No description available.

The fructose 1,6-bisphosphate type I aldolase from the thermophilic organism Thermoproteus tenax has been expressed and purified by heat treatment. The aldolase aldehyde substrate scope was investigated using electrospray mass spectrometry to detect the formation of any aldol products. Parameters affecting aldolase activity, including temperature, buffer pH and solvent additive were investigated. The synthesis of an aldehyde with an attached fluorescent reporter group was performed for potential use in the screening of mutant aldolases for aldol or Baylis-Hillman activity. The synthesis of 1-hydroxy-3-buten-2-one phosphate, an analogue of dihydroxyacetone phosphate, capable of participating in Baylis-Hillman reactions, was achieved in 5 steps from 3-buten-1-ol. This analogue was used in the investigation of the wild type aldolase and several mutant aldolases for Baylis-Hillman activity. X-ray crystallographic data was obtained for the wild type enzyme and the Trp144Leu mutant aldolase with 1-hydroxy-3-buten-2-one phosphate bound at their active sites. In the wild type aldolase, the substrate was found to bind in a similar manner to dihydroxyacetone phosphate, with the formation of a Schiff base with the Lys177 amino acid residue at the enzyme active site. In the Trp144Leu mutant aldolase, Lys177 has added in Michael fashion to the enone functionality of the bound substrate forming an enolate instead of forming a Schiff base. Both forms of the bound substrate are potentially capable of participating in Baylis-Hillman reactions. The enzymes have yet to be fully investigated for Baylis-Hillman activity.

Orientador: Fernando Antônio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-17T09:54:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gomes_JulianaCristina_M.pdf: 4989683 bytes, checksum: 5c832ea5cf01eaffa0b515ea660caf83 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: O importante papel desempenhado pela aromatase na síntese de estrógenos qualificou essa enzima como alvo para o desenvolvimento de inibidores seletivos, que podem ser utilizados no tratamento do cancer de mama. Recentemente, pesquisadores descreveram o isolamento de uma diidrocumarina da planta brasileira conhecida popularmente como sempre-viva. Essa substância apresentou-se como um importante inibidor de aromatase, o que nos impulsionou a propor uma síntese total para essa substância natural. A síntese proposta envolve apenas 10 etapas reacionais sendo que sete etapas já foram concluídas. A segunda parte deste trabalho destina-se a preparação diastereosseletiva de derivados de tetraidro-1,8- naftiridinas 3,4- substituídas através de adutos de Morita-Baylis-Hillman. Esta classe de compostos tem atraído considerável atenção devido, principalmente, a presença do esqueleto estrutural [1,8]-naftiridínico estar presente em muitos compostos naturais e sintéticos, que exibem várias propriedades biológicas. A síntese de vários derivados de [1,8]-naftiridinas foi realizada através de uma metodologia fácil, eficiente e que envolve apenas 3 etapas, com rendimentos globais variando de 18- 60%. O método é baseado em uma sequência em cascata envolvendo uma reação de adição de Michael e uma reação de substituição nucleofílica aromática, na qual formam um ciclo e controlam a estereoquímica relativa dos dois centros em uma única etapa / Abstract: The important role played by aromatase in the synthesis of estrogen makes this enzyme an important therapeutic target for the development of new selective inhibitors to be used in the treatment of breast cancer. Recently, a dihydrisocumarine having a remarkable inhibitory effect against aromatase has been isolated from a brazilian plant popularly known as ¿sempre-viva¿. The biological activity of this new substance stimulated us to propose an appproach to the total synthesis of this natural compound. The initially proposed synthetic approach involves 10 steps. In this work seven steps have been performed. In the second part of this work we describe a new diastereoselective approach to the preparation of 3.4-substituted tetrahydro-1,8- naphthyridines from Morita-Baylis-Hillman adducts. This class of compounds has attracted considerable attention, mainly because the [1,8]-naphthyridyl skeleton is present in many natural and synthetic biologically active compounds. The syntheses of several [1,8]-naphthyridine derivatives were accomplished using a facile and efficient methodology, in 3 steps and overall yield ranging from 18-60%. The method is based on a cascade sequence involving a Michael addition reaction, followed