Neben Genetik und Lebensstil wirken sich intrauterine Einflüsse dauerhaft auf die Kindesentwicklung aus und sind mitentscheidend über spätere Gesundheit oder Krankheit. Erstmalig veröffentlichten Barker mit Osmond 1986 Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen niedrigem Geburtsgewicht und kardiovaskulären Erkrankungen im Erwachsenenalter. Neben Malnutrition gibt es auch zahlreiche Untersuchungen, dass Stress bzw. vermehrte Cortisolmengen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Erwachsenenalter einhergehen und somit zur sogenannten fetalen Programmierung führen (Benediktsson et al. 1993, Lindsay et al. 1996a, Lindsay et al. 1996b, Doyle et al. 2000, Huh et al. 2008). In dieser Studie sollte überprüft werden, ob sich Impulsivität in der Schwangerschaft dauerhaft auf die fetale Herzentwicklung auswirkt. Damit wurde als Follow-up Bezug zu einer eigenen Untersuchung aus dem Jahr 2009 genommen (Koelsch et al. 2009). Impulsivität, in Form einer moderate Intermittent Explosive Disorder (mIED), stellt eine milde, nicht krankhafte Form einer Verhaltensstörung dar und ist im Wesentlichen durch impulsive Ausbrüche gekennzeichnet, die unverhältnismäßig zum auslösenden Ereignis sind. Betroffene zeigen Merkmale wie stärkere Agitiertheit, größere Stressantworten zu sensorischen Stimuli, erhöhte zentralnervöse Erregbarkeit sowie Ruhelosigkeit und Hyperaktivität (Kolesch et al. 2008). In der Studie von 2009 wurden schwangere Frauen auf Vorliegen einer mIED in einem von Koelsch et al. (2008) entwickelten Verfahren unter Verwendung von EEG-Daten, eines diagnostischen Interviews und eines Fragebogens untersucht. Bei neugeborenen Kindern von Müttern mit mIED (n = 22) wurden EKG-Veränderungen im Vergleich zur Kontrollgruppe (n = 27) gefunden. Einige Parameter der Herzratenvariabilität waren vermindert und die RS-Amplituden der Brustwandableitungen deutlich größer im Vergleich. Bei der gegenwärtigen Follow-up-Untersuchung waren dieselben Kinder fünf bis sechs Jahre alt und wurden erneut auf diese EKG-Veränderungen untersucht. Teilgenommen hatten 15 Kinder von Müttern mit mIED als Versuchsgruppe und 20 Kinder von Müttern ohne mIED als Kontrollgruppe. Es wurden Ruhe-EKGs abgeleitet, die nach Entfernung von Artefakten mindestens zwei Minuten durchgehend sein mussten. Weiter wurden Blutdruck, Kopfumfang, Größe und Gewicht erfasst. Darüber hinaus wurde der Zusammenhang zwischen gesteigerter pränataler Impulsivität der Mutter und einer späteren neurophysiologischen Entwicklungsverzögerung des Kindes überprüft. Zu Impulsivität selbst gibt es in diesem Kontext keine Studien. Jedoch wurde in einigen Studien der Zusammenhang zwischen erhöhtem pränatalem Stress und Ängstlichkeit mit einer verzögerten Entwicklung gesehen (Mughal et al. 2019, Sandmann et al. 2012, Gutteling et al. 2005, Huizink et al. 2003), sodass die Erfragung wichtiger Entwicklungsschritte aus dem Denver Developmental Screening Test (Denver II) (Frankenburg et al. 1992) erfolgte. Die EKGs wurden mit dem Computerprogramm Kardionoon 2.0 (Koelsch et al. 2007) aus-gewertet. Anschließend erfolgte die statistische Auswertung der EKG-Daten, des Blutdrucks, der Größe, des Gewichts, des Kopfumfangs, des Alters und der vergangenen kindlichen Ent-wicklungsschritte im Statistikprogramm SPSS 22 (IBM) mit dem Mann-Whitney-U-Test. Daten zum aktuellen Entwicklungsstand beinhalteten Ja-/Nein-Entscheidungsfragen und wurden mit einem Chi-Quadrat-Test ausgewertet. Die Mittelwerte der RS-Amplituden in den Brustwandableitungen V3-V6 und V3-V5 waren in der Versuchsgruppe signifikant größer als in der Kontrollgruppe (V3-V6: p-Wert = 0,03, V3-V5: p-Wert = 0,021). Somit konnten wir zeigen, dass diese Befunde auch Jahre nach der Geburt noch dargestellt werden können, wobei durch unsere Studie nicht geklärt werden konnte, inwieweit diese Befunde krankhaft bzw. klinisch relevant sind. Die Parameter der Herzratenvariabilität unterschieden sich nicht signifikant. Weiter ließen sich auch keine signifikanten Unterschiede im Blutdruck, Kopfumfang, Größe oder Gewicht finden. Bezüglich der neurophysiologischen Entwicklung konnten Kinder von Müttern mit mIED signifikant eher frei sitzen (p-Wert = 0,046). Weitere Unterschiede zeigten sich nicht. Somit bot sich kein Hinweis auf eine Entwicklungsverzögerung, welche durch maternale Impulsivität bedingt sein könnte. Diese Untersuchung an einer kleinen Stichprobe ließ annehmen, dass die fetale Herzentwicklung durch maternale Impulsivität beeinflusst wird und zeigte somit einen Angriffspunkt, um kardiovaskuläre Erkrankungen vorbeugen zu können. Der Zusammenhang sollte in größeren Studien bestätigt werden.:INHALTSVERZEICHNIS 1 EINFÜHRUNG 1 1.1 Fetale Programmierung 2 1.1.1 Geschichte und Definition 2 1.1.2 Fetale Wachstumsrestriktion und kardiovaskuläre Erkrankungen 3 1.2 Intermittierende explosible Störung (IED) 4 1.3 Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) 6 1.3.1 Aufbau und Funktion 6 1.3.2 Die HPA-Achse in der Schwangerschaft 6 1.4 Autonomes Nervensystem und Herzratenvariabilität (HRV) 8 1.4.1 HRV-Definition und Methoden der Betrachtung 9 1.4.2 Die HRV und kardiovaskuläre Mortalität 10 1.4.2.1 HRV und Hypertonus 11 1.4.2.2 HRV und Diabetes mellitus Typ II 12 1.5 Das pränatale Herz 13 1.5.1 Pränatale Entwicklung der Myozyten 13 1.5.2 Einfluss von Hypercortisolämie auf die Herzentwicklung 14 1.6 Pränataler Stress und neurophysiologische Kindesentwicklung 16 1.7 Zusammenfassung der Studie von Koelsch et al. (2009) zum Einfluss von maternaler Impulsivität auf die pränatale Entwicklung des Fetus 16 2 AUFGABENSTELLUNG 18 3 MATERIALIEN UND METHODEN 20 3.1 Stichprobenbeschreibung 20 3.2 Untersuchungsablauf 21 3.3 Datenerfassung der EKGs 22 3.4 Datenanalyse der EKGs 23 3.4.1 HRV 23 3.4.2 RS-Amplituden der QRS-Komplexe 23 3.4.3 Statistische Auswertung 23 4 ERGEBNISSE 25 4.1 Alters- und Geschlechtsverteilung beider Gruppen 25 4.2 HRV 25 4.3 RS-Amplituden der QRS-Komplexe 28 4.4 Blutdruck 31 4.5 Größe, Gewicht, Kopfumfang und Alter 31 4.6 Neurophysiologische Entwicklungsschritte 32 5 DISKUSSION 33 6 ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT 37 7 LITERATURVERZEICHNIS 40 8 ANLAGEN 50 Anlage A: Diagnosekriterien der IED nach DSM-5 (APA 2013) 50 Anlage B: Fragebogen zur Erfassung der Untersuchungsdaten 51 ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT 53 LEBENSLAUF 54 DANKSAGUNG 55

