Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2017. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2017-04-19T17:01:16Z No. of bitstreams: 1 2017_ViniciusSobralSilva.pdf: 13371610 bytes, checksum: 3b59cc5890f963b29b52766441ece5e5 (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2017-04-30T14:30:47Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_ViniciusSobralSilva.pdf: 13371610 bytes, checksum: 3b59cc5890f963b29b52766441ece5e5 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-30T14:30:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_ViniciusSobralSilva.pdf: 13371610 bytes, checksum: 3b59cc5890f963b29b52766441ece5e5 (MD5) / A reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH), uma importante reação de formação de ligação C–C