Orientador: Fernando Antônio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-17T09:54:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gomes_JulianaCristina_M.pdf: 4989683 bytes, checksum: 5c832ea5cf01eaffa0b515ea660caf83 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: O importante papel desempenhado pela aromatase na síntese de estrógenos qualificou essa enzima como alvo para o desenvolvimento de inibidores seletivos, que podem ser utilizados no tratamento do cancer de mama. Recentemente, pesquisadores descreveram o isolamento de uma diidrocumarina da planta brasileira conhecida popularmente como sempre-viva. Essa substância apresentou-se como um importante inibidor de aromatase, o que nos impulsionou a propor uma síntese total para essa substância natural. A síntese proposta envolve apenas 10 etapas reacionais sendo que sete etapas já foram concluídas. A segunda parte deste trabalho destina-se a preparação diastereosseletiva de derivados de tetraidro-1,8- naftiridinas 3,4- substituídas através de adutos de Morita-Baylis-Hillman. Esta classe de compostos tem atraído considerável atenção devido, principalmente, a presença do esqueleto estrutural [1,8]-naftiridínico estar presente em muitos compostos naturais e sintéticos, que exibem várias propriedades biológicas. A síntese de vários derivados de [1,8]-naftiridinas foi realizada através de uma metodologia fácil, eficiente e que envolve apenas 3 etapas, com rendimentos globais variando de 18- 60%. O método é baseado em uma sequência em cascata envolvendo uma reação de adição de Michael e uma reação de substituição nucleofílica aromática, na qual formam um ciclo e controlam a estereoquímica relativa dos dois centros em uma única etapa / Abstract: The important role played by aromatase in the synthesis of estrogen makes this enzyme an important therapeutic target for the development of new selective inhibitors to be used in the treatment of breast cancer. Recently, a dihydrisocumarine having a remarkable inhibitory effect against aromatase has been isolated from a brazilian plant popularly known as ¿sempre-viva¿. The biological activity of this new substance stimulated us to propose an appproach to the total synthesis of this natural compound. The initially proposed synthetic approach involves 10 steps. In this work seven steps have been performed. In the second part of this work we describe a new diastereoselective approach to the preparation of 3.4-substituted tetrahydro-1,8- naphthyridines from Morita-Baylis-Hillman adducts. This class of compounds has attracted considerable attention, mainly because the [1,8]-naphthyridyl skeleton is present in many natural and synthetic biologically active compounds. The syntheses of several [1,8]-naphthyridine derivatives were accomplished using a facile and efficient methodology, in 3 steps and overall yield ranging from 18-60%. The method is based on a cascade sequence involving a Michael addition reaction, followed by a nucleophilic aromatic substitution reaction. In a one single step, a new cycle is formed and the relative stereochemistry of the two asymmetric centers is controlled / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Orientador: Fernando Antônio Santos Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-18T09:19:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Freire_KristersonReinaldodeLuna_D.pdf: 11850497 bytes, checksum: e314153107dd07d9368b43666918d973 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: As glicosidases regulam uma grande variedade de processos biológicos, incluindo a catálise, degradação, e biossíntese de oligossacarídeos e glicoconjugados. Inibidores eficientes dessas enzimas podem ser aplicados para o tratamento de várias doenças ou disfunções metabólicas, tais como doenças do estoque lisossomal, diabetes, cancer, malária e infecções virais, incluindo influenza e HIV. Neste trabalho, descrevemos a primeira síntese total de pirrolizidinonas e pirrolizidinas poli-hidroxiladas, benzillideno- e benzil-pirrolizidinonas e pirrolizidinas a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman (MBH). A estratégia sintética inicia-se com a síntese do aldeído N-Boc-4-hidroxi-D-prolinal, em 