant de transposons et appelés IES (Internal Eliminated Sequences) dont la majorité sont intragéniques. L’excision d’une fraction d’entre elles dépend de petits ARN maternels (appelés scnARN) qui sont produits à partir de tout le génome germinal pendant la méiose. Ce mécanisme pose un problème lors d’une conjugaison entre deux souches présentant des polymorphismes d’insertion : une cellule sera théoriquement incapable d’exciser une IES portée par l’allèle paternel reçu si cette IES est absente de l’allèle maternel ou si la séquence est trop divergente. Mes résultats montrent cependant que les allèles paternels divergents sont correctement excisés en utilisant les scnARN produit par la cellule paternelle. Dans le cas d’un polymorphisme absence/présence, l’IES que j’ai étudié est excisée chez 70 % des hétérozygotes F1, également via les scnARN paternels. Nous avons exploré deux hypothèses pour expliquer comment ils pouvaient agir. Il pourrait s’agir d’une programmation précoce des noyaux gamétiques ou alors d’un échange cytoplasmique des scnARN. Finalement, j’ai montré qu’un défaut de scnARN maternels n’est pas une cause possible de dysgénésie hybride. Cependant, 30 % des hétérozygotes F1 présentent une rétention variable de l’IES étudié via un mécanisme inconnu. Si cela est généralisable à toutes les IES homozygotes, alors ce mécanisme aurait un effet délétère sérieux sur les F1 et pourrait contribuer à l’isolement reproductif. / Like all ciliates, P. tetraurelia entirely rearranges its genome during development of the somatic macronucleus from the germline micronucleus, in each sexual generation. Rearrangements include the precise excision of IESs (Internal Eliminated Sequences), single-copy intervening sequences likely derived from transposon insertions. At least for a fraction of IESs, correct excision, which is required to reconstitute functional genes in the macronucleus, is thought to depend on their recognition by Piwi-bound small RNAs (called scnRNAs) produced from the maternal germline genome during meiosis. This raises a problem during conjugation between strains presenting insertion polymorphisms: a cell will be theoretically unable to excise an IES from the incoming (paternal) allele if that IES is absent from the maternal allele, or if its sequence is too divergent. Our results, however, indicate that divergent paternal alleles are correctly rearranged, using scnRNAs produced by the paternal cell. In the case of an absence/presence polymorphism, the IES we studied is excised in 70% of heterozygotes, also using paternal scnRNAs. We explored two hypotheses to explain how they can act. It could be either an early programming of the gametic nuclei or through cytoplasmic exchange of scnRNAs. My results seem to favor the latter. Overall, I showed that the lack of maternal scnRNAs is not a possible cause of hybrid dysgenesis. However, 30% of heterozygous F1 display a variable retention of the IES through an unknown mechanism. If this is true for all hemizygous IESs then it will have a strong deleterious effect on hybrid F1s and may contribute to reproductive isolation.