Plakophiline sind Proteine der Armadillo-Familie, die eine Funktion während der Embryonalentwicklung und im adulten Organismus aufweisen. Mutationen in Genen, die für diese Proteine kodieren, führen häufig zu Krankheiten. In dieser Arbeit wird der Phänotyp von Plakophilin 2-defizienten Mausembryonen untersucht, welche Probleme in der Morphogenese des Herzens und dessen Stabilität aufzeigen. Feine Risse in der Herzwand in den Tagen 10.5-11 der Embryogenese führen zu Blutfluss in die Perikardialhöhle und resultieren in embryonalem Tod. In Abwesenheit von Plakophilin 2 löst sich das Zytoskelett-bindende Protein Desmoplakin aus den Zellverbindungen der Kardiomyozyten und bildet Aggregate im Zytoplasma. Im Gegensatz dazu bleiben Zellverbindungen der Epithelien unverändert. Die molekulare Analyse des betroffenen Gewebes lässt eine essentielle Rolle für Plakophilin 2 in der Organisation der Zellverbindungen im Herz ableiten. Besonderen Wert bekamen diese Untersuchungen, als es gelang, die erarbeiteten Zusammenhänge mit einer Krankheit beim Menschen zu koppeln. Beachtlicherweise wurden bei mehr als 25% der an Arrhythmogener-Rechts-Ventikulärer-Kardiomyophathie (ARVC) erkrankten Menschen, Mutationen im Gen für Plakophilin 2 gefunden. / Plakophilins are proteins of the armadillo family that function in embryonic development and in the adult, and when mutated can cause disease. We have ablated the plakophilin 2 gene in mice. The resulting mutant mice exhibit lethal alterations in heart morphogenesis and stability at mid-gestation (E10.5–E11), characterized by reduced trabeculation, disarrayed cytoskeleton, ruptures of cardiac walls, and blood leakage into the pericardiac cavity. In the absence of plakophilin 2, the cytoskeletal linker protein desmoplakin dissociates from the plaques of the adhering junctions that connect the cardiomyocytes and forms granular aggregates in the cytoplasm. By contrast, embryonic epithelia show normal junctions. Thus, we conclude that plakophilin 2 is important for the assembly of junctional proteins and represents an essential morphogenic factor and architectural component of the heart. Interestingly we identified heterozygous mutations in the Plakophilin 2 gene in 32 out of 120 patients suffering from arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC). ARVC is associated with fibrofatty replacement of cardiac myocytes, ventricular tachyarrhythmias and sudden cardiac death. Many of the identified mutations lead to an early STOP in protein translation and reduced expression of Plakophilin 2 protein likely due to RNA or protein degradation. Since loss of one functional allele of Plakophilin 2 leads to ARVC, we want to investigate the occurrence of typical ARVC-phenotypes in heterozygous Plakophilin 2 mice in future to provide a new insight into possible molecular mechanisms of ARVC.