3 etapas (82 %), a partir da 4-hidroxi-D-prolina comercial. De posse do aldeído, realizou-se a reação de MBH, produzindo praticamente um único diastereoisômero ( 95% e.e.), que sofreu uma etapa de remoção de um grupo funcional e ciclização, formando uma pirrolizidinona. Esta última foi utilizada em duas sequências distintas: a primeira, envolve uma etapa one pot de ozonólise e redução de carbonila com NaBH4, e outra etapa de redução da carbonila com alana (AlH3), para fornecer a pirrolizidina poli-hidroxilada, com um rendimento global de 24% em 4 etapas; a segunda, envolve a reação de arilação de Mizoroki- Heck, utilizando como catalisador o paladaciclo de Nájera, visando fornecer as benzilideno-pirrolizidinonas. Estas, por sua vez, foram reduzidas com hidrogênio sob paládio, para fornecer as benzil-pirrolizidinonas. Tanto as benzil- quanto as benzilideno-pirrolizidinonas foram reduzidas com AlH3 para fornecer as benzilideno e benzil-pirrolizidinas, em rendimentos globais que variaram de 4 % a 23 %, em 4 ou 5 etapas. Os estudos de cristalografia de raios X permitiram determinar a estereoquímica absoluta e relativa de três pirrolizidinonas. Estudos de 2D-NOESY foram realizados para a confirmação da estereoquímica relativa das pirrolizidinonas e pirrolizidinas / Abstract: Glycosidases regulate a wide variety of biological processes, including catalysis, degradation, and biosynthesis of oligosacharides and glycoconjugates. Efficient inhibitors of these enzymes may therefore be applied to the treatment of several diseases or metabolic dysfunctions, such as lysosomal storage diseases, diabetes, cancers, malaria and viral infections, including influenza and HIV. Here we describe the first approach towards the total synthesis of a polyhydroxylated pyrrolizidinones, pyrrolizidines, benzylidene- and benzyl-pyrrolizidinones and - pyrrolizidines from asymmetric Morita-Baylis-Hillman (MBH) adducts. The synthetic strategy starts with the synthesis of aldehyde N-Boc-4R-Hydroxy-D-prolinal in three steps (82 %), from commercial 4-Hydroxy-D-proline. The MBH reaction between N-Boc-4R-Hydroxy-D-prolinal and methyl acrylate furnished a single isomer ( 95% ee). The MBH adduct was deprotected and cyclized in acid medium to provide the pyrrolizidinone. From this molecule, we evaluated two paths: the first involves a one pot ozonolysis and reduction of the carbonyl group with NaBH4 and reduction of lactam group with alane (AlH3) to provide a poly-hydroxylated pyrrolizidine, in four steps and 24% overall yield; the second involves the Mizoroki-Heck arylation reaction, using the Najera fs palladacycle as catalyst, to provide the benzylidenepyrrolizidinones. These, in turn, were reduced with hydrogen under palladium, providing the benzyl-pyrrolizidinones. Both the benzyl- and benzylidenepyrrolizidinones were reduced with AlH3 to provide the benzylidene and benzylpyrrolizidines, from 4% to 23% overall yields, over 4 or 5 steps. X-ray crystallography studies allowed determining the absolute and relative stereochemistry of three pyrrolizidinones. 2D-NOESY studies were performed to confirm the stereochemistry of pyrrolizidinones and pyrrolizidines / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-25T19:28:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Teodoro_BrunoViniciusMotta_M.pdf: 11061427 bytes, checksum: 006abc673338577da39655293c55243c (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Esta dissertação de mestrado está dividida em duas partes. Na primeira parte descrevemos os resultados obtidos na síntese de núcleos indolizidínicos, a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman (MBH). Na segunda parte, descrevemos os resultados obtidos na avaliação de uma reação de dessimetrização de adutos de MBH. Os núcleos indolizidínicos representam um padrão estrutural de grande interesse sintético, pois existem inúmeros alcaloides, com atividade biológica pronunciada, que contêm este núcleo. A metodologia desenvolvida nesse trabalho permite a preparação de núcleos indolizidínicos, a partir de adutos de MBH, em duas etapas. Assim, uma reação de ciclização intramolecular de um aduto, gera indolizinas que, após uma reação de hidrogenação total, conduz as indolizidinas. A rota desenvolvida é rápida, simples, eficiente e estereosseletiva. Os rendimentos globais variaram de 43 a 55%. Os excessos diastereoisoméricos obtidos variaram entre 68 e 86%, em favor do isômero cis. Nesta parte do trabalho avaliamos também um procedimento para preparar tetraidroindolizinas, a partir da hidrogenação parcial das indolizinas. Usando a mesma estratégia, descrevemos a preparação de tetraidroindolizinas com rendimentos que variaram entre 40-93%. Na segunda parte desse trabalho avaliamos uma alternativa de dessimetrização de adutos de MBH. A redução de ?