Μελέτη της κυτταροτοξικής και κυτταρογενετικής δράσης της δοξορουβικίνης σε καλλιέργειες ανθρώπινων λεμφοκυττάρων in vitro, καθώς επίσης και της ικανότητας της εν λόγω ένωσης να επάγει την παραγωγή της 8-οξογουανίνης. Επίσης η μελέτη της συμμετοχής του πολυμορφισμού Ser326Cys στη δράση της παραπάνω ένωσης. / Evaluation of the involvment of Ser326Cys polymorphism to the cytotoxic and cytogenetic activity of doxorubicin in human lymphocytes cultured in vitro

Les activités anthropiques sont responsables de l'introduction d'un grand nombre de substances chimiques dans l'environnement. Dans le cadre de la Directive Cadre Européenne sur l'eau, il est nécessaire d'évaluer l'impact de la contamination chimique sur les milieux aquatiques afin d'établir un diagnostic de l'état écologique des masses d'eau. Les biomarqueurs de génotoxicité permettent l'évaluation de l'impact des contaminants chimiques sur l'intégrité structurelle de l'ADN et comme indicateurs prédictifs d'effets au niveau populationnel. L'objectif général de cette thèse est de développer un biomarqueur de génotoxicité sensible et précoce des effets de la contamination chimique urbaine sur Dreissena polymorpha. Dans ces travaux, nous avons utilisé le test comète, permettant de mesurer les cassures de brins d'ADN et les sites alcali-labiles. Nous avons couplé ce test à une endonucléase spécifique de la détection des lésions oxydatives (hOGG1) afin d'améliorer sa significativité, par la recherche de lésions oxydatives, telle que la 8-oxodG, impliquée dans le vieillissement cellulaire et la cancérogénèse. La formation d'oxydation de l'ADN a été mise en évidence par le test comet-hOGG1 appliqué à des cellules de branchies de moules exposées au BaP et au Cd. La réparation des lésions oxydatives induites par le BaP s'est avérée plus rapide que celles induites par le Cd. D'autre part, la variabilité naturelle de certains biomarqueurs de génotoxicité tels que le taux de cassures à l'ADN, la fréquence des micronoyaux et le nombre d'adduits à l'ADN, a été étudiée dans le but d'éliminer ce biais dans de futures études de biomonitoring. Les résultats des études in situ ont permis de mettre en évidence une induction de lésions oxydatives sur les moules transplantées sur les sites urbains du bassin de la Seine. De plus, ces travaux montrent que la technique de transplantation des moules n'induit pas de modification du statut biologique des organismes, ni de variation de l'expression du taux de cassures à l'ADN et de la fréquence de micronoyaux. Enfin, la comparaison de l'expression des biomarqueurs de génotoxicité entre le printemps et l'automne montre que ces deux saisons sont favorables aux études de biomonitoring par la transplantation de dreissènes.

DNA damage response is a complex system responsible for protection of a cell against internal and external DNA damaging agents and in maintaining genome integrity. Many of genes participating in DNA damage response pathways are polymorphic. Genetic polymorphisms in coding and regulatory regions may have impact on the function of proteins encoded by the genes. Phenotypic effect of single nucleotide polymorphisms (SNPs) is subject of investigation in connection with the ability of a cell to manage genotoxic stress and subsequently, in relation to cancer susceptibility. The aim of this thesis was to evaluate the association between SNPs in DNA repair genes (hOGG1, XRCC1, XPC) and cell cycle genes (TP53, p21CDKN1A , BCL2 and BAX) and their mRNA expression in peripheral blood lymphocytes from individuals occupationally exposed to styrene and control individuals. The aim was extended to analyses of relationships between mRNA expression levels of the above-mentioned genes and markers of exposure to styrene (concentration of styrene in blood and in air), markers of DNA damage (single strand breaks - SSBs, and endonuclease III specific sites - Endo III sites) and the base excision repair (BER) capacity, by means of γ-irradiation specific DNA repair rates and oxidative repair. Study on the group of healthy...

Increased possibilities during the last decades for early detection of prostate cancer have sparked research on preventable or treatable risk factors and on improvements in therapy. Treatments of the disease still entail significant side effects potentially affecting men during the rest of their lives. The studies of the present thesis concern different aspects of prostate cancer from etiological risk factors and factors influencing treatment to an improved methodology for the detection of treatment side effects. Papers I, II, both based in the population based cohort ULSAM (Uppsala Longitudinal Study of Adult Men), investigate possible risk factors of prostate cancer with options for intervention: selenium levels and the metabolic syndrome. The phenomenon of competing risk of death from other causes than prostate cancer and its impact on and importance for choice of statistical methods is also exemplified and discussed for the first time in prostate cancer research. -Smokers with low selenium status have an increased future risk of later development of prostate cancer. Influence of genetic variability appears plausible. -The metabolic syndrome and especially its increased waist circumference component are associated with later development of prostate cancer – taking competing risks of death from other causes into account. Papers III and IV using pharmacoepidemiological methods investigate aspects of drug utilisation in prostate cancer using nationwide and international databases. In Paper III factors influencing anti-androgen use in prostate cancer are investigated, both from a prescriber- and patient perspective.  The age and disease risk group of the patient, unsupported scientifically, influence both the prescribers’ choice of dose and the patients’ adherence to treatment. -Adherence, not previously investigated in male cancer patients, was considerably higher than reported for adjuvant breast cancer treatment. Subgroups of men suitable for intervention to increase adherence were identified. Paper IV, investigates the feasibility of improving an established method for screening large adverse drug reactions databases, the proportional reporting ratio (PRR), this by using restricted sub-databases according to treatment area (TA), introducing the concept of PRR-TA. -The PRR-TA method increases the signal-noise relationship of analyses; a finding highly relevant for possibly conserving manual resources in Pharmacovigilance work in a drug-authority setting.