by a nucleophilic aromatic substitution reaction. In a one single step, a new cycle is formed and the relative stereochemistry of the two asymmetric centers is controlled / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Orientador: Fernando Antônio Santos Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-18T09:19:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Freire_KristersonReinaldodeLuna_D.pdf: 11850497 bytes, checksum: e314153107dd07d9368b43666918d973 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: As glicosidases regulam uma grande variedade de processos biológicos, incluindo a catálise, degradação, e biossíntese de oligossacarídeos e glicoconjugados. Inibidores eficientes dessas enzimas podem ser aplicados para o tratamento de várias doenças ou disfunções metabólicas, tais como doenças do estoque lisossomal, diabetes, cancer, malária e infecções virais, incluindo influenza e HIV. Neste trabalho, descrevemos a primeira síntese total de pirrolizidinonas e pirrolizidinas poli-hidroxiladas, benzillideno- e benzil-pirrolizidinonas e pirrolizidinas a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman (MBH). A estratégia sintética inicia-se com a síntese do aldeído N-Boc-4-hidroxi-D-prolinal, em 3 etapas (82 %), a partir da 4-hidroxi-D-prolina comercial. De posse do aldeído, realizou-se a reação de MBH, produzindo praticamente um único diastereoisômero ( 95% e.e.), que sofreu uma etapa de remoção de um grupo funcional e ciclização, formando uma pirrolizidinona. Esta última foi utilizada em duas sequências distintas: a primeira, envolve uma etapa one pot de ozonólise e redução de carbonila com NaBH4, e outra etapa de redução da carbonila com alana (AlH3), para fornecer a pirrolizidina poli-hidroxilada, com um rendimento global de 24% em 4 etapas; a segunda, envolve a reação de arilação de Mizoroki- Heck, utilizando como catalisador o paladaciclo de Nájera, visando fornecer as benzilideno-pirrolizidinonas. Estas, por sua vez, foram reduzidas com hidrogênio sob paládio, para fornecer as benzil-pirrolizidinonas. Tanto as benzil- quanto as benzilideno-pirrolizidinonas foram reduzidas com AlH3 para fornecer as benzilideno e benzil-pirrolizidinas, em rendimentos globais que variaram de 4 % a 23 %, em 4 ou 5 etapas. Os estudos de cristalografia de raios X permitiram determinar a estereoquímica absoluta e relativa de três pirrolizidinonas. Estudos de 2D-NOESY foram realizados para a confirmação da estereoquímica relativa das pirrolizidinonas e pirrolizidinas / Abstract: Glycosidases regulate a wide variety of biological processes, including catalysis, degradation, and biosynthesis of oligosacharides and glycoconjugates. Efficient inhibitors of these enzymes may therefore be applied to the treatment of several diseases or metabolic dysfunctions, such as lysosomal storage diseases, diabetes, cancers, malaria and viral infections, including influenza and HIV. Here we describe the first approach towards the total synthesis of a polyhydroxylated pyrrolizidinones, pyrrolizidines, benzylidene- and benzyl-pyrrolizidinones and - pyrrolizidines from asymmetric Morita-Baylis-Hillman (MBH) adducts. The synthetic strategy starts with the synthesis of aldehyde N-Boc-4R-Hydroxy-D-prolinal in three steps (82 %), from commercial 4-Hydroxy-D-proline. The MBH reaction between N-Boc-4R-Hydroxy-D-prolinal and methyl acrylate furnished a single isomer ( 95% ee). The MBH adduct was deprotected and cyclized in acid medium to provide the pyrrolizidinone. From this molecule, we evaluated two paths: the first involves a one pot ozonolysis and reduction of the carbonyl group with NaBH4 and reduction of lactam group with alane (AlH3) to provide a poly-hydroxylated pyrrolizidine, in four steps and 24% overall yield; the second involves the Mizoroki-Heck arylation reaction, using the Najera fs palladacycle as catalyst, to provide the benzylidenepyrrolizidinones. These, in turn, were reduced with hydrogen under palladium, providing the benzyl-pyrrolizidinones. Both the benzyl- and benzylidenepyrrolizidinones were reduced with AlH3 to provide the benzylidene and benzylpyrrolizidines, from 4% to 23% overall yields, over 4 or 5 steps. X-ray crystallography studies allowed determining the absolute and relative stereochemistry of three pyrrolizidinones. 2D-NOESY studies were performed to confirm the stereochemistry of pyrrolizidinones and pyrrolizidines / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Orientador: Fernando A. S. Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-07T08:40:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lopes_ElizandraCristianedaSilva_D.pdf: 18553862 bytes, checksum: dbef893ceb01815274e951f3c7109ca5 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Os alcalóides isolados de plantas da família Amaryllidaceae são conhecidos desde a antiguidade e vem sendo utilizados na medicina popular para o tratamento de várias enfermidades. Esses alcalóides constituem uma importante classe de produtos naturais a serem exploradas e como possuem uma grande variedade e complexidade estrutural, apresentam diferentes propriedades biológicas, dentre as quais destacamos: atividades antiviral, anticolinérgica, antineoplásica, antiintlamatória, analgésica, citotóxica, antimalarial e ativadora do sistema nervoso central. A (+)-Plicamina (10), um alcalóide membro da família Amaryllidaceae foi isolado de plantas da espécie Galanthus plicatus subsp. byzantinus por Hesse e col. em 1999. Esse alcalóide apresenta na estrutura o sistema 2-benzopirano[3,4-c]-hidroindolano, policíclico, de relativa complexidade (Figura 1). Em 2002, Ley e col. descreveram a primeira síntese total e assimétrica do alcalóide (+)-Plicamina (10), empregando como estratégia reagentes suportados em fase sólida. Este trabalho tem o objetivo de estabelecer uma nova abordagem para a síntese total e/ou formal do alcalóide (±)-Plicamina (10), explorando a potencialidade sintética de adutos de Bayllis-HilIman, como matéria-prima simples, de fácil obtenção, baixo custo e elevada versatilidade. Os resultados alcançados, que levaram à síntese estereosseletiva do fragmento isoquinolínico presente nesse alcalóide, estão resumidos no Esquema 1. O intermediário diidroisoquinoIínico N-alquilado (±)-164 foi obtido a partir do aduto de Baylis-HilIman 90, que mediante a reação de hidroboração de um éter de silício bis-alílico, forneceu o intermediário (±)-101, com boa diastereosseletividade dependendo da borana empregada. A seqüência de oxidações forneceu o ácido carboxílico (±)-107, transformado na amina (±)-126, através de um rearranjo de Curtius. A reação de N-alquilação de (±)-126 formou (±)-161, que após acilação e tratamento com t-BuLi forneceu a isoquinolinona substituída (±)-164, através de uma ciclização intramolecular promovida pela troca halogênio-metal, em 12 etapas e 6% de rendimento global, a partir do aduto 90. Tomando por base nossa proposta retrossintética, o intermediário (±)-164, tem em sua estrutura todos os grupos funcionais que poderão permitir a finalização da síntese do alcalóide (±)-Plicamina (10), em sua forma racêmica (Esquema 1). / Abstract: The alkaloids isolated from plants of the Amaryllidaceae family are well known since the ancient times and are used in folk medicine for the treatment of several diseases. Due to the great structural complexity exhibited by these alkaloids, they could show a great diversity of biological effects. Among them we can cite the following: antiviral, anticholinergic, antineoplasic, antiinflammatory, analgesic, citotoxic, anti malarial and central nervous system activating. (+)-Plicamine (10), an alkaloid belonging to this botanic family, has been isolated fram plants of the specie Galanthus plicatus subsp. byzantinus by Hesse et aI. in 1999. This compound exhibits a relatively complex 2-benzopyran[3,4-c]-hydroindolane system in its structure (Figure 1). Ley et al. have described the first asymmetric total synthesis of (+)-Plicamine (10), in 2002, employing a strategy based on the utilization of solid-phase supported reagents only. This work has as a main purpose to establish a new approach for the racemic total synthesis of the (±)-Plicamine (10), based on the exploration of the synthetic potentiality of BaylisHillman adducts, which could be considered as a simples and cheap starting material. Besides, these adducts are easy to obtain and show a highly synthetic versatility. The results obtained in the development of this work, which culminated with the stereoselective synthesis of the isoquinolinic fragment of our target, are depicted in Scheme 1. The N-alkylated dihydroisoquinolinic (±)-164, a key intermediate for the preparation of (±)-Plicamine (10), was prepared from the Baylis-Hillman adduct 90. Then, the alIylic alcohol fragment of adduct 90 was treated with silicon reagents to afford the corresponding silylated ethers, which are used as substrate for the reaction with DIBAL-H. The resulting alcohol was protected to furnish the silylated alIylic diol, which in turn was used as substrate for the hydroboration reaction to provide the intermediate (±)-101. Depending on the borane used the diastereoselectivity of this step can be very good. A sequence of oxidations gave the carboxylic acid (±)-107, which was transformed into the (±)-126, via a Curtius rearrangement. The N-alkylation reaction of (±)-126 provided (±)-161, which was acylated and treated with t-BuLi to afford the (±)-164, by an intramolecular cyclization reaction mediated by a halogen-metal exchange, in 12 steps and an overalI yield of 6%. Based on our synthetic retrosynthetic analysis, the intermediate (±)-164 bears in its structure alI the functional groups, which could permit us to accomplish the total synthesis of (±)-Plicamine, in its racemic form (Scheme 1). / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Quimica

