In dieser Arbeit wurde die Herzratenvariabilität (HRV), das Interbeat-Intervall (IBI) sowie die Beziehung zwischen HRV und IBI bei gesunden Probanden, bradykarden Patienten mit einer Mutation im hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4-(HCN4) Gen sowie Patienten mit einer Anorexie nervosa (AN) untersucht. Die Haupthypothese lautete, dass die bei Patienten mit AN oft zu beobachtenden Bradykardien durch neurale Mechanismen verursacht werden. Daher wurde angenommen, dass ein Sättigungseffekt der HRV/IBI Beziehung infolge einer anhaltenden parasympathischen Kontrolle des Sinusknotenareals lediglich bei Patienten mit einer AN nachzuweisen ist. In dieser Arbeit konnte ein Sättigungseffekt der HRV/IBI-Beziehung bei Patienten mit einer Anorexia nervosa sowie bei zwei von vier Patienten mit einer HCN4-Mutation nachgewiesen werden. Bei Kontrollen konnten hingegen kaum Zeichen eines Sättigungseffekts der HRV/IBI Beziehung nachgewiesen werden. Es wurde daher geschlussfolgert, dass ein Sättigungseffekt der HRV/IBI Beziehung keine parasympathisch-vermittelte Bradykardie beweist. Es zeigt sich vielmehr, dass die Regulation des HCN4-Gens für die Bradykardie und den festgestellten HRV-Sättigungseffekt bei Patienten mit einer AN verantwortlich sein könnte. / We examined heart rate variability (HRV), interbeat interval (IBI), and the HRV/IBI interrelationship in three groups of patients: healthy subjects, carriers of bradycardic hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4 (HCN4) mutations, and patients with anorexia nervosa (AN) to investigate if neural mechanisms control bradycardia in patients with AN. We speculated that HRV/IBI saturation due to parasympathetic control of the sinus node is detectable in patients with AN. The relationship between IBI and HRV showed saturation in patients with AN, while HRV saturation was present in two of four HCN4 mutation carriers. HRV saturation was not observed in control subjects. We conclude that HRV saturation does not prove that bradycardia is modulated by the parasympathetic nervous system. Rather, HCN4 downregulation may be responsible for bradycardia and HRV saturation in patients with AN.

Hintergrund: Depressionen zählen zu den häufigsten psychischen Erkrankungen. Depressive Symptome umfassen beeinträchtigte kognitive Funktionen, vegetative Beschwerden und ein verändertes emotionales Erleben. Die defizitäre Wahrnehmung interner körperlicher Signale wird sowohl mit der Pathogenese der Depression als auch mit Angststörungen in Verbindung gebracht. Interozeptive Genauigkeit (IAc) beschreibt dabei die Fähigkeit, körperliche Empfindungen wie den eigenen Herzschlag akkurat wahrzunehmen und wird mit einer Herzwahrnehmungsaufgabe erfasst. In bildgebenden Verfahren wie der funktionellen Magnetresonanztomografie (fMRT) war eine niedrigere IAc mit einer verringerten Inselaktivität assoziiert. Während der Ruhezustandsmessung des Gehirns (resting-state fMRT) kann in Abwesenheit einer Aufgabe die intrinsische Aktivität des Gehirns gemessen werden. Dies ermöglicht die Identifizierung von kortikalen Netzwerken. Depressive Patienten weisen eine veränderte funktionelle Konnektivität innerhalb und zwischen einzelnen Netzwerken wie dem Salience Network (SN), welchem die Insel zugerechnet wird, und dem Default Mode Network (DMN) auf. Bisherige Studien, in denen überwiegend jüngere depressive Patienten untersucht wurden, kamen jedoch hinsichtlich der IAc und den kortikalen Netzwerken zu inkonsistenten Ergebnissen. Insbesondere ist unklar, inwieweit sich die IAc nach einem Therapieansprechen verändert, von der Herzratenvariabilität (HRV) moduliert wird und welche Auswirkungen dies auf die funktionelle Konnektivität kortikaler Netzwerke hat. Ziele: Eine veränderte IAc und HRV wie auch funktionelle Konnektivitätsunterschiede im DMN und SN könnten Biomarker der Depression darstellen. Im Rahmen einer Längsschnittuntersuchung wurde getestet, ob ältere depressive Patienten über eine verringerte IAc, eine geringere HRV und über eine veränderte funktionelle Konnektivität im SN sowie DMN verfügen. Darüber hinaus sollte erforscht werden, in welchem Ausmaß sich Patienten, die auf die Behandlung ansprachen (Responder), von sogenannten Non-Respondern in Bezug auf die IAc, die HRV, das SN und das DMN unterschieden. Methoden: In Studie 1 (Baseline) wurden 30 größtenteils medizierte, schwer depressive Patienten (> 50 Jahre) und 30 gesunde Kontrollprobanden untersucht. Die IAc wurde in einer Herzwahrnehmungsaufgabe ermittelt und die HRV bestimmt. Zusätzlich wurde eine resting-state fMRT durchgeführt. Eine funktionelle Konnektivitätsanalyse für Saatregionen im SN und DMN wurde mit einem saatbasierten Ansatz (seed-to-voxel) durchgeführt. Für eine Subgruppenanalyse wurde die Patientengruppe in ängstlich-depressive und nicht-ängstlich depressive Patienten unterteilt. In Studie 2 (sechs Monate Follow-up) wurde die Studienkohorte nochmals untersucht. Es nahmen 21 Personen der Patientengruppe und 28 Probanden der Kontrollgruppe teil. Wiederum wurden die IAc und die HRV bestimmt. Außerdem fand eine resting-state fMRT-Messung statt. Die Patientengruppe wurde unterteilt in depressive Responder und Non-Responder. Ergebnisse: In Studie 1 zeigten depressive Patienten eine funktionelle Hypokonnektivität zwischen einzelnen Saatregionen der Insel (SN) und Teilen des superioren frontalen Gyrus, des supplementärmotorischen Cortex, des lateralen okzipitalen Cortex sowie des Okzipitalpols. Zudem wiesen depressive Patienten zwischen der Saatregion im anterioren Teil des DMN und der Insel sowie dem Operculum eine erhöhte funktionelle Konnektivität auf. Die Gruppen unterschieden sich nicht in der IAc und der HRV. Ängstlich-depressive Patienten zeigten eine höhere funktionelle Konnektivität innerhalb der Insel als nicht-ängstlich depressive Patienten, jedoch zeigten sich keine Unterschiede in der IAc und der HRV. In Studie 2 wiesen depressive Non-Responder im Vergleich zu Respondern eine Hyperkonnektivität zwischen dem posterioren DMN und dem Frontalpol sowie zwischen dem posterioren DMN und temporalen Arealen im SN auf. Keine funktionellen Konnektivitätsunterschiede zeigten sich für die Saatregionen im SN. Depressive Responder, Non-Responder und die Kontrollprobanden unterschieden sich in ihrer IAc und HRV nicht. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der Studien unterstreichen, dass bei depressiven Patienten, Respondern und Non-Respondern Unterschiede in der intrinsischen Gehirnaktivität funktioneller Netzwerke bestehen, jedoch nicht in der akkuraten Wahrnehmung des eigenen Herzschlages und der HRV. Therapeutische Interventionen, die auf eine Verbesserung der IAc abzielen, könnten insbesondere für Non-Responder dennoch eine zusätzliche Behandlungsmöglichkeit darstellen. Für eine personalisierte Medizin könnte die weitere Erforschung von kortikalen Netzwerken einen wesentlichen Beitrag leisten, um ein individuelles Therapieansprechen zu prädizieren. / Background: Major depressive disorder (MDD) is among the most prevalent psychiatric disorders. Symptoms include impaired cognitive functions, vegetative complaints, and altered emotional experience. The deficient perception of internal body signals is associated with the pathogenesis of depression and anxiety disorders. Interoceptive accuracy (IAc) refers to the ability to accurately perceive bodily sensations (e.g., own heartbeat) and is assessed via a heartbeat perception task. In neuroimaging studies using functional magnetic resonance imaging (fMRI) lower IAc was associated with reduced insula activity. Resting-state fMRI allows to measure intrinsic brain activity without performing a task. This enables the identification of cortical networks. Patients with depression exhibit altered functional connectivity within and between various networks: the salience network (SN), which comprises the insula, and the default mode network (DMN). Previous studies investigating IAc and cortical networks in predominantly younger patients with depression yielded inconsistent results. In particular it remains unclear to what extent IAc alters after treatment response and how it is modulated by heart rate variability (HRV). The impact of changed IAc on the functional connectivity of cortical networks is insufficiently understood. Objectives: Altered IAc and HRV as well as functional connectivity differences in DMN and SN could serve as biomarkers of MDD. In a longitudinal study it was investigated, whether middle-aged and older patients with depression exhibit lower IAc, reduced HRV, and altered functional connectivity in SN and DMN. Furthermore, differences between depressed responders and non-responders with regard to IAc, HRV, SN, and DMN were investigated. Methods: In Study 1 (baseline) 30 mostly medicated patients with depression (> 50 years) and 30 healthy controls were examined. IAc was measured by the heartbeat perception task and HRV was assessed. Additionally, all participants underwent resting-state fMRI. Seed-to-voxel resting-state functional connectivity analysis with seeds in the SN and the DMN was conducted. The patient group was divided into anxious and non-anxious depressed patients for a subgroup analysis. In Study 2 (six-month follow-up) participants were invited again. 