-ceto-?-metileno-ésteres, obtidos a partir de uma reação de oxidação de adutos de MBH racêmicos, nos permite acessar a esses adutos em suas formas enantiomericamente puras. Após realizar uma triagem de catalisadores de redução assimétrica, a melhor condição encontrada nos forneceu o aduto de MBH enantioenrriquecidos, com um rendimento de 25% e um excesso enantiomérico de 68%, utilizando o catalisador CBS. A partir deste dado, outros estudos poderão ser realizados visando verificar a generalidade do método desenvolvido / Abstract: This work is divided in two parts. In the first part, we described the development of a strategy for preparing indolizidine skeletons starting from Morita-Baylis-Hillman (MBH) adducts. In the second part, the preliminary results of study for the desymmetrization of MBH adducts is reported. The indolizidine core is a structural pattern of great synthetic interest since it's present in the structure of several alkaloids with remarkable biological activity. The two-step methodology developed in this work allowed the efficient preparation of indolizidine nucleus from MBH adducts. Thus, an intramolecular cyclization reaction of MBH adducts derived from 2-pyridine-carboxaldehyde followed by platinum mediated hydrogenation affords the indolizidines in good overall yield. The developed methodology is simple, fast and stereoselective. The overall yields ranged from 43 and 55% and the diastereoisomeric excesses obtained ranged from 68 to 86%, in favor of the cis isomer. The partial hydrogenation of the indolizines allowed the preparation of tetrahydroindolizines. Thus, using the same strategy, we also described the preparation of tetrahydroindolizines with yields ranging from 40-93 %. In the second part of this work we described the preliminary results of an evaluation of an alternative desymmetrization strategy of MBH adducts. The reduction of ?-keto-?-methylene esters obtained from an oxidation of racemic MBH adducts could allow us to access these adducts in their enantiomerically pure forms. A screening of asymmetric reduction catalysts showed us that the CBS catalyst provided the best condition. An enantioenriched MBH adduct was obtained in 25% yield and 68% enantiomeric excess. This result will stimulate new studies in order to check the scope of this method / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-21T16:21:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Yamakawa_NathaliaChristinaGoncalves_M.pdf: 16524766 bytes, checksum: 72cb2d423e322cd66bf985a8a162ae5a (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: A epilepsia é uma das principais doenças do sistema nervoso central, caracterizada por uma alteração na atividade elétrica do cérebro, que leva a perdas de memória e convulsões. Essa doença afeta cerca de 50 milhões de pessoas no mundo, que são discriminadas e isoladas da sociedade. Existem vários medicamentos que podem ser utilizados, no entanto, muitas vezes é necessário a administração de associações desses que apresentam severos efeitos colaterais. Esse quadro justifica a necessidade da busca por substâncias mais eficientes para o tratamento dessa doença. Em 2008, Ahmed e cols. isolaram da esponja marinha Negombata corticata duas ceramidas que apresentaram importante atividade anti-convulsiva. Assim, este trabalho teve por objetivo estabelecer uma estratégia sintética para a preparação do fragmento polar de tais ceramidas. A rota foi baseada em um aduto de Morita-Baylis-Hillman (MBH), obtido com elevada diastereosseletividade a partir de uma reação entre o aldeído de Garner e o