Ce mémoire présente, dans une première partie, une étude détaillée de la mortalité adulte des Canadiens-français nés entre 1620 et 1749. Des résultats inédits sont présentés sous forme de tables de mortalité abrégées avec entrées échelonnées. La comparaison de celles-ci permet de décrire les différences de comportement observées entre les hommes et les femmes, les populations de régions urbaines et rurales ainsi que trois groupes de générations s’étant succédé au cours de la période étudiée. Dans une deuxième partie, une étude de cas visant à confirmer l’influence du caractère familial sur la longévité est présentée. Une famille se distinguant par les durées de vie exceptionnellement longues de plusieurs de ses membres est comparée à une famille fictive de référence, représentative de la population moyenne de l’époque. Les résultats opposant ces deux familles consistent en des âges moyens au décès et des proportions de survivants à différents âges. Cette deuxième étude s’inscrit dans le prolongement des recherches effectuées avec les ascendances de Jeanne Calment et Marie-Louise Meilleur. Les informations tirées des registres paroissiaux du Québec ancien et consolidées informatiquement par le Programme de recherche en démographie historique (PRDH) dans une base de données appelée Registre de la population du Québec ancien (RPQA) constituent la source exploitée pour la réalisation des deux parties du mémoire. / This thesis presents, in the first part, a detailed study of adult mortality of French-Canadians born between 1620 and 1749. New time published results are presented in the form of abridged life tables with staggered entries. The life tables are compared to ascertain behavioural differences between men and women, between residents of urban and rural regions and across three generations during the period studied. In the second part, the thesis presents a case study conducted to test the influence of inheritance on human longevity. A family distinguished by the exceptional longevity of several of its members is compared to a reference fictional family representative of the average population of the time. Evidence provided on these two families consists of mean ages at death and proportions of survivors at different ages. This case study builds on research conducted with the ancestry of Jeanne Calment and Marie Louise Meilleur. Information drawn from the parish registers of old Quebec computerized by the Programme de recherche en démographie historique (PRDH) in a database called Registre de la population du Québec ancien (RPQA) is the primary source used for the life tables and case study.

Les ataxies spastiques héréditaires forment une famille hétérogène de désordres qui ont des points communs avec les ataxies héréditaires et les paraplégies spastiques héréditaires. Un de ces éléments est une ataxie, soit une difficulté de coordination des membres souvent due à un dommage au cervelet. L’autre est une spasticité des membres inférieurs, souvent due à des dommages à la voie cortico-spinale. Une seule ataxie spastique à hérédité autosomique dominante a été rapportée dans la littérature, et il s’agit de SPAX1. À l’aide de trois familles de Terre-Neuve présentant ce phénotype, le locus a été identifié en 2002. Dans ce mémoire, c’est de la découverte du gène causal dont il est question. La mutation a été trouvée dans le gène VAMP1, qui encode la protéine synaptobrévine 1, une protéine synaptique impliquée dans l’exocytose des neurotransmetteurs. Il est aussi question de la caractérisation fonctionnelle de la mutation sur l’ARN et des conséquences possibles sur la protéine, concordant avec les symptômes de la maladie. / Hereditary spastic ataxias comprise a family of heterogeneous disorders resembling both hereditary ataxias and hereditary spastic paraplegias. The similar symptoms are ataxia, which is a problem with limb coordination due to cerebellar damage, and lower-limb spasticity due to corticospinal tract degeneration. Only one spastic ataxia inherited in an autosomal dominant fashion has been reported in the literature: SPAX1. The locus was identified in 2002 using three families from Newfoundland with the specific phenotype. This thesis reports the discovery of the causative mutation in the VAMP1 gene, which encodes VAMP1/synaptobrevin 1, a synaptic protein involved in neurotransmitter exocytosis. Experiments characterizing the effect of the mutation on RNA were conducted, leading to a possible molecular explanation of the symptoms.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Une question fondamentale de la biologie évolutive porte sur la compréhension des mécanismes sous-tendant les processus évolutifs et l'évolution des compromis entre les traits d'histoire de vie. Parmi ces mécanismes, les télomères suscitent un intérêt particulier. Les télomères sont localisés à l'extrémité des chromosomes eucaryotes et participent à la sénescence cellulaire et au vieillissement des individus. La longueur des télomères est susceptible de donner des indications sur le mode de vie et l'état physiologique des organismes. Le but de cette thèse a été de comprendre quels sont les facteurs déterminant la longueur des télomères et leur implication dans les compromis évolutifs, ceci en établissant : si la taille des télomères est-elle héritable? Le taux de perte des télomères est-il affecté par des facteurs environnementaux? Quel lien entre les télomères, la maintenance individuelle et la qualité des individus? Il résulte de ce travail que la longueur des télomères est partiellement déterminée par les facteurs génétiques, elle semble aussi influencée par les facteurs environnementaux. En effet, le coût de la reproduction, ainsi que la modification des trajectoires de croissance, ont des effets néfastes sur la longueur des télomères. L'effet de la manipulation expérimentale de l'activité télomérase indique un lien entre les télomères et la maintenance individuelle, suggérant que les télomères sont susceptibles de donner des indications sur la qualité des individus. Ce travail de thèse montre que la dynamique des télomères est un mécanisme sous-jacent des compromis évolutifs, et présente un intérêt considérable pour la compréhension des processus évolutifs.