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-08T23:27:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Melgar_GliseidaZelayaran_M.pdf: 8149347 bytes, checksum: 2b29b731feb41c073037e3801e461f87 (MD5) Previous issue date: 2000 / Resumo: O ácido g-aminobutírico (GABA) é o mais importante neurotransmissor inibitório presente no Sistema Nervoso Central. Ele sozinho é responsável por 34% de todas as sinapses que ocorrem no cérebro. A ação do GABA no SNC é realizada através da interação com dois tipos diferentes de receptores, classificados por Hill e Bowery como GABAA e GABAB. Esses receptores apresentam diferentes propriedades de ligação e, conduzem quando ativados, a efeitos biológicos diferentes. O ácido 4-amino-3(R)-4-clorofenilbutírico (baclofen) é um agonista seletivo para o receptor GABAB, que apresenta um certo grau de lipofilicidade, podendo com isso atravessar a barreira hematoencefálica. A necessidade de se desenvolver substâncias que podem atuar como antagonistas seletivos levou ao desenvolvimento do faclofen, do saclofen e do hidroxisaclofen. Nesse trabalho avaliamos a utilização de duas estratégias sintéticas numa nova abordagem para a preparação de derivados conhecidos e não conhecidos do Baclofen. Exploramos inicialmente uma estratégia já conhecida em nosso laboratório, que se baseava no emprego de uma a,a'-diclorociclobutanona, obtida através de uma reação de ciclo adição [2+2]. Essa última foi transformada na lactona 7. Várias tentativas de abertura dessa lactona foram realizadas, conduzindo a g-dicloroéster 1, o álcool éster sililado 9, o diol 11 e o g-iodoéster 15. De todas as tentativas, aquela que forneceu o intermediario 15 foi a de melhor rendimento. Esse último pode ser transformado no amino álcool 18, importante intermediário para a síntese de homólogos do Baclofen. Além disso, avaliamos também o aduto de Baylis-Hillman 19, como matéria prima para a preparação de derivados do Baclofen. Esse foi reduzido quimiosseletivamente para fornecer o diol 28. Proteção desse diol forneceu o cetal 36, que teve a dupla ligação submetida a uma reação de clivagem oxidativa com OsO4/NaIO4 para fornecer a acetona 37 com 78% de rendimento. A adição de um reagente organolítio derivado do 4-bromoclorobenzeno sobre a carbonila de 37 forneceu o intermediário para a síntese dos derivados hidroxilados do Baclofen. Essa segunda abordagem nos permitiu estabelecer uma nova aproximação à síntese total de derivados do Baclofen, uma importante classe de compostos terapêuticos / Abstract: The g-aminobutiric acid (GABA) is the most important inhibitory neurotransmitter present in the mammalian central nervous system (CNS). This acid is responsable for 30% of all the synapses occuring in the human brain. The action of GABA in the SNC is carried out through the interaction with two different types of receptors, classified by Hill and Bowery as GABAA and GABAB. These receptors present different binding properties, which led to different biological effect when activated. There are in the literature several examples of substances acting on GABAA receptor, however there are only few examples acting on GABAB. The 3-(R)-4-amino-3-(4chlorophenyl)butanoic acid or Baclofen is the only therapeutically available GABAB agonist known. This compound is used on the treatment of spasticity, a serious disease characterized by an increase muscle tone usually perceived as muscle tightness or achiness in the limbs and associated normally with multiple sclerosis (MS). Besides Baclofen there are others known substances acting on GABAB receptors as antagonist. In this class we can notice phaclophen, saclophen and hydroxysaclophen. In this work we describe our results concerning the exploitation of two strategies aiming to the preparation of intermediates to the synthesis of Baclofen derivatives. Initially we have explored a strategy will documented in our laboratory, based on the [2+2] cycloaddition reaction the a,a'-dichlorocyclobutanone, obtained