acrilato de etila. Uma reação de ozonólise na dupla ligação do aduto de MBH fornece um a-cetoéster, cuja carbonila cetônica e reduzida conduzindo a um único produto. A proteção das hidroxilas, permitiu a confirmação da estereoquímica relativa através de análise por difração de raios-X, que também evidenciou a ocorrência de racemização na reação de MBH. O diol também foi utilizado na preparação de um aza-açúcar, potencial inibidor de glicosidase, sendo esta síntese em apenas 4 etapas com 32% de rendimento global. A fração apolar da ceramida foi sintetizada a partir de uma reação de Grignard, e a junção dos fragmentos pode ser realizada utilizando-se uma reação de Wittig. Desta maneira, foi descrita uma nova estratégia sintética que pode ser aplicada na preparação de diversos análogos das ceramidas, desenvolvendo um antiepiléptico mais potente / Abstract: Epilepsy is a chronic brain disorder that affects around 50 million people all over the world. It is characterized by recurrent seizures - which are physical reactions to sudden excessive electrical discharges in a group of brain cells. The discrimination and social stigma that surround epilepsy worldwide are often more difficult to overcome than the seizures themselves. Because of this fact and the economical impacts of the disease, the research for new biologically active compounds is still necessary. In 2008, Ahmed et al. isolated from the Red Sea sponge Negombata corticata two ceramides, which exhibit in vivo anticonvulsant activity. This work is focused on establishing of a synthetic sequence to prepare the polar fragment present in both ceramides. The strategy was based on a Morita-Baylis-Hillman reaction between a Garner¿s aldehyde and ethyl acrylate that provided a functionalized intermediate in good diastereoselectivity. The major diastereoisomer was employed as substrate in an ozonolysis reaction, followed by a stereoselective reduction that afforded 1,2-diol as a single isomer. The acetonide derived from this 1,2-diol allowed us to determine through X-Ray diffraction analysis the relative stereochemistry of this compound as being 1,2- anti. To finish the synthesis of the polar fragment, the ester group present in the acetonide was reduced to the corresponding aldehyde. The diol also was applied in a high diastereoselective preparation of an azasugar in 4 steps and 32% yield overall. In this work we also describe the synthesis of a carbon chain of the ceramide, our route includes an approach to the apolar fragment obtained by a Grignard reaction; then a Wittig reaction can couple both fragments toward the finalization of the sphingosine¿s synthesis. Our synthetic route can also be used in the preparation of several analogues of the antiepiletic ceramides / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Historically, research projects have originated from the literature group meetings and it was at one of those late night Wednesday meetings, nascent in my graduate career, that I presented a theoretical paper over the mechanism of the Morita Baylis-Hillman reaction. Something about it caught my attention and a project was born. The Morita Baylis-Hillman reaction had been heavily studied in the literature in recent years by both experimental and computational means. Some of these computational studies had even defined a complete theoretical mechanistic energy profile for these reactions. This dissertation describes a combination of experimental and theoretical mechanistic probes, including the observation of intermediates, the independent generation and partitioning of intermediates, thermodynamic and kinetic measurements for both the main reaction and interrelated side reactions, isotopic incorporation from solvent, and kinetic isotope effects, to fully define a more realistic picture of the free-energy profile for a Morita Baylis-Hillman reaction in methanol. Although the majority of this dissertation will be about the Morita Baylis-Hillman reaction in methanol, it could not have been fully accomplished without having to study the Morita Baylis-Hillman in DMSO and the Morita Baylis-Hillman utilizing acrylonitrile as well. All of these observations will be discussed.