Problématique à laquelle répond ce projet de recherche: Les troubles respiratoires obstructifs du sommeil (TROS) comprennent différentes anomalies allant du ronflement chronique au syndrome d’apnée obstructive du sommeil (SAOS). Le SAOS toucherait entre 1 et 5% d’une population pédiatrique générale avec un pic d’incidence entre 2 et 6 ans. Les enfants obèses sont particulièrement atteints avec une prévalence pouvant atteindre 40%. Chez les enfants atteints de malformations crânio-faciales sévères, la prévalence peut atteindre plus de 50%. Les conséquences du SAOS sur le développement de l’enfant peuvent être significatives en l’absence de traitement, tant au point de vue de la croissance que des performances cognitives, du comportement et des paramètres cardio-vasculaires, pulmonaires ou métaboliques. Chez l’adulte, la prévalence du SAOS est estimée, dans la population générale, à 3 à 7% des hommes et à 2 à 5% des femmes d’âge moyen. Cette prévalence serait plus élevée dans certains sous-groupes de la population, notamment les personnes en surpoids ou obèses, chez les femmes enceintes, dans certaines ethnies et chez les personnes âgées. Le SAOS peut entrainer une sur- morbidité cardiovasculaire (hypertension artérielle, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde) et une augmentation des accidents de travail ou de la circulation imputables à la somnolence. Il est actuellement reconnu que le SAOS pédiatrique et le SAOS de l’adulte ont des causes, des présentations et des conséquences différentes. On ne sait cependant pas si le SAOS de l’adolescent est une poursuite de la forme pédiatrique ou une forme précoce du SAOS de l’adulte. On ne sait pas non plus si certains facteurs de risque sont présents précocement chez l’enfant et persistent jusqu’à l’âge adulte, ou si les deux formes SAOS pédiatrique / adulte ont une étiologie relativement indépendante. Objectifs: Comparer la distribution des caractéristiques morphologiques dento-faciales, fonctionnelles oro- nasales et de l’adiposité entre les membres d’une même famille, (quand à la fois) lorsqu’un enfant et un parent présentent des symptômes de troubles obstructifs du sommeil. Un des membres devra avoir reçu préalablement un diagnostic de SAOS. Type de recherche: Étude transversale observationnelle Méthodologie: Nous avons recruté des enfants afin de planifier un enregistrement du sommeil au CHU Sainte- Justine avec au minimum un de ses parents biologiques directs. Les procédures expérimentales qui ont été utilisées avec chacune de ces familles étaient : • Une évaluation crânio-faciale et fonctionnelle de l’enfant et d'au moins un de ses parents, incluant la prise de photos • Un questionnaire de dépistage du SAOS et un arbre généalogique sur 3 générations • Un enregistrement du sommeil de l’enfant • L'enregistrement du poids et de la taille, de la circonférence du cou, de la circonférence de la taille ainsi que des symptômes liés au SAOS Résultats: Nous avons inclus un groupe de 20 paires (un enfant couplé à un de ses parents). De ce groupe, 13 enfants ont été diagnostiqué du SAOS et 7 en étaient non atteints. Pour ce qui est de l'analyse des questionnaires des enfants, 100% des apnéiques rapportaient une obstruction nasale. Pour les caractéristiques crânio-faciales, 85% de tous les enfants avait la même classification du tonus labial et jugal, 90% de tous les enfants avait avaient la même forme d'arcade maxillaire et mandibulaire et 100% des enfants apnéiques présentaient la même classification de chevauchement dentaire que leur parent. Dans le cas de l'analyse anthropométrique sur photographies, les mesures de la hauteur faciale totale, de la hauteur du tier inférieur et la 2 position antéro-postérieure du maxillaire sont celles qui ont démontrées une certaine tendance d'héritabilité. La mesure N-Gn était plus grande chez les enfants apnéiques, ce qui signifie une hauteur faciale totale plus grande (Cohen d = 1,007). La mesure Sn-Gn était aussi plus grande chez les enfants apnéiques, ce qui signifie un tier inférieur plus long (Cohen d = 1,010). Enfin, l'angle T- N-Sn est plus petit chez les enfants apnéiques (Cohen d = 0,851). Conclusion: L'étude actuelle est une étude pilote constitué d'un échantillon limité. Seul un des deux parents de chaque famille a accepté