from the cycloaddition was transformed in the lactone 7, by ring expansion. The opening of the lactone was very troublesome and led to the g-dicloroester 1, the silylated alcohol ester 9, the diol 11 and the g-iodoester 15. The g-iodoester 15 easily obtained from 7 by treatment with TMSI was transformed into the amino alcohol 18, an important intermediate for the synthesis of Baclofen homologue series.We have also evaluated the potentiality of the Baylis-Hillman adduct 19, as starting material for the synthesis of Baclofen derivatives. The Baylis-Hillman adduct was chemoselectivily reduced to provide the diol 28, which was transformed to the ketal 36. The exocyclic double bond of 36 was transformed to ketone 37 in 78% yield, by oxidative cleavage with OsO4/NaIO4 The addition of the organolithium reagent derived of 4-bromoclorobenzene on the carbonyl of 37 led to the isomers 40 and 42. These intermediates can be used to the synthesis of hidroxylated derivatives of the Baclofen and the Baclofen itself. This second strategy has permitted to us establish a new approach to the total synthesis of Baclofen derived of this important class of therapeutically useful compounds / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-12T12:31:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 CarvalhoeSilveira_GabrielPintode_M.pdf: 11076471 bytes, checksum: 462b164fb5b934845a8ce064657088af (MD5) Previous issue date: 2006 / O diabetes melitus é uma patologia que acomete milhões de pessoas em todo o mundo e aproximadamente 4% da população brasileira. Alguns fármacos são disponibilizados no mercado para o tratamento dessa doença, como as sulfoniluréias e as biguanidas, porém apresentam uma série de problemas com o uso prolongado, e várias contra-indicações assim como efeitos adversos. Em razão disso, novos fármacos têm sido estudados para o tratamento dessa doença, em especial os derivados imidazolínicos. Destaca-se entre esses derivados, o Efaroxan, que apresenta excelente resposta hipoglicemiante na sua forma enantiomericamente pura (R-Efaroxan). Baseado nestes precedentes, e considerando que nenhuma síntese assimétrica deste fármaco foi descrita na literatura, até o presente momento, propomos uma via sintética para o Efaroxan, na sua versão assimétrica, utilizando como substrato um aduto de Baylis-Hillman. A escolha desse aduto de Baylis-Hillman se deve ao fato de ser possível realizar várias reações de interconversões de grupos funcionais, que nos permitem acessar o nosso alvo com um número reduzido de etapas. Dessa forma, realizamos a primeira síntese assimétrica do Efaroxan, numa versão que permite não só obter o enantiômero R, como também o enantiômero S, que apresenta bons resultados no tratamento de doenças neurodegenerativas. A síntese total de um intermediário-chave para a preparação do Efaroxan, um derivado diidrobenzofurânico, foi executado em 8 etapas, com um rendimento global da ordem de 7,8% / Diabetes melitus is a pathology that affect millions of people in the whole world and approximately 4% of the Brazilian population. Some drugs are availables in the market for the handling of this illness, as the sulfonyl ureas and the biguanides families, however they present a series of problems with the drawn out use, and some contraindications as well as adverse effect. In ratio of this, new drugs have been studied for the handling of this illness, in special the imidazonile derivatives. It is distinguished enters these derivatives, the Efaroxan, that presents excellent hypoglycemic reply in its enantiomeric pure form (R-Efaroxan). Based in these precedents, and considering that the assymetric synthesis of this drug was not described in literature, until the present moment, we consider a synthetic way for the Efaroxan, in its assymetric version, using as substrate one Baylis-Hillman adduct. The Baylis-Hillman adduct choice was based in the fact of being possible to carry through some reactions of functional groups interconversion, that allow to have access our target with a reduced number of steps. We carry through the first assymetric synthesis of the Efaroxan, in a version that not only allows to get enantiomer R, as well as enantiomer S, that presents good results in the handling of neurodegenerativies illnesses. The total synthesis of a intermediary-key for the Efaroxan, dihidrobenzofuran derivated, was executed in 8 steps, with a global yield of the 7,8% order / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-25T19:28:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Teodoro_BrunoViniciusMotta_M.pdf: 11061427 bytes, checksum: 