21 persons from the former patient group and 28 healthy controls participated. IAc was measured, HRV assessed, and resting-state fMRI acquired. The former depressed patient group was split into responders and non-responders. Results: In Study 1 patients with depression showed functional hypoconnectivity between several seeds in the insula (SN) and parts of the superior frontal gyrus, the supplementary motor cortex, the lateral occipital cortex, and the occipital pole. Patients with depression exhibited higher functional connectivity between the seed region in the anterior DMN and the insula together with the operculum. Groups did not differ with regard to IAc and HRV. Patients with anxious depression showed higher functional connectivity within the insula than patients with non-anxious depression without alterations in IAc and HRV. In Study 2 non-responders exhibited hyperconnectivity between the posterior DMN and the frontal pole as well as between the posterior DMN and temporal areas in the SN compared to responders. No functional connectivity differences were found for seed regions in the SN. There were no group differences between responders, non-responders, and healthy controls with regard to IAc and HRV. Conclusions: The findings underscore differences in intrinsic functional connectivity between patients with depression, responders, and non-responders. However, patients with depression showed normal IAc and HRV. Yet, therapeutical interventions enhancing IAc could be a useful additional treatment option especially for non-responders. In terms of personal medicine, further research of functional connectivity of cortical networks might contribute to a prediction of treatment response.

Regulating our immediate feelings, needs, and urges is a task that we are faced with every day in our lives. The effective regulation of our emotions enables us to adapt to society, to deal with our environment, and to achieve long‐term goals. Deficient emotion regulation, in contrast, is a common characteristic of many psychiatric and neurological conditions. Particularly anxiety disorders and subclinical states of increased anxiety are characterized by a range of behavioral, autonomic, and neural alterations impeding the efficient down‐regulation of acute fear. Established fear network models propose a downstream prefrontal‐amygdala circuit for the control of fear reactions but recent research has shown that there are a range of factors acting on this network. The specific prefrontal cortical networks involved in effective regulation and potential mediators and modulators are still a subject of ongoing research in both the animal and human model. The present research focused on the particular role of different prefrontal cortical regions during the processing of fear‐relevant stimuli in healthy subjects. It is based on four studies, three of them investigating a different potential modulator of prefrontal top‐down function and one directly challenging prefrontal regulatory processes. Summarizing the results of all four studies, it was shown that prefrontal functioning is linked to individual differences in state anxiety, autonomic flexibility, and genetic predisposition. The T risk allele of the neuropeptide S receptor gene, a recently suggested candidate gene for pathologically elevated anxiety, for instance, was associated with decreased prefrontal cortex activation to particularly fear‐relevant stimuli. Furthermore, the way of processing has been found to crucially determine if regulatory processes are engaged at all and it was shown that anxious individuals display generally reduced prefrontal activation but may engage in regulatory processes earlier than non‐anxious subjects. However, active manipulation of prefrontal functioning in healthy subjects did not lead to the typical behavioral and neural patterns observed in anxiety disorder patients suggesting that other subcortical or prefrontal structures can compensate for an activation loss in one specific region. Taken together, the current studies support prevailing theories of the central role of the prefrontal cortex for regulatory processes in response to fear‐eliciting stimuli but point out that there are a range of both individual differences and peculiarities in experimental design that impact on or may even mask potential effects in neuroimaging research on fear regulation. / Tagtäglich sind wir gefordert, die Kontrolle über unsere unmittelbaren Gefühle und Bedürfnisse zu bewahren und diese zu regulieren. Die effektive Kontrolle unserer Emotionen ermöglicht es uns, uns unserer Umgebung und Gesellschaft anzupassen und langfristige Ziele zu erreichen. Defizitäre Emotionsregulation, im Gegensatz, charakterisiert eine Reihe von psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen. Vor allem Angststörungen und subklinisch erhöhte Ängstlichkeit zeichnen sich durch eine Reihe von behavioralen, vegetativen und neuronalen Abweichungen aus, welche sich störend auf die effiziente Furchtregulation auswirken. Gängige Modelle des Furchtnetzwerks gehen davon aus, dass Furchtreaktionen durch eine top‐down Verschaltung von Präfrontalkortex und Amygdala reguliert werden. Neure Studien jedoch haben gezeigt, dass dieses Netzwerk durch eine Reihe von Faktoren beeinflusst wird. Die spezifischen präfrontalen kortikalen Netzwerke, die an einer effektiven Regulation beteiligt sind und deren potentielle Mediatoren und Modulatoren sind jedoch noch immer Gegenstand heutiger Forschung, sowohl im Tier‐, als auch im Menschenmodell. Der Fokus der vorliegenden Arbeit richtete sich speziell auf die Rolle verschiedener Regionen des Präfrontalkortex während der Verarbeitung furchtrelevanter Reize bei gesunden Probanden. Die Arbeit basiert auf vier Studien, von denen drei jeweils einen potentiellen Modulator präfrontaler top-down Funktion näher untersuchten, während jene regulatorischen Prozesse in einer weiteren Studie gezielt manipuliert wurden. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die Präfrontalfunktion mit individuellen Unterschieden in Ängstlichkeit, vegetativer Flexibilität und genetischer Prädisposition assoziiert ist. So wurde beispielsweise das T Risikoallel des Neuropeptid S Rezeptor Gens, ein erst kürzlich entdecktes Kandidatengen für pathologisch erhöhte Ängstlichkeit, speziell während der Darbietung furchtrelevanter Reize mit geringerer Präfrontalkortex Aktivierung in Verbindung gebracht. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Art der Verarbeitung im Wesentlichen bestimmt, ob überhaupt regulatorische Vorgänge in Gang gesetzt werden und dass insbesondere ängstliche Probanden eine allgemein verminderte präfrontale Aktivierung zeigen. Die Ergebnisse deuten jedoch auch darauf hin, dass diese regulatorischen Prozesse bei Ängstlichen möglicherweise früher aktiviert werden als bei weniger Ängstlichen. Das aktive Eingreifen in die Präfrontalfunktion bei Gesunden führte jedoch nicht zu den typischen neuronalen und Verhaltensmustern, wie sie bei Patienten mit Angststörungen beobachtet werden, was wiederum die Annahme nahe legt, dass andere subkortikale oder präfrontale Strukturen für eine Aktivitätsverringerung in einer bestimmten Region kompensieren können. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die vorliegenden Ergebnisse aktuelle Theorien einer zentralen Rolle des Präfrontalkortex in Bezug auf regulatorische Prozesse während der Konfrontation mit furchtrelevanten Reizen untermauern, jedoch auch zeigen, dass es eine Reihe an individuellen Charakteristika und Feinheiten im jeweiligen experimentellen Design gibt, die potentielle Effekte in Bildgebungsstudien zur Furchtregulation beeinflussen oder sogar maskieren können.