de participer. Malgré cela, on peut voir une certaine tendance d'héritabilité au niveau du tonus labial et jugal, de la forme des arcades dentaires, de la classification du chevauchement dentaire et de l'obstruction nasale. Des études plus importantes seront cependant nécessaires afin d'obtenir des résultats statistiquement significatifs. / Problem addressed by this research project: Sleep Disordered Breathing (SDB) includes different abnormalities ranging from chronic snoring to obstructive sleep apnea syndrome (OSAS). OSAS would affect between 1 and 5% of a general pediatric population with a peak incidence between 2 and 6 years old. Obese children are particularly affected with a prevalence of up to 40%. In children with severe craniofacial malformations, the prevalence can reach more than 50%. The consequences of OSAS on child development can be significant in the absence of treatment, both in terms of growth and cognitive performance, behavior and cardiovascular, pulmonary or metabolic parameters. In adults, the prevalence of OSAS is estimated, in the general population, at 3 to 7% of men and 2 to 5% of middle-aged women. This prevalence would be higher in certain subgroups of the population, in particular overweight or obese people, in pregnant women, in certain ethnic groups and in the elderly. OSAS may lead to increased cardiovascular morbidity (arterial hypertension, stroke, myocardial infarction), and an increase in work or traffic accidents attributable to drowsiness. It is currently recognized that pediatric OSAS and adult OSAS have different causes, presentations and consequences. However, it is not known whether adolescent OSAS is a continuation of the pediatric form or an early form of adult OSAS. It is also unclear whether certain risk factors are present early in childhood and persist into adulthood, or whether the two pediatric/adult forms of OSAS have a relatively independent etiology. Aims: To compare the distribution of dentofacial morphological, oronasal functional characteristics and adiposity between members of the same family, when both child and parent present with symptoms of SDB. One of the members must have previously received a diagnosis of OSAS. Type of research: Observational cross-sectional study Methodology: We recruited children scheduled for sleep recording at CHU Sainte-Justine as well as at least one of their direct biological parents. The experimental procedures that were used with each of these families were: • A craniofacial and functional assessment of the child and at least one of his parents, including taking photos • An OSAS screening questionnaire and a 3-generation family tree • A sleep recording of the child • Records of weight and height, neck circumference, waist circumference and symptoms related to sleep apnea were also collected Results: We included a group of 20 pairs (a child coupled to one of his parents. Of this group, 13 children were diagnosed with OSAS and 7 were unaffected. Regarding the analysis of the children's questionnaires, 100% of apneic patients report nasal obstruction. For craniofacial features, 85% of all children had the same labial and jugal tone classification, 90% of all children had the same maxillary and mandibular arch shape, and 100% of apneic children had the same classification of the dental crowding as their parent. In the case of the anthropometric analysis on photographs, the measurements of the total facial height, the height of the lower third and the anteroposterior position of the maxilla are those that demonstrated a certain trend. The N-Gn measurement was greater in children with apnea, signifying greater total facial height (Cohen d = 1.007). The Sn-Gn measure was also greater in children with apnea, meaning one lower third longer (Cohen d = 1.010). Finally, the T-N-Sn angle is smaller in apneic children (Cohen d = 0.851). 5 Conclusion: The current study is a pilot study consisting of a limited sample. Only one parent from each family agreed to participate. Despite this, we can see a certain trend of heritability at the level of the labial and jugal tone, the shape of the dental arches, the classification of the dental crowding and the nasal obstruction. However, larger studies will be needed to obtain statistically significant results.