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-11T20:25:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Trazzi_Giordano_D.pdf: 4999245 bytes, checksum: f94ecef7fd826cf4fd4109674ac33860 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Lignanas são produtos naturais produzidos por plantas, cuja diversidade estrutural e pronunciada atividade biológica têm atraído o interesse acadêmico e industrial há mais de um século, a exemplo do fármaco antitumoral Etoposide® (Sandoz), derivado semi-sintético da podofilotoxina, uma lignana natural até hoje comercialmente obtida por extração vegetal. Dentre as rotas de síntese de lignanas, as mais eficazes empregam uma b-benzil-g-butirolactona como intermediário-chave da estratégia. Nesse contexto, propusemos o emprego da reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH) para o preparo de a-(aril-hidroximetil)- acrilatos (adutos de MBH) e sua utilização como materiais de partida para a síntese de b-(aril-silaniloximetil)-g-butirolactonas, novos intermediários-chave para a síntese de lignanas. Partindo paralelamente do piperonal, do 6-bromo-piperonal e da vanilina, empregamos a reação de MBH para preparar os a-(aril-hidroximetil)- acrilatos correspondentes, e então os utilizamos na preparação de suas respectivas b-(aril-silaniloximetil)-g-butirolactonas, de forma diastereosseletiva e com rendimentos globais de 56% a 69%, em 4 etapas a partir dos adutos de MBH. A b-(piperonil-silaniloximetil)-g-butirolactona foi empregada com alta eficiência na síntese total das lignanas naturais (±)-yateína, (±)-podorrizol e (±)-epi-podorrizol. A b-(6-bromo-piperonil-silaniloximetil)-g-butirolactona permitiu a preparação de um intermediário avançado para uma nova proposta sintética para a (±)- podofilotoxina. A b-(guaiacil-silaniloximetil)-g-butirolactona, obtida a partir da vanilina, e um intermediário chave para a síntese racemica da porção aglicona do medusasídeo A, uma nova lignana da classe dos dibenzilbutanodiois, cuja síntese ainda não foi descrita / Abstract: Lignans are plant-produced natural products, which structural diversity and pronounced biological activity has being attracting the interest of academy and industry through the entire last century, taking as example the antineoplasic drug Etoposide® (Sandoz), a semi-synthetic derivative of podophyllotoxin, a natural lignan which is, up to date, commercially obtained only by vegetal extraction. Among the routes of synthesis to lignans, the most efficient ones uses a b-benzyl- g-butyrolactone as the key intermediate. In this scenario, we have envisaged the use of the Morita-Baylis-Hillman reaction to synthetize a-(aryl-hydroxymethyl)- acrylates (MBH adducts) and it¿s use as starting materials to the synthesis of b-(aryl-silanyloxymethyl)-g-butyrolactones, new key intermediates to the synthesis of lignans. Starting alongside from piperonal, b-bromo-piperonal and vanillin, we used the MBH reaction to prepare the corresponding a-(aryl-hydroxymethyl)-acrylates (MBH adducts), and used it in the preparation of it¿s corresponding b-(arylsilanyloxymethyl)- g-butyrolactones, in a diastereoselective way and with global yields from 56% to 69% in four steps. The b-(piperonyl-silanyloxymethyl)-g- butirolactone obtained was used with high efficiency in the synthesis of natural lignans (±)-yatein, (±)-podorrizol and (±)-epi-podorrizol. The b-(6-bromo-piperonylsilanyloxymethyl)- g-butirolactone obtained allowed the preperation of an advanced intermediate to a new synthetic strategy to (±)-podophyllotoxyn. The b-(guaiacylsilanyloxymethyl)- g-butirolactone obtained is a key intermediate to the racemic synthesis of medusaside A aglycone, a new dibenzylbutanediol lignan whose synthesis was not described yet / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Há no organismo humano Glutationas peroxidases (GPx), muitas dessas responsáveis por proteger as células contra espécies reativas de oxigênio (ROS, do inglês Reactive Oxygen Species), cuja detecção pode ser realizada por sondas fluorescentes. Tais sondas podem conter em sua estrutura átomos de selênio ou telúrio. Esses calcogênios apresentam várias propriedades, dentre elas a suscetibilidade a processos oxidativos, que podem levar a mecanismos de transferência eletrônica fotoinduzida (PET), promovendo um sistema on/off de fluorescência na molécula. Sendo assim os derivados de selenoaminoácidos e sondas fluorescentes contendo calcogênios podem ser empregados tanto na eliminação de espécies reativas de oxigênio como na sua detecção. O presente trabalho propôs a síntese de derivados de selenoaminoácidos, via reações do tipo Morita-Baylis-Hillman, que poderiam ser empregados como antioxidante. Entretanto, foi também foco da nossa pesquisa explorar a síntese de novos composto organocalcogênios com propriedades fluorescentes e seu estudo fotofísico / Glutathione peroxidases (GPx) are enzymes present in the human body, and many of them are responsible for protecting cells against reactive oxygen species (ROS), which can be detected by fluorescent probes. Selenium or tellurium atoms can be present in these probes and are susceptible to oxidative processes, which can lead to photoinduced electron transfer mechanism (PET). These mechanisms can promote an on/off fluorescence system, thus, selenium amino acids derivatives and fluorescent probes containing chalcogens can be used both in the elimination of reactive oxygen species and their detection. Herein, we proposed the synthesis of selenium amino acids derivatives, vía Morita-Baylis-Hillman reaction, and the products were pointed out as potential antioxidants. In addition, it was also the focus of our research exploring the synthesis of new organochalcogen compounds with fluorescent properties and their photophysical study.