Essstörungen sind durch eine autonome Regulationsstörung gekennzeichnet, die vermutlich pathophysiologisch relevant ist. Es konnte gezeigt werden, dass in unterschiedlichen Ernährungszuständen das autonome Nervensystem (ANS) verschieden reguliert wird. Adipöse Kinder weisen im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen eine reduzierte Herzfrequenzvariabilität (HRV) und einen erniedrigten Vagotonus auf, während Anorexia nervosa (AN)-Patienten eine erhöhte HRV mit Vagusdominanz besitzen. Während das momentane Körpergewicht und der aktuelle Body Mass Index (BMI) im Verlauf einer Ernährungsintervention weitgehend konstant bleiben, entwickelt sich die HRV nachhaltig positiv. Es konnte ein qualitativer Zusammenhang zwischen der Änderung des BMI und der HRV-Änderung nachgewiesen werden. Offensichtlich reagiert das ANS im Sinne einer „autonomen Wende“ auf die Ernährungsumstellung, noch bevor eine signifikante Änderung des Körpergewichts messbar wird. Der Reiz für die Anpassung des ANS liegt scheinbar in der Dynamik metabolischer Zustände, initiiert durch Änderung der Kalorienzufuhr, und wirkt sich erst langfristig auf den BMI aus. Am Beispiel der Anorexia nervosa führt das Refeeding aus einer Kalorienzufuhr gemäß modifiziertem NICE-Ernährungsprotokoll, mit Supplementierung von Vitamin B-Komplexen sowie Omega-3-Fettsäuren (O-3-FS), bereits frühzeitig zu einer „autonomen Wende“ mit Regulierung der HRV in Richtung altersentsprechenden Normbereich. Die autonome Regulationsstörung ist möglicherweise weniger die Ursache als die Folge des Hungerns bei AN. Die HRV ist bei adipösen Kindern reduziert und spiegelt so einen frühen kardiovaskulären Risikofaktor wider. Durch Ernährungsinterventionen zeigen sich zwar oft nur leichte Erfolge bei der Gewichtsreduzierung, jedoch können signifikante HRV-Verbesserungen, insbesondere in der Nacht, erreicht werden. Diese HRV-Zunahme gilt als Indikator für ein reduziertes kardiovaskuläres Risiko, das offensichtlich durch eine Ernährung knapp unterhalb des Solls erreicht werden kann. Das HRV-Profil adipöser Kinder und Jugendliche spiegelt sich auch abgestuft in der Einteilung in die verschiedenen Risikogruppen des Metabolischen Syndroms wider. Die HRV dient demzufolge bei Kindern und Jugendlichen als verlässlicher Surrogatparameter für das kardiovaskuläre Risiko. Pathophysiologisch ist ein Modell des normokalorischen Ernährungszustands anzunehmen, in dem das autonome Nervensystem in individuell bestimmten Grenzen ausgewogen reguliert wird. Aus einer Änderung der Ernährung resultiert ein autonomer Effekt: die vagotone Ausgangslage der AN-Patienten wird durch Refeeding positiv beeinflusst (HRV-Abnahme, Herzfrequenzanstieg); umgekehrt verhält es sich durch Kalorienrestriktion bei Adipositas (HRV-Zugewinn, Herzfrequenzabnahme). Der HF/LF (high frequency/low-frequency)-Quotient, als möglicher Repräsentant der autonomen Balance, bleibt jedoch unverändert. Bei kalorischer Unter- oder Überversorgung wird die intrinsische Herzfrequenz unabhängig vom Sympathikus-Parasympathikus-Gleichgewicht angepasst. VLF (very low frequency) kann wahrscheinlich als metabolischer Parameter angesehen werden und verhält sich umgekehrt proportional zur Thermogenese. Die metabolisch bedingten Veränderungen der autonomen Regulation werden durch Optimierung der Kalorienzufuhr unabhängig vom aktuellen BMI aufgehoben und normalisiert. Diese Anpassungsmechanismen werden offensichtlich auch von psychischen Veränderungen begleitet, die eine Verhaltensänderung der Kinder und Jugendliche bedingen. Im Rahmen der Essstörungen gilt diese Beobachtung als besonderes Therapiehindernis. O-3-FS und Betablocker haben möglicherweise einen zusätzlichen positiven Effekt auf die HRV. Die Orientierung am BMI als Messparameter für Interventionserfolg ist unzulänglich. Effekte einer hypo- bzw. hyperkalorischen Ernährung auf die HRV bzw. intrinsische Herzrate lassen sich einfach erfassen und sind im Langzeit-Elektrokardiogramm (LZ-EKG) zugängig. Therapieeffekte sind anhand der HRV-Analyse noch vor Änderung des BMI sichtbar. Die im LZ-EKG einfach praktikable HRV-Messung dient als objektive und aktuelle Diagnostik für die Therapiebewertung bei Essstörungen. Angesichts der Kenntnis um die Präsenz einer autonomen Regulationsstörung im Vorfeld vieler kardiovaskulärer Erkrankungen, verspricht die HRV-Analyse zukünftig präventiven Nutzen. / Eating disorders are characterized by an autonomic dysfunction, measured by 24 hour heart rate variability (HRV) analysis, that is thought to be pathophysiologically relevant. Obese children have a reduced HRV and a decreased vagal tone compared to healthy peers, reflecting an early cardiovascular risk factor. In contrast, anorexia nervosa (AN) patients have an increased HRV with vagus dominance and respond poorly to treatment. It has been shown that the autonomic nervous system (ANS) is differently regulated depending on the nutritional state. The HRV profile also reflectes graded risk scores of the development of the metabolic syndrome. While the current body weight and the body mass index (BMI) remain largely constant in the course of a nutritional intervention, the HRV improves sustainably, especially at night. A correlation between the change in BMI and the HRV change could be demonstrated. Obviously, the ANS reacts to the change in diet in the sense of an "autonomous turn" even before a significant change in body weight becomes measurable. The stimulus for adapting ANS appears to be in the dynamics of metabolic states initiated by changes in caloric intake, and only affects BMI in the long term. Pathophysiologically, a model of the normocaloric nutritional state is assumed, in which the autonomic nervous system is balanced in individually determined limits. A change in diet results in an autonomous effect, independent of the current BMI: the vagotone starting position of the AN patients is positively influenced by refeeding (HRV decrease, increase in heart rate) and contrary changes occur among the obese children with optimized diet. However, the HF / LF (high frequency / low-frequency) quotient, as a possible representative of the autonomous balance, remains unchanged. Thus, in caloric under- or oversupply, the intrinsic heart rate is adjusted independently of the sympatho-vagal balance. VLF (very low frequency) can probably be considered as a metabolic parameter. O-3-FS and beta-blockers may have an additional positive effect on HRV. Dietary interventions often provide only modest weight-change benefits, but significant HRV improvements can be achieved. Therefore, focussing on BMI as major measuring parameter for intervention success is inadequate. HRV serves as a reliable surrogate parameter for cardiovascular risk in children and adolescents and promises future preventive benefits.