006abc673338577da39655293c55243c (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Esta dissertação de mestrado está dividida em duas partes. Na primeira parte descrevemos os resultados obtidos na síntese de núcleos indolizidínicos, a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman (MBH). Na segunda parte, descrevemos os resultados obtidos na avaliação de uma reação de dessimetrização de adutos de MBH. Os núcleos indolizidínicos representam um padrão estrutural de grande interesse sintético, pois existem inúmeros alcaloides, com atividade biológica pronunciada, que contêm este núcleo. A metodologia desenvolvida nesse trabalho permite a preparação de núcleos indolizidínicos, a partir de adutos de MBH, em duas etapas. Assim, uma reação de ciclização intramolecular de um aduto, gera indolizinas que, após uma reação de hidrogenação total, conduz as indolizidinas. A rota desenvolvida é rápida, simples, eficiente e estereosseletiva. Os rendimentos globais variaram de 43 a 55%. Os excessos diastereoisoméricos obtidos variaram entre 68 e 86%, em favor do isômero cis. Nesta parte do trabalho avaliamos também um procedimento para preparar tetraidroindolizinas, a partir da hidrogenação parcial das indolizinas. Usando a mesma estratégia, descrevemos a preparação de tetraidroindolizinas com rendimentos que variaram entre 40-93%. Na segunda parte desse trabalho avaliamos uma alternativa de dessimetrização de adutos de MBH. A redução de ?-ceto-?-metileno-ésteres, obtidos a partir de uma reação de oxidação de adutos de MBH racêmicos, nos permite acessar a esses adutos em suas formas enantiomericamente puras. Após realizar uma triagem de catalisadores de redução assimétrica, a melhor condição encontrada nos forneceu o aduto de MBH enantioenrriquecidos, com um rendimento de 25% e um excesso enantiomérico de 68%, utilizando o catalisador CBS. A partir deste dado, outros estudos poderão ser realizados visando verificar a generalidade do método desenvolvido / Abstract: This work is divided in two parts. In the first part, we described the development of a strategy for preparing indolizidine skeletons starting from Morita-Baylis-Hillman (MBH) adducts. In the second part, the preliminary results of study for the desymmetrization of MBH adducts is reported. The indolizidine core is a structural pattern of great synthetic interest since it's present in the structure of several alkaloids with remarkable biological activity. The two-step methodology developed in this work allowed the efficient preparation of indolizidine nucleus from MBH adducts. Thus, an intramolecular cyclization reaction of MBH adducts derived from 2-pyridine-carboxaldehyde followed by platinum mediated hydrogenation affords the indolizidines in good overall yield. The developed methodology is simple, fast and stereoselective. The overall yields ranged from 43 and 55% and the diastereoisomeric excesses obtained ranged from 68 to 86%, in favor of the cis isomer. The partial hydrogenation of the indolizines allowed the preparation of tetrahydroindolizines. Thus, using the same strategy, we also described the preparation of tetrahydroindolizines with yields ranging from 40-93 %. In the second part of this work we described the preliminary results of an evaluation of an alternative desymmetrization strategy of MBH adducts. The reduction of ?-keto-?-methylene esters obtained from an oxidation of racemic MBH adducts could allow us to access these adducts in their enantiomerically pure forms. A screening of asymmetric reduction catalysts showed us that the CBS catalyst provided the best condition. An enantioenriched MBH adduct was obtained in 25% yield and 68% enantiomeric excess. This result will stimulate new studies in order to check the scope of this method / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-21T16:21:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Yamakawa_NathaliaChristinaGoncalves_M.pdf: 16524766 bytes, checksum: 72cb2d423e322cd66bf985a8a162ae5a (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: A epilepsia é uma das principais doenças do sistema nervoso central, caracterizada por uma alteração na atividade elétrica do cérebro, que leva a perdas de memória e convulsões. Essa doença afeta cerca de 50 milhões de pessoas no mundo, que são discriminadas e isoladas da sociedade. Existem vários medicamentos que podem ser utilizados, no entanto, muitas vezes é necessário a administração de associações desses que apresentam severos efeitos colaterais. Esse quadro justifica a necessidade da busca por substâncias mais eficientes para o tratamento dessa doença. Em 2008, Ahmed