La mitochondrie est un organite intracellulaire permettant la production d’énergie nécessaire à la survie de la cellule. Sa singularité passe par le fait qu’elle possède son propre génome (ADN mitochondrial ou ADNmt) distinct du génome nucléaire (ADNnu). Aussi, contrairement à l’ADNnu qui est transmis par les deux parents, l’ADNmt est lui hérité seulement par la mère chez les animaux. Exceptionnellement, un seul système connu va à l’encontre de cette « loi » d’hérédité. Il s’agit du système de double hérédité uniparentale (Doubly Uniparental Inheritance ou DUI) retrouvé chez plusieurs espèces de bivalves. Les espèces concernées possèdent ainsi 2 lignées d’ADNmt distinctes : une d’origine paternelle (ADNmt M) transmise seulement de pères en fils, et une d’origine maternelle (ADNmt F) transmise par la mère à la fois aux filles et fils. L’hypothèse privilégiée pour expliquer le maintien du système DUI au cours de l’évolution l’engage dans la détermination sexuelle chez les bivalves mais la vérification de cette hypothèse repose entre-autre sur une étude plus élargie de différents systèmes DUI. Jusqu’à maintenant, le DUI a été trouvée chez 46 espèces de bivalves, mais sa distribution chez ce groupe est certainement plus vaste étant donné le nombre d’espèces vivantes estimé à >20000. L’objectif de ce projet est d’étudier (et d’élargir) la distribution taxonomique du système DUI au sein du groupe des mollusques afin d’obtenir les prérequis indispensables à une meilleure compréhension de sa fonction mais également pour en retracer l’origine. Les résultats suggèrent l’absence du système DUI chez cinq espèces de gastéropodes et confirment sa découverte chez deux nouvelles espèces et familles de bivalves [i.e. Scrobicularia plana (Semelidae) et Yoldia hyperborea (Yoldiidae)]. En s’appuyant sur les résultats phylogénétiques, nous favorisons l’hypothèse d’une origine unique pour ce système. Finalement, la nouvelle distribution taxonomique proposée ici confirme la présence du système DUI chez 103 espèces de bivalves appartenant à 12 familles. / Mitochondria are semi-independent organelles, mostly known for their role in energy production necessary for cell survival. Several characteristics make them unique: they have their own genome, the mitochondrial DNA (mtDNA), and contrary to the nuclear genome (nuDNA), they are inherited uniparentally by Strict Maternal Inheritance (SMI) in animal species. Exceptionally, one model of mitochondrial inheritance found in some Bivalvia goes against the rule of SMI. It is called the Doubly Uniparental Inheritance (DUI) system. The species concerned possess two distinct mitochondrial lineages: one transmitted by the male (M mtDNA) to his sons only, and the other by the female to both sons and daughters. The most likely hypothesis to explain the retention of the DUI system in evolution involves him in sexual determination in bivalves but a widened study on different DUI systems is needed to verify this hypothesis. Until now, the DUI system has been described in 46 bivalve species but its distribution in this group might be broader given the total number of living species estimated to >20000. This project aimed to study (and broaden) taxonomic distribution of DUI within mollusks as a necessary prerequisite to a better understanding of its function and its origin. The results suggest the absence of DUI in five gastropods species and confirm its discovery in two new bivalves species and families [i.e. Scrobicularia plana (Semelidae) and Yoldia hyperborea (Yoldiidae)]. Based on phylogenetic data, we favor the hypothesis of a single origin of DUI. Finally, the new taxonomy proposed here confirms the presence of the DUI system in 103 bivalves species belonging to 12 families.