Die primäre Nebenniereninsuffizienz stellt ein seltenes Krankheitsbild dar, welches mit einem Mangel an Kortisol in Folge eines defekten bzw. fehlenden Nebennierenrindengewebes einhergeht. Im Rahmen eines autoimmun polyglandulären Syndroms Typ 2 (APS 2) können, neben anderen Kombinationsmöglichkeiten, eine primäre Nebenniereninsuffizienz (NNRI) zusammen mit einem Diabetes mellitus Typ 1 vorliegen. Bisher wenig bis gar nicht beleuchtet ist der Einfluss dieser Erkrankungen auf die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit aus sportmedizinischer Sicht. Mit Kortisol als ein komplexer Modulator verschiedenster Stoffwechselprozesse und Anpassungen des Körpers an physische wie psychische Belastung ist ein entsprechender Einfluss auf kardiopulmonale Belastungsgrößen zu vermuten. In der hier vorgestellten Arbeit wurde ein Testprotokoll zur standardisierten und vergleichbaren körperlichen Belastung auf einem Fahrradergometer erstellt und Patienten mit primärer NNRI, APS 2, Diabetes Typ 1 sowie gesunde Kontrollprobanden mittels dieses Protokolls körperlich belastet. Dabei wurden unter kontinuierlicher spirometrischer und elektrokardiographischer Überwachung verschiedene Parameter der Herzfrequenzvariabilität sowie die Slow Component der Sauerstoffaufnahme (SCVO2) beleuchtet und zwischen den einzelnen Gruppen verglichen. Bei den im Rahmen dieser Arbeit erhobenen HRV-Parametern in Ruhe, bei körperlicher Belastung und in der anschließenden Erholungsphase konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Probandengruppen gesehen werden. Für die SCVO2 zeigte sich ein signifikanter (p<0,05) Unterschied zwischen Diabetikern und Nicht-Diabetikern. Probanden mit Diabetes wiesen dabei signifikant niedrigere Werte der SCVO2 auf im Vergleich zu Probanden ohne Diabetes. Darüber hinaus zeigte sich eine negative Korrelation zwischen dem HbA1c und der SCVO2. Ursächlich hierfür könnte ein verändertes Rekrutierungsverhalten von Skelettmuskelfasern sein, wobei zur genaueren Beleuchtung weitere Untersuchungen notwendig sind. / Primary adrenal insufficiency is a rare disease that is associated with a lack of cortisol as a result of defective or missing adrenal tissue. In the context of an autoimmune polyglandular syndrome type 2 (APS 2), among other possible combinations, primary adrenal insufficiency (NNRI) together with type 1 diabetes mellitus may be present. Little or no research has been done on the influence of these diseases on cardiopulmonary performance from a sports medicine point of view. With cortisol as a complex modulator of various metabolic processes and adaptations of the body to physical and psychological stress, a corresponding influence on cardiopulmonary stress variables can be assumed. In the work presented here, a test protocol for standardized and comparable physical stress on a bicycle ergometer was created and patients with primary NNRI, APS 2, type 1 diabetes and healthy control subjects were physically stressed using this protocol. With continuous spirometric and electrocardiographic monitoring, various parameters of heart rate variability and the slow component of oxygen uptake (SCVO2) were examined and compared between the individual groups. In the HRV parameters recorded at rest, during physical exertion and in the subsequent recovery phase, no significant difference between the test groups could be seen. For SCVO2, there was a significant (p <0.05) difference between diabetics and non-diabetics. Subjects with diabetes showed significantly lower values ​​of SCVO2 compared to subjects without diabetes. In addition, there was a negative correlation between the HbA1c and the SCVO2. The reason for this could be an altered recruitment of skeletal muscle fibers, whereby further investigations are necessary to clarify this assumption.