O Glioblastoma Multiforme (GMB), tipo de câncer cerebral mais comum e agressivo, apesar dos recentes avanços na pesquisa em neurociência, é muitas vezes incurável e com prognóstico obscuro. Diante da resistência e da inespecificidade dos tratamentos frente a esses tumores, o maior desafio atualmente está no desenvolvimento de estratégias moleculares mais específicas às células cancerígenas e menos agressivas aos pacientes. A terapia de captura de nêutrons por boro, comumente conhecida como BNCT (do inglês Boron Neutron Capture Therapy) fornece um caminho de destruição seletiva das células tumorais poupando as normais, sendo esta terapia baseada na reação de fissão nuclear entre o 10B, um dos isótopos estáveis de boro, e nêutrons de baixa energia. Destaca-se a utilização de isótopos estáveis na área biomédica pelo fato destes serem inócuos ao organismo dos pacientes e não possuírem limite de dosagem. Desta forma, o objetivo do presente trabalho consiste na síntese do principal fármaco utilizado na BNCT, o L-4-borofenilalanina enriquecido em 10B. Para isso, utilizou-se da reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH) cuja definição geral é uma condensação entre carbonos eletrofílicos sp2 e a posição \'alfa\' de uma olefina com grupos retiradores de elétrons ativada por uma amina terciária ou uma fosfina, gerando uma nova ligação \'sigma\'C-C. Essa reação apresenta algumas vantagens que evidenciam as reações de MBH como uma metodologia sintética eficiente: são regio e quimioseletivas; possuem uma elevada economia de átomos, necessitam condições brandas de trabalho fornecendo. Estabeleceu-se metodologia para a síntese do 4-bromofenilalanina, precursor do fármaco L-4-borofenilalanina por meio de duas abordagens sintéticas inéditas e distintas. A ampliação do escopo dessa sequência de reações para sintetizar outros aminoácidos não-proteinogênicos demonstra a robustez da nova rota sintética abrindo a possibilidade de síntese de outros aminoácidos enriquecidos em isótopos estáveis de elementos leves com aplicação biomédica. A primeira abordagem sintética compreendeu 6 etapas e foi possível obter um rendimento global de 24%. A segunda abordagem sintética foi realizada em 4 etapas possibilitando obter o mesmo aminoácido com rendimento global de 46% / Glioblastoma Multiforme (GMB), a most common and aggressive type of brain cancer, in spite of recent advances in neuroscience research, is often incurable and the prognosis is obscure. In front of the resistance and specificity of the treatments against these tumors, the biggest challenge nowadays is to develop molecular strategies more specific to tumor cells and less aggressive for the patient. Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) provides a path of selective destruction of tumor cells sparing the normal ones, which this therapy based on nuclear fission reaction between 10B, one of the stable isotopes of boron and low-energy neutrons. Emphasizes the use of stable isotopes in the biomedical area because these are innocuous to the body of the patients and do not have limit dosage. Thus, the aim of this master is the synthesis of the main drug used in BNCT, the L-4-boronophenylalanine enriched in 10B. For this, we used the Morita-Baylis-Hillman (MBH) which definition is a condensation between sp2 eletrophilic carbon and the position \'alfa\' of an olefin activated by tertiary amine or phosphine, generating a new \'sigma\'C-C bond. This reaction has some advantages that evidence the reactions of MBH as an efficient synthetic methodology: are regio and quimioselective, have high atom economy, require mild conditions providing polifunctionalized molecules that through small changes in chemical structure can generate a series of synthetic intermediates, pharmaceuticals, etc. It was established methodology for the synthesis of 4-bromophenylalanine, drug precursor of L-4-boronophenylalanine through two distinct and previously unreleased synthetic approaches. The expansion of the scope of this sequence of reactions to synthesize other non-proteinogenic amino acids demonstrates the robustness of the new synthetic route opening up the possibility of synthesis of other amino acids enriched in stable isotopes with biomedical application. The first approach consisted 6 steps and it was possible to obtain an overall yield of 24%. The second approach was performed in 4 synthetic steps obtaining the same amino acid with an overall yield of 34.77%