e cols. isolaram da esponja marinha Negombata corticata duas ceramidas que apresentaram importante atividade anti-convulsiva. Assim, este trabalho teve por objetivo estabelecer uma estratégia sintética para a preparação do fragmento polar de tais ceramidas. A rota foi baseada em um aduto de Morita-Baylis-Hillman (MBH), obtido com elevada diastereosseletividade a partir de uma reação entre o aldeído de Garner e o acrilato de etila. Uma reação de ozonólise na dupla ligação do aduto de MBH fornece um a-cetoéster, cuja carbonila cetônica e reduzida conduzindo a um único produto. A proteção das hidroxilas, permitiu a confirmação da estereoquímica relativa através de análise por difração de raios-X, que também evidenciou a ocorrência de racemização na reação de MBH. O diol também foi utilizado na preparação de um aza-açúcar, potencial inibidor de glicosidase, sendo esta síntese em apenas 4 etapas com 32% de rendimento global. A fração apolar da ceramida foi sintetizada a partir de uma reação de Grignard, e a junção dos fragmentos pode ser realizada utilizando-se uma reação de Wittig. Desta maneira, foi descrita uma nova estratégia sintética que pode ser aplicada na preparação de diversos análogos das ceramidas, desenvolvendo um antiepiléptico mais potente / Abstract: Epilepsy is a chronic brain disorder that affects around 50 million people all over the world. It is characterized by recurrent seizures - which are physical reactions to sudden excessive electrical discharges in a group of brain cells. The discrimination and social stigma that surround epilepsy worldwide are often more difficult to overcome than the seizures themselves. Because of this fact and the economical impacts of the disease, the research for new biologically active compounds is still necessary. In 2008, Ahmed et al. isolated from the Red Sea sponge Negombata corticata two ceramides, which exhibit in vivo anticonvulsant activity. This work is focused on establishing of a synthetic sequence to prepare the polar fragment present in both ceramides. The strategy was based on a Morita-Baylis-Hillman reaction between a Garner¿s aldehyde and ethyl acrylate that provided a functionalized intermediate in good diastereoselectivity. The major diastereoisomer was employed as substrate in an ozonolysis reaction, followed by a stereoselective reduction that afforded 1,2-diol as a single isomer. The acetonide derived from this 1,2-diol allowed us to determine through X-Ray diffraction analysis the relative stereochemistry of this compound as being 1,2- anti. To finish the synthesis of the polar fragment, the ester group present in the acetonide was reduced to the corresponding aldehyde. The diol also was applied in a high diastereoselective preparation of an azasugar in 4 steps and 32% yield overall. In this work we also describe the synthesis of a carbon chain of the ceramide, our route includes an approach to the apolar fragment obtained by a Grignard reaction; then a Wittig reaction can couple both fragments toward the finalization of the sphingosine¿s synthesis. Our synthetic route can also be used in the preparation of several analogues of the antiepiletic ceramides / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Historically, research projects have originated from the literature group meetings and it was at one of those late night Wednesday meetings, nascent in my graduate career, that I presented a theoretical paper over the mechanism of the Morita Baylis-Hillman reaction. Something about it caught my attention and a project was born. The Morita Baylis-Hillman reaction had been heavily studied in the literature in recent years by both experimental and computational means. Some of these computational studies had even defined a complete theoretical mechanistic energy profile for these reactions. This dissertation describes a combination of experimental and theoretical mechanistic probes, including the observation of intermediates, the independent generation and partitioning of intermediates, thermodynamic and kinetic measurements for both the main reaction and interrelated side reactions, isotopic incorporation from solvent, and kinetic isotope effects, to fully define a more realistic picture of the free-energy profile for a Morita Baylis-Hillman reaction in methanol. Although the majority of this dissertation will be about the Morita Baylis-Hillman reaction in methanol, it could not have been fully accomplished without having to study the Morita Baylis-Hillman in DMSO and the Morita Baylis-Hillman utilizing acrylonitrile as well. All of these observations will be discussed.