Inappropriate sinus tachycardia (IST) is a common disease of the autonomic nervous system in children and adults. Diagnosis and treatment of IST in adolescents is not well defined. In this retrospective study, we tested our hypothesis regarding autonomic dysfunction in childhood by analyzing 24-h heart rate variability (HRV) in 479 children, with a mean age of 13.7 ± 2.1 years, who were referred to the outpatient clinic in the Pediatrics Department within the last 15 years. Seventy-four adolescents with a mean 24-h heart rate ≥ 95 bpm (our cut-off for an IST based upon 66 healthy controls) were deemed to have IST. We found the risk of IST to be high in adolescents with attention deficit disorder (OR = 3.5,p<0.001), pre-hypertension (OR = 2.5, p = 0.043) and hypertension (OR = 2.1,p = 0.02); insignificantly enhanced in children with short stature (OR = 1.9,p = 0.19), surgically-treated congenital heart disease (OR = 1.4,p = 0.51) and obesity without hypertension (OR = 1.4;p = 0.25); and negligible in adolescents with anorexia nervosa (OR = 0.3, p = 0.26) and constitutional thinness (OR = 0.9,p = 0.89). IST was associated with a significant decrease in global HRV and elevated blood pressures, indicating an enhanced cardiovascular risk. Methylphenidate did not increase 24-h heart rates, whereas omega-3 fatty acid supplementation significantly decreased elevated heart rates and increased HRV in adolescents with IST. In this retrospective analysis, 15.4% of adolescents suffered from IST with a 24-h heart rate ≥ 95 bpm, predominately due to attention deficit disorder and hypertension. / Die Inadäquate Sinustachykardie (IST) ist eine häufige Erkrankung des autonomen Nervensystems bei Kindern und Erwachsenen. Die Diagnose und Therapie einer IST bei Jugendlichen ist bisher nicht genau definiert. In dieser retrospektiven Studie haben wir unsere Hypothese bezüglich autonomer Dysfunktion im Kindesalter durch die Analyse von 24-h Herzfrequenzvariabilität (HRV) bei 479 Kindern mit einem Durchschnittsalter von 13,7 ± 2,1 Jahren, die innerhalb der letzten 15 Jahre an die pädiatrische Ambulanz überwiesen wurden, untersucht. 74 Jugendliche hatten eine mittlere Herzfrequenz ≥95/min (Cut-off Werte für eine IST basieren auf der gesunden Kontrollgruppe) und hatten damit eine IST. Wir stellten fest, dass das Risiko einer IST bei Jugendlichen mit einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) (OR = 3,5, p < 0,001), Prä-Hypertonie (OR = 2,5, p = 0,043) und Hypertonie (OR = 2,1, p = 0,02) hoch ist; nicht signifikant erhöht bei Kindern mit Kleinwuchs (OR = 1,9, p = 0,19), chirurgisch behandelte angeborene Herzkrankheit (OR = 1,4). ,p = 0,51) und Adipositas ohne Bluthochdruck (OR = 1,4; p = 0,25); und unbedeutsam bei Jugendlichen mit Anorexia nervosa (OR = 0,3, p = 0,26) und konstitutioneller Dünnheit (OR = 0,9, p = 0,89). Eine IST war mit signifikant reduzierten HRV-Werten und erhöhten Blutdrücken assoziiert, was auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hindeutet. In dieser retrospektiven Analyse litten 15,4 % der Jugendlichen an einer IST mit einer 24h HF ≥ 95 bpm hauptsächlich aufgrund einer ADHS und Hypertonie.

Die TIND (Treatment induced neuropathy of diabetes) ist eine iatrogene verursachte subakute smal fibre Neuropathie, die bei einer HbA1C-Senkung von mehr als 2 Prozentpunkten innerhalb 3 Monaten nach Therapiebeginn mit Insulin oder oralen Antidiabetika eintreten kann. Der Verlauf ist selbstlimitierend. In der vorliegenden Arbeit wurde der Frage nachgegangen, ob sich bei Diabetikern mit hohem HbA1C unter rascher und starker HbA1C–Senkung durch antidiabetische Therapien eine TIND durch verschiedene klinische oder elektrophysiologische Parameter nachweisen lässt. Dabei wurde eine Verschlechterung der Parameter nach 3 Monaten unter rascher Blutzuckersenkung erwartet. Es erfolgte im Rahmen der Studie eine Ermittlung des klinischen Untersuchungsbefundes durch NES (Neurological examination score) und der Symptome durch NSS (Neurological symptomatic score), die sich als nicht ausreichend sensitiv darstellten. Auch Patienten mit einem drastischen HbA1C-Abfall gaben subjektiv nach 3 Monaten eine Besserung der sowohl autonomen als auch neuropathischen Beschwerden an. Dies lässt vermuten, dass die TIND subjektiv nicht wahrgenommen wird, und verdeutlicht den hohen Stellenwert elektrophysiologischer Parameter zur Erfassung und Objektivierung einer TIND. Die TIND kann sich sowohl durch eine periphere als auch autonome small fibre Neuropathie präsentieren. Für die Objektivierung wurden verschiedene elektrophysiologische Tests durchgeführt. Eine autonome Neuropathie kann sich durch eine verminderte Herzfrequenzvariabilität, Pathologien in der Pupillographie, verminderte Schweißsekretion oder verlängerte Latenz-gemessen durch den quantitativen sudomotorischen Axonreflex- QSART, sowie einer verlängerten Latenz, oder Ausfall des sympathischen Hautreflexes (SSR) zeigen. Zur genauen Untersuchung der Herzfrequenzvariabilität wurde die Herzleistung durch eine Spektralanalyse und damit im VLF (Very low frequency) und LF (low frequency), sowie HF (high frequency) ermittelt. Eine von der maximal erreichbaren Herzfrequenzhöhe unabhängige Bewertung erfolgte durch den RMSSD-Parameter (Root Mean Square of successive differences). Weiterhin wurden kardiovaskulärer autonome Reflextests (CARTs) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass bei der Messung der Herzfrequenzvariabilität, insbesondere der Herzleistung im VLF, LF sowie den CARTs (30:15-ratio, Valsalva-Ratio, Expiration/Inspiration-Ratio (E/I)) einer TIND erwartete Verläufe dargestellt werden konnten. Bei der Herzleistung im VLF und der E/I-Ratio fanden sich auch signifikante Ergebnisse. Bei RMSSD und der Herzleistung in HF sind hingegen keine zu erwartenden Veränderungen gefunden worden. Bei der Pupillographie war bei der Messung des Pupillendurchmessers in der Dunkelheit und der Pupillenlichtreaktion (Parameter Konstriktionslatenz) ebenfalls eine signifikante Verschlechterung als Hinweis auf die Entwicklung einer TIND nachweisbar. Weitere Parameter der Pupillenlichtreaktion wie die Konstriktionsgeschwindigkeit zeigte nur eine Tendenz zur Verschlechterung. Die Reflexamplitude zeigte hingegen keine zu erwartende Änderung. Des Weiteren konnte bei der Messung der Vibrations-, Temperaturschmerz- und Wärmempfindungsschwelle der Verlauf einer TIND nicht gezeigt werden. Tendenzielle Ergebnisse waren bei der Kälteempfindungsschwelle messbar. Die Latenz des SSRs konnte ebenfalls keine TIND nachweisen. Bei der Erhebung der Schweißrate und der Latenz der Schweißproduktion im Rahmen des QSARTs konnte bei der Wertung von ausgefallenen Antworten bei einzelnen Probanden eine TIND ausgemacht werden. Insgesamt waren erwartete Verschlechterungen bei den VLF, LF, CARTS, Pupillendurchmesser, Konstriktionslatenz, -geschwindigkeit, sowie der Kälteempfindungsschwelle in den ersten 3 Monaten nach Behandlung nachzuweisen. Bei allen Parametern kam es zudem nach 6 Monaten zu einer Verbesserung. Damit