O Glioblastoma Multiforme (GMB), tipo de câncer cerebral mais comum e agressivo, apesar dos recentes avanços na pesquisa em neurociência, é muitas vezes incurável e com prognóstico obscuro. Diante da resistência e da inespecificidade dos tratamentos frente a esses tumores, o maior desafio atualmente está no desenvolvimento de estratégias moleculares mais específicas às células cancerígenas e menos agressivas aos pacientes. A terapia de captura de nêutrons por boro, comumente conhecida como BNCT (do inglês Boron Neutron Capture Therapy) fornece um caminho de destruição seletiva das células tumorais poupando as normais, sendo esta terapia baseada na reação de fissão nuclear entre o 10B, um dos isótopos estáveis de boro, e nêutrons de baixa energia. Destaca-se a utilização de isótopos estáveis na área biomédica pelo fato destes serem inócuos ao organismo dos pacientes e não possuírem limite de dosagem. Desta forma, o objetivo do presente trabalho consiste na síntese do principal fármaco utilizado na BNCT, o L-4-borofenilalanina enriquecido em 10B. Para isso, utilizou-se da reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH) cuja definição geral é uma condensação entre carbonos eletrofílicos sp2 e a posição \'alfa\' de uma olefina com grupos retiradores de elétrons ativada por uma amina terciária ou uma fosfina, gerando uma nova ligação \'sigma\'C-C. Essa reação apresenta algumas vantagens que evidenciam as reações de MBH como uma metodologia sintética eficiente: são regio e quimioseletivas; possuem uma elevada economia de átomos, necessitam condições brandas de trabalho fornecendo. Estabeleceu-se metodologia para a síntese do 4-bromofenilalanina, precursor do fármaco L-4-borofenilalanina por meio de duas abordagens sintéticas inéditas e distintas. A ampliação do escopo dessa sequência de reações para sintetizar outros aminoácidos não-proteinogênicos demonstra a robustez da nova rota sintética abrindo a possibilidade de síntese de outros aminoácidos enriquecidos em isótopos estáveis de elementos leves com aplicação biomédica. A primeira abordagem sintética compreendeu 6 etapas e foi possível obter um rendimento global de 24%. A segunda abordagem sintética foi realizada em 4 etapas possibilitando obter o mesmo aminoácido com rendimento global de 46% / Glioblastoma Multiforme (GMB), a most common and aggressive type of brain cancer, in spite of recent advances in neuroscience research, is often incurable and the prognosis is obscure. In front of the resistance and specificity of the treatments against these tumors, the biggest challenge nowadays is to develop molecular strategies more specific to tumor cells and less aggressive for the patient. Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) provides a path of selective destruction of tumor cells sparing the normal ones, which this therapy based on nuclear fission reaction between 10B, one of the stable isotopes of boron and low-energy neutrons. Emphasizes the use of stable isotopes in the biomedical area because these are innocuous to the body of the patients and do not have limit dosage. Thus, the aim of this master is the synthesis of the main drug used in BNCT, the L-4-boronophenylalanine enriched in 10B. For this, we used the Morita-Baylis-Hillman (MBH) which definition is a condensation between sp2 eletrophilic carbon and the position \'alfa\' of an olefin activated by tertiary amine or phosphine, generating a new \'sigma\'C-C bond. This reaction has some advantages that evidence the reactions of MBH as an efficient synthetic methodology: are regio and quimioselective, have high atom economy, require mild conditions providing polifunctionalized molecules that through small changes in chemical structure can generate a series of synthetic intermediates, pharmaceuticals, etc. It was established methodology for the synthesis of 4-bromophenylalanine, drug precursor of L-4-boronophenylalanine through two distinct and previously unreleased synthetic approaches. The expansion of the scope of this sequence of reactions to synthesize other non-proteinogenic amino acids demonstrates the robustness of the new synthetic route opening up the possibility of synthesis of other amino acids enriched in stable isotopes with biomedical application. The first approach consisted 6 steps and it was possible to obtain an overall yield of 24%. The second approach was performed in 4 synthetic steps obtaining the same amino acid with an overall yield of 34.77%