Chez les plantes à fleurs, la gynodioécie -- système dans lequel coexistent des individus femelles et des individus hermaphrodites -- est le système de reproduction le plus commun après l'hermaphrodisme. La question de l'évolution et surtout du maintien de la gynodioécie et du polymorphisme génétique sous-jacent a intrigué les chercheurs depuis le 19e siecle. Aujourd'hui, les grands principes de son évolution sont posés mais beaucoup de zones d'ombres persistent. Durant ma thèse, j'ai exploré trois aspects de la gynodioécie en utilisant une approche expérimentale chez l'espèce Silene nutans et une approche théorique. Je me suis en premier lieu intéressée au déterminisme génétique de la gynodioécie grâce à la réalisation de croisements contrôlés qui m'ont permis de montrer que le déterminisme génétique du sexe était cytonucléaire, c'est à dire contrôlé par plusieurs gènes de stérilité mâle cytoplasmique (CMS) et plusieurs restaurateurs nucléaires de fertilité. En parallèle, j'ai porté une attention particulière aux plantes gynomonoïques -- celles où coexistent sur le même pied des fleurs pistillés (femelles) et des fleurs parfaites (hermaphrodites) -- fréquentes chez Silene nutans comme chez d'autres espèces gynodioïques. J'ai montré que les caractéristiques reproductrices et florales de ce troisième phénotype sexuel étaient souvent intermédiaires entre celles des femelles et des hermaphrodites mais pouvaient dépendre de la proportion de fleurs pistillées sur la plante. Par ailleurs et contrairement à ce qui avait été suggéré, la plasticité du phénotype gynomonoïque s'est révélée être relativement réduite, suggérant un déterminisme génétique dont la caractérisation est encore en cours. La troisième partie de ma thèse a été motivée par les preuves récentes d'hétéroplasmie -- coexistence de différents génomes mitochondriaux au sein d'un individu -- et de la transmission occasionnelle du génome mitochondrial par le pollen chez Silene vulgaris. J'ai montré théoriquement que la présence d'un gène de stérilité mâle cytoplasmique favorisait l'évolution de la fuite paternelle de mitochondries. J'ai également vérifié expérimentalement l'hérédité mitochondriale chez Silene nutans par le génotypage des descendances de croisements contrôlés. / In flowering plants, gynodioecy -- a system in which females and hermaphrodites coexist within populations -- is the most common sexual system after hermaphroditism. The evolution and maintenance of gynodiocy and its underlying polymorphism have puzzled evolutionary biologists since the 19th century. The main principles of its evolution are well known but some points remain vague. During my PhD, I explored three aspects of gynodioecy using an experimental approach in the species Silene nutans and a theoretical approach. First, I studied the genetic determination of gynodioecy using controlled crosses that showed that the genetic determination of sex was cytonuclear, i.e. controlled by several cytoplasmic male sterility (CMS) genes and several nuclear restorers of fertility. Second, I focused on gynomonoecious plants -- those that carry both pistillate (female) flowers and perfect (hermaphrodite) flowers -- that are frequently found in Silene nutans as in other gynodioecious species. I showed that the floral and reproductive traits of this third sex phenotype were often intermediate between those of females and hermaphrodites but varied with varying proportions of pistillate flowers on the plant. Contrary to what was previously thought, the plasticity of the gynomoneocious phenotype was found to be limited, suggesting a genetic determination whose characterization is still in progress. The third part of my PhD was motivated by recent evidences of heteroplasmy -- the coexistence of different mitochondrial genomes within an individual -- and occasional transmission of the mitochondrial genome through pollen in Silene vulgaris. I showed theoretically that the occurrence of a cytoplasmic male sterility gene can favor the evolution of paternal leakage of mitochondria. I also investigated mitochondrial inheritance in Silene nutans by genotyping progenies from controlled crosses.