konnte der selbstlimitierte Verlauf der TIND, der in der Literatur beschrieben wurde, ebenfalls nachgewiesen werden. Die Ergebnisse dieser Pilotstudie müssen aufgrund der kleinen Stichprobe vorsichtig bewertet werden. Aufgrund einer überraschend niedrigen Adhärenz wurde die Stichprobe zusätzlich limitiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen für Folgestudien, dass ein Untersuchungszeitraum von 1 Jahr mit insgesamt 4 Untersuchungszeitpunkten für die Bewertung von TIND typischen Verläufen erforderlich ist. Dabei können die folgenden Parameter für eine Folgeuntersuchung vorgeschlagen werden: Die Herzleistung in VLF und LF, sowie die CARTs, der Pupillendurchmesser, die Konstriktionslatenz-, Konstriktionsgeschwindigkeit, die Kälteempfindungsschwelle, sowie der QSART. Eine statistische Hochrechnung ergab beispielsweise bei der 30:15-Ratio einen geforderten Einschluss von 500 Probanden, um einen minimalen klinisch wichtigen Unterschied (MCID) darstellen zu können. Um diese Anzahl zu erreichen, wäre eine multizentrische Studie erforderlich.:Abkürzungsverzeichnis VII 1 Einleitung 1 1.1 Einordnung der Neuropathien 1 1.2 Die behandlungsinduzierte diabetische Neuropathie (TIND) 3 1.2.1 Symptomatik der TIND 4 1.2.2 Diagnostik der TIND 6 1.2.2.1 HbA1C-Wert 7 1.2.2.2 Messung autonomer Funktionsstörungen 7 1.2.2.3 Messung peripherer Nervenfunktionen 12 1.2.2.4 Untersuchungsscores 13 2 Fragestellung der Arbeit 15 3 Patienten und Methoden 16 3.1 Studienpopulation 16 3.1.1 Rekrutierung der Probanden 16 3.1.2 Flussdiagramm der Probanden 16 3.1.3 Studiendesign 18 3.2 Die Untersuchungen 19 3.2.1 Herzfrequenzvariabilität 19 3.2.2 Pupillographie 19 3.2.3 Sympathischer Hautreflex 19 3.2.4 Quantitative sudomotorische Axonreflextest 20 3.2.1 Vibratometrie und Thermographie 20 3.2.2 NSS und NES 20 3.2.3 Laborwerte 21 3.2.4 Verwendete Geräte 22 3.3 Statistische Auswertung der Studie 24 4 Auswertung der Ergebnisse 25 4.1 HbA1C-Wert 26 4.2 Autonome Funktionsmessungen 28 4.2.1 Herzfrequenzvariabilität 28 4.2.1.1 Root Mean Square of successive differences (RMSSD) 28 4.2.1.2 Spektralanalyseparameter 29 4.2.1.3 30:15-Ratio 32 4.2.1.4 E/I-Ratio 33 4.2.1.5 Valsalva-Ratio 34 4.2.2 Pupillographie 35 4.2.2.1 Mittlerer Pupillendurchmesser 35 4.2.2.2 Parameter des Pupillenlichtreflexes 37 4.2.3 SSR 39 4.2.3.1 SSR der oberen Extremität 40 4.2.3.2 SSR der unteren Extremität 42 4.2.4 Quantitative sudomotorischer Axonreflex 43 4.2.4.1 Latenz (/min) 44 4.2.4.2 Die Schweißrate (nl/min) 45 4.3 Periphere Funktionsmessungen 46 4.3.1 Vibrationsempfinden 46 4.3.1.1 Vibrationsschwelle (μm) dorsal metatarsal 2-3 46 4.3.1.2 Vibrationsschwelle (μm) palmar 2-3 metatarsal 47 4.3.2 Temperaturempfinden 48 4.3.2.1 Kälteempfinden 48 4.3.2.2 Wärmeempfinden 50 4.4 Ergebnisse des Fragebogens und der klinischen Untersuchung 53 4.4.1 NSS 53 4.4.2 NES 54 4.5 Korrelationsanalyse der Parameter 55 5 Diskussion 56 5.1 Zusammenfassung der Ergebnisse 56 5.2 Interpretation der Ergebnisse 60 5.2.1 HbA1C-Wert 60 5.2.2 Überprüfung autonomer Funktionen 61 5.2.2.1 Herzfrequenzvariabilität (HRV) 61 5.2.2.2 Kardiovaskuläre Reflextests (CARTs) 66 5.2.2.3 Pupillographie 69 5.2.2.4 SSR 74 5.2.2.5 Quantitativer sudomotorische Axonreflextest 77 5.2.3 Überprüfung peripherer Funktionen 79 5.2.3.1 Vibratometrie 79 5.2.3.2 Thermographie 80 5.2.4 Überprüfung der Fragebögen 83 5.2.4.1 NSS 83 5.2.4.2 NES . 85 5.3 Ausblick 87 5.3.1 Hindernisse bei der Patientenrekrutierung 87 5.3.1.1 Vorschläge zur Optimierung der Rekrutierung 88 5.3.2 Parameter für die Folgestudie 88 5.3.2.1 Anpassung an größere Stichproben 89 6 Zusammenfassung . 92 7 Literaturverzeichnis IX 8 Tabellenverzeichnis XIX 9 Abbildungsverzeichnis XX 10 Diagrammverzeichnis XXI 11 Anhang XXII 11.1 NSS-Score XXII 11.2 NES-Score XXIII 11.3 Plakat für den Diabetikertag 2019 XXIV 11.4 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit XXV 11.5 Danksagung XXVI

Die Prävalenz für Adipositas nimmt in den industrialisierten Ländern stetig zu. Für Adipöse besteht ein 30-60-fach erhöhtes Risiko zur Ausbildung eines manifesten Diabetes mellitus 2. Der Typ-2-Diabetes ist der Endpunkt eines progressiven metabolischen Syndroms, zu dessen konstituierenden Elementen neben Hyperlipidämie primär eine Insulinresistenz mit konsekutiver Hyperinsulinämie zählt. Die Ausbildung und Progression der Insulinresistenz wird insbesondere durch eine Adipositas gefördert. Mit dem Diabetes mellitus 2 einhergehende tonisch erhöhte Blutzuckerwerte begünstigen die Ausbildung einer diabetischen kardialen autonomen Neuropathie, welche beeinträchtigte kardiovaskuläre Anpassungsreaktionen und eine reduzierte Herzfrequenzvariabilität (HFV) bedingt. Primärer Gegenstandsbereich dieser Arbeit ist die Identifikation von HFV-Maßen mittels einer Receiver-Operating-Characteristic-Analyse, die geeignet sind, unterschiedliche Grade der diabetischen autonomen Neuropathie zu differenzieren. Da bei Diabetikern eine erhöhte Prävalenz für eine depressive Symptomatik besteht, welche ebenfalls mit einer verminderten HFV assoziiert werden, wurde die Ausprägung der Depressivität als Kontrollvariable miterhoben. Im Rahmen dieser Untersuchung konnte allerdings keine Konfundierung von Depressions- und Neuropathieeffekten bei der Neuropathiediagnostik mittels Maßen der HFV festgestellt werden. Es zeigt sich, daß die über eine Spektralanalyse ermittelte VLF- und LF-Power bzw. der SDNN-Index sensitiv für leichte diabetische Neuropathie ist. Demgegenüber ist der im Rahmen dieser Arbeit über ein regressionsanalytisches Verfahren für den spezifischen Frequenzbereich 0.09-0.5Hz bestimmte ß-Exponent des 1/fß-Spektrums besonders sensitiv für schwere diabetische Neuropathie. Dies ermöglicht erstmals eine differentielle Neuropathiediagnostik, die ausschließlich auf einer HFV-Analyse beruht. Es zeigte sich weiterhin, daß gegenüber der üblichen HFV-Analyse eines 24h-Zeitraums (Tag u. Nacht) mit der ausschließlichen HFV-Analyse des Tageszeitraums eine signifikant höhere diagnostische Performance bei der Neuropathiediagnostik zu erzielen ist. Eine Analyse des emotionalen Befindens der Adipösen in Abhängigkeit von der Ausprägung der diabetischen Neuropathie unterstützt die Annahme, daß eine leichte Neuropathie mit einer vorübergehenden Verbesserung des emotionalem Befindens assoziiert ist. Es werden die Implikationen für die Neuropathiebehandlung diskutiert. Eine weiterer Gegenstandsbereich dieser Arbeit ist die Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Nüchternblutzucker, Körperfettanteil, systolischem Ruheblutdruck, körperlicher Fitneß, emotionalem Befinden, Depressivität und sympathovagaler Balance bei adipösen Personen ohne Anzeichen einer Neuropathie. In diesem Kontext wird die HFV als hinreichend valider Indikator für den Status der sympathovagalen Balance interpretiert. Die Untersuchungsergebnisse unterstützen die Annahme einer gleichsinnigen Kovariation zwischen beeinträchtigem emotionalen Befinden und sympathovagaler Balance bzw. zunehmendem Körperfettanteil und sympathovagaler Balance. Dies