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-17T04:53:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ferreira_BrunoRicardoVilacha_D.pdf: 6759229 bytes, checksum: 694bc9385b15888a01afa4ea8d62f945 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Esse trabalho descreveu o uso de adutos de Morita-Baylis-Hillman como substratos para reações mediadas por paládio. Inicialmente, desenvolvemos uma estratégia eficiente para preparar a-benzilcetoesteres a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman. A reação de Mizoroki-Heck foi empregada nessa estratégia e esses compostos foram obtidos em elevados rendimentos e seletividades. Além disso, os paladaciclos de Nájera foram usados com sucesso pela primeira vez como catalisadores nessa reação. Em seguida, os derivados a-(4-hidroxibenzil)-b-cetoesteres obtidos dessa reação foram tratadas com um reagente de iodo hipervalente para fornecer novas espirocicloexadienonas em bons rendimentos (21- 60%). Inúmeros grupos funcionais mostraram ser toleráveis. As atividades biológicas contra bactérias Gram-positivas mostraram que esses compostos são mais ativos que a meticilina. A segunda parte desse trabalho reportou o uso de adutos de MBH em reações de ciclocarbonilação para sintetizar 3-alquenil-ftalídeos. Nesse método, o uso de grupos de proteção no grupo hidroxila não era necessário e as seletividades observadas foram acima de 95:05 E/Z. Quando os derivados de adutos de MBH-nitro o-halogenados foram utilizados, obtivemos indanonas e, neste caso, propomos que uma reação de Heck intramolecular e favorecida. Na sequência, os adutos de MBH foram tratados com o sistema Pd/norborneno para formar compostos policíclicos. Quando os ácidos borônicos foram utilizados, isolamos compostos em baixo rendimento a partir de um processo de arilação tandem. Na última parte dessa tese os adutos de MBH também foram empregados para preparar 4 fragrâncias. Essa estratégia direta e simples originou esses compostos em bom rendimento global (34-41%) / Abstract: This work described the use of the Morita-Baylis-Hillman adducts as substrates for palladium-mediated reactions. Initially, we have developed an efficient strategy to prepare a-benzyl-b-ketoesters from MBH adducts. This strategy was based on a Mizoroki-Heck reaction and the a-benzyl-b-ketoesters were obtained in high yields and selectivities. Moreover, Nàjerapalladacycles were successfully used for the first time as catalyst in this reaction. The a-(4-hydroxybenzyl)-b-ketoesters derivatives obtained in this reaction were treated with hypervalent iodine reagent to give new spirocyclohexadienones in good yields (21-60%). Several functional groups showed to be well-tolerated. Preliminary biological essays against Gram-positive bacteria showed that these compounds are more active than the meticiline. In the second part of this work we described the use of the MBH adducts in a cyclocarbonylation reaction to synthesize 3-alkenyl-phthalides. In this method no protecting group were necessary to the MBH secondary hydroxyl group and selectivities up to 95:5 E/Z were observed. On the other hand, when the o-halogenated nitro-MBH adducts derivatives were used we obtained indanones and this case an intramolecular Heck reaction seems to be favored. In the sequence the MBH adducts were treated with a Pd/norbornene system to form polycyclic compounds. When boronic acids were utilized, compounds from a tandem arylation process were isolated in low yield. In the last part of this thesis, the MBH adducts were used as substrates to the synthesis of 4 differents fragrances in three steps and overall yield ranging from 34-41% / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Quimica