No description available.

No description available.

Das Herz ist das erste Organ, das sich während der Embryonalentwicklung bildet und durch die Verteilung von Nährstoffen und Sauerstoff für die Lebenserhaltung von Geweben und Organen verantwortlich ist. Die Herzentwicklung benötigt die koordinierte Rekrutierung von zwei Herzvorläufer-Populationen, dem ersten und zweiten Herzfeld, welche sich aus einer gemeinsamen Vorläuferzellpopulation während der Gastrulation bilden. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der Bmp- und Wnt-Signalwege auf die frühe Herzentwicklung in Mäusen untersucht. Dafür wurden mit Hilfe der Cre/LoxP-Technik inaktivierende und aktivierende Mutationen im Bmp-Rezeptor Ia (BmpRIa) und im zentralen Modulator des Wnt-Signalweges, beta-Catenin, in Zellen des Mesoderms eingeführt, aus dem beide Herzfelder hervorgehen. Inaktivierende Mutationen im BmpRIa führen zum Verlust von erster Herzfeldderivate und zum Expressionsverlust von Genen, welche für die Aufrechterhaltung und Spezialisierung des ersten Herzfeldes in den späteren linken Ventrikel wichtig sind. In Mäusen mit inaktivierenden Mutationen in beta-Catenin bildet sich das erste Herzfeld korrekt, während die Entwicklung des zweiten Herzfeldes, z.B. die rechtsgerichtete Windung des linearen Herzrohres sowie Bildung des Ausflusstrakts und rechten Ventrikels, gestört ist. Die Genexpression von Bmp4 und Islet1 in Vorläufern des zweiten Herzfeldes ist stark reduziert, während aktivierende Mutationen in beta-Catenin diese verstärken und die Bildung des linearen Herzrohres stören. Diese Ergebnisse zeigen, dass beta-Catenin für die Entwicklung des zweiten Herzfeldes entscheidend ist, und dass die Aktivierung des Wnt/beta-Catenin-Signalweges zeitlich und räumlich präzise reguliert werden muss, damit sich ein windendes lineares Herzrohr entwickeln kann. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die BmpRIa- und Wnt/beta-Catenin-Signalwege unterschiedliche Rollen während der Musterbildung in der frühen Herzentwicklung spielen. / The vertebrate heart is the first organ that forms during embryonic development. Heart formation requires the coordinated recruitment of multiple cardiac progenitor cell populations derived from both the first and second heart fields, which arise from a common progenitor at gastrulation. In this study we have ablated the Bmp receptor 1a (BmpRIa) and the Wnt effector beta-Catenin in the developing heart of mice using MesP1-cre, which acts in early mesoderm progenitors that contribute to both first and second heart fields. Remarkably, the entire cardiac crescent and later the primitive ventricle were absent in MesP1-cre; BmpR1a loss-of-function mutants. While myocardial progenitor and differentiation markers were detected in the small, remaining cardiac field in these mutants, first heart field markers, which are required for the maintenance and specification of first heart field derivatives, were not expressed. We conclude from these results that Bmp receptor signaling is crucial for the specification of the first heart field. In MesP1-cre; beta-Catenin loss-of-function mutants, cardiac crescent formation as well as first heart field markers were not affected, although cardiac looping and right ventricle formation were blocked. Expression of Isl1 and Bmp4 in second heart field progenitors was strongly reduced. In contrast, in gain-of-function mutation of beta-Catenin using MesP1-cre we revealed an expansion of Isl1 and Bmp4 expressing cells, although the heart tube was not formed. We conclude from these results that Wnt/beta-Catenin signaling regulates second heart field development, and that a precise amount and/or timing of Wnt/beta-Catenin signaling is required for proper heart tube formation and cardiac looping. In conclusion, we have shown that Bmp and canonical Wnt signaling have distinct roles during early cardiogenesis in mice.

No description available.