läßt den Schluß zu, daß eine mehrfach rückgekoppelte selbstverstärkende Dynamik zwischen beeinträchtigem emotionalen Befinden, zunehmendem Körperfettanteil und abnehmender körperlicher Fitneß besteht, welche die Progression eines metabolischen Syndroms fördert. Diesen Schluß unterstützt ein Vergleich des emotionalen Befindens einer Normgruppe mit dem emotionalem Befinden der untersuchten Adipositasgruppe, nachdem sich Adipöse als depressiver und erschöpfter und weniger aktiv und entspannt einschätzen. Der Vergleich der Ausprägung spezifischer Persönlichkeitsdispositionen einer Normgruppe mit der Ausprägung der entsprechenden Persönlichkeitsdispositionen in der untersuchten Adipositasgruppe lassen auf eine verminderte Kompetenz adipöser Personen schließen, negativen Affekt intrinsisch herabzuregulieren. Des weiteren konnte bei Adipösen eine Disposition für Kompulsivität festgestellt werden. Es wird daraus der Schluß abgeleitet, daß bei Adipösen vermutlich eine Serotoninbalance vorherrscht, die das Auftreten depressiver Stimmungslagen begünstigt. Vor diesem Hintergrund wird angenommen, daß das emotionale Essen (speziell von Kohlenhydraten) bei Adipösen eine externalisierte Form der Herabregulation negativen Affekts ist und tendenziell antikompulsiv und antidepressiv wirkt. Im Kontext mit dem tonisch beeinträchtigtem emotionalen Befinden Adipöser werden auch die neurophysiologischen Implikationen für die Etablierung von suchtähnlichem Eßverhalten analysiert. Des weiteren wurde in dieser Arbeit die mathematische Formalisierung der basalen Bestimmungsstücke der PSI-Theorie mit dem PSI-Modell erfolgreich abgeschlossen. Das PSI-Modell erlaubt die konsistente Ableitung der Persönlichkeitsstile im STAR-Modell über die entsprechende Parametrisierung der Sensibilitäten für (die Selbstverstärkung bzw. Herabregulation) positiver und negativer Affekt(e). Schlüsselwörter in Englisch: Obesitas, Syndrome X, Neuropathy, Heart Rate Variability, Power spectral analysis, 1/f-noise, Approximate Entropy, Emotional State, Personality Traits, PSI-Model. Schlüsselwörter in Deutsch: Adipositas, Metabolisches Syndrom, Neuropathie, Herzfrequenzvariabilität, Spektralanalyse, 1/f-Rauschen, Approximative Entropie, Emotionales Befinden, Persönlichkeitsdispositionen, PSI-Modell.

Barorezeptorsensitivität, Herzfrequenzvariabilität und Blutdruckvariabilität bei Patienten mit einem mild-moderaten Schlafapnoe Syndrom und bei gesunden Probanden Die Behandlung von Patienten mit einem mild-moderaten obstruktiven Schlafapnoe Syndrom (OSAS) wird von der klinischen Symptomatik und dem Herzkreislaufrisiko bestimmt. Wir konnten nachweisen, dass bei einem mild-moderaten OSAS unter der Beatmungstherapie neben der Beseitigung der nächtlichen Atmungsstörung auch eine Änderung der Mikrostruktur des Schlafes (Arousal) und der Müdigkeit am Tage zu verzeichnen ist. Das Herzkreislaufrisiko untersuchten wir anhand noninvasiver Parameter der sympathovagalen Balance. Dazu wurden die Herzfrequenzvariabilität (HRV), die Blutdruckvariabilität (BDV) und die Barorezeptorsensitivität (BRS) im Zeit- und Frequenzbereich bestimmt und diese Größen bei Patienten mit einem mild-moderaten OSAS im Vergleich zu gesunden Probanden als auch der Effekt einer CPAP-Therapie - im Schlaf als auch am Tage - analysiert. Bei gesunden Probanden fanden wir eine HRV- und BRS-Abnahme sowie eine BDV-Zunahme im REM- gegenüber dem NREM-Schlaf. OSAS Patienten haben im Vergleich zu Gesunden eine niedrigere BRS im NREM und eine erhöhte BDV sowohl im REM- als auch NREM-Schlaf. CPAP führt beim OSAS zu einer Abnahme der Herzfrequenz und Zunahme der BRS, vornehmlich im NREM Schlaf und bei zusätzlich bekannter Hypertonie. Die HRV nimmt ab und die BDV zu, jeweils unabhängig vom Schlafstadium bzw. einer bestehenden Hypertonie. Am Tage zeigt sich nur ein Kurzzeiteffekt hinsichtlich Zunahme der BRS und HRV. Dieser Effekt ist vom Ausmaß des OSAS und dem Vorhandensein einer Hypertonie abhängig und nach 4 Wochen Therapie nicht mehr nachweisbar. Untersucht man den Effekt der Beatmungstherapie auf HRV, BDV und BRS bei gesunden Probanden im Akutversuch, dann findet man eine Erhöhung des Blutdruckes bei Abnahme der Herzfrequenz und Zunahme der BRS. HRV, BDV und BRS als Parameter für das kardiovaskuläre Risiko zeigen nachweisbare Veränderungen bei Schlafapnoe Patienten, auch wenn nur ein mild-moderates OSAS vorliegt. Ein Therapieeffekt lässt sich anhand dieser Parameter auch nachweisen, wobei ein vorhandener Akuteffekt von Überdruckbeatmung auf HRV, BDV und BRS unabhängig von einem OSAS zu berücksichtigen ist. / Baroreceptor sensitivity, heart-rate variability, and blood-pressure variability in patients with mild to moderate sleep apnoea syndrome, and in healthy controls The treatment of patients with mild to moderate obstructive sleep apnoea syndrome, OSAS, is determined by the clinical symptom complex and by the cardiovascular risk. In patients with mild to moderate OSAS who received therapy in the form of assisted ventilation, we succeeded in evidencing that it is possible to influence the microstructure of sleep (i.e., of arousal) as well as fatigue experienced during the day, in addition to eliminating nocturnal respiratory disturbance. We investigated the cardiovascular risk by examining non-invasive parameters for sympathovagal balance. Therefore we analyzed heart-rate variability (HRV), blood-pressure variability (BPV), and baroreceptor sensitivity (BRS) over time and frequency ranges in patients with mild to moderate OSAS, in comparison to healthy controls. We likewise assessed the effects of CPAP therapy on these parameters, both during sleeping as well as non-sleeping hours. Among healthy test subjects, we determined decreases in HRV and BRS, as well as increase in BPV, during REM sleep, in comparison to NREM sleep. In comparison to healthy controls, OSAS patients have lower BRS during NREM and increased BPV in both REM and NREM sleep. In OSAS patients, CPAP leads to a decrease in heart rate and increase in BRS, especially in NREM sleep and in patients for whom hypertension is also known. HRV diminishes and BPV increases, in both cases regardless of the sleep stage or presence or absence of hypertension. During the day, only a short-term effect becomes apparent with respect to increases in BRS and HRV. This effect depends on the extent of OSAS and on the existence of hypertension; after four weeks of therapy, the effect is no longer in evidence. Acute testing of the effect of assisted ventilation on HRV, BPV, and BRS among healthy controls discloses increase in blood pressure, accompanied by decrease in heart rate and increase in BRS. HRV, BPV, and BRS as parameters for cardiovascular risk reveal evidence of alterations in sleep-apnoea patients, even for those suffering only from mild to moderate OSAS. Therapeutic effects are also in evidence on the basis of these parameters, whereby an existing acute effect of positive-pressure ventilation on HRV, BPV, and BRS regardless of OSAS must also be taken into account.

Die Atmung und das Herz-Kreislauf-System interagieren als zwei in Reihe angeordnete funktionelle Einheiten. Die gleichsinnige Kontrolle beider Systeme bildet die Grundlage homöostatischer Bedingungen im Organismus. Neurophysiologische Studien geben Hinweise auf die Existenz eines gemeinsamen neuronalen kardiorespiratorischen Netzwerkes, welches im ventrolateralen Teil der Medulla oblongata gelegen ist. Da zentrale Mechanismen der Regulation einer direkten Untersuchung nicht zugänglich sind, erweisen sich die linearen und nichtlinearen Verfahren der Zeitreihenanalyse als hilfreich, um Erkenntnisse von der Arbeitsweise des kardiorespiratorischen Kontrollsystems zu gewinnen. Grundlage der Studie bildet eine Datenbank polygraphischer Messungen (einschließlich EKG, thorakales und abdominales Respirogramm, Elektrookulogramm und Aktogramm), die an 42 gesunden Kindern, 11 Mädchen und 31 Knaben im Alter von 12 bis 15 Jahren erhoben wurde. Die Messungen erfolgten über 24 Stunden hinweg, während folgender Vigilanzstadien: ruhiger Wachzustand, REM- und nonREM-Schlaf. Die spektralen Charakteristika der Herzfrequenzvariabilität wurden berechnet, um die sympatho-vagale Einflußnahme auf den Nodus sinusoidalis kennzeichnen zu können. Die lineare Intensität der kardiorespiratorischen Beziehung wurde aus den Kohärenzspektren abgeleitet. Um nichtlineares Verhalten erfassen zu können, wurden der größte Lyapunov-Exponent und die Korrelationsdimension der Herzfrequenz, sowie die Korrelationsdimension des Atemsignals bestimmt. Die Analyse der Herzfrequenzvariabilität ergab für die Gesamtleistung die höchsten Werte innerhalb der REM-Phasen, im Wachzustand lagen diese deutlich niedriger und während des nonREM-Schlafes waren sie am kleinsten. Dieses Verhalten wurde im wesentlichen bestimmt von Änderungen der Spektralleistung im niederfrequenten Bereich. Die Komplexität der Herzfrequenz, die sich mit der Korrelationsdimension schätzen läßt, zeigte eine deutliche Abnahme im Schlaf. Dagegen erwies sich der Lyapunov-Exponent als weniger sensitiv bezüglich der Vigilanz. Die kardiorespiratorische Kohärenz ließ eine strenge Abhängigkeit vom Vigilanzstadium erkennen mit hohen Werten im nonREM-Schlaf und dem Minimum innerhalb der REM-Phasen. Im Gegensatz zur Komplexität der Herzfrequenz erreichte die Komplexität der Atmung die niedrigsten Werte in den REM-Phasen. Mit den Ergebnissen der Spektralanalyse lassen sich vigilanzstadienspezifische Einstellungen in der vegetativen Kontrolle der Herzfrequenz abgrenzen. Die nichtlinearen Verfahren offenbaren niederdimensionale deterministisch-chaotische Strukturen der Herzfrequenz. Die Zahl unabhängiger Mechanismen, die Anteil an der kardiorespiratorischen Regulation haben, ist im Wachzustand am größten. Diese Änderungen lassen das Gesamtsystem in Abhängigkeit von der Vigilanz verschiedene Arbeitspunkte einnehmen. / Breathing and blood flow interact as two, in series coupled units. To adapt heart beat and oxygen supply, a common coordination is required. Concluded from neurophysiological investigations, there is evidence for the existence of one cardiorespiratory network located in the ventrolateral part of the medulla. Since the physiological mechanisms inside the complex regulatory network are not readily accessible, linear and non-linear methods of time series analysis are a useful approach to investigate cardiorespiratory control. To study normal regulation, 42 healthy children, 11 girls and 31 boys (12-15 yr.), were investigated throughout 24 hours under different states of vigilance: wakefulness at rest, REM, and nonREM-sleep. All participants underwent polygraphic measurements, including ECG, thoracic and abdominal respirograms, electrooculogram, and actogram. To estimate the sympatho-vagal drive to the sinus node, the parameters of heart rate power spectra were calculated. The linear intensity of cardiorespiratory coupling was concluded from the coherence spectra. As to non-linear properties of heart rate, the largest Lyapunov exponents as well as the correlation dimension were determined. Similarly, the correlation dimension of the respiratory signals was evaluated. The total power of the heart rate spectrum was found to be greatest during REM, it decreased during wakefulness and was low in nonREM-sleep. These variations are mainly accounted for by low frequency power. The "complexity" of heart rate, as indicated by the correlation dimension, is diminished during sleep phases, whereas the Lyapunov exponents are less affected. The cardiorespiratory coherence is strongly modulated by vigilance with an increase during nonREM and lowest values during REM. The complexity of respiration was also affected by vigilance. A different behavior of heart rate complexity was found during REM-phases. Concluded from spectral analysis, a specific setting of autonomic heart rate regulation for each vigilance stage can be suggested. A low dimensional deterministic chaos is present in heart rate time series. More independent control loops were found to be active during wakefulness. Revealed by parameters of the non-linear dynamics, different stages of vigilance determine different operating points in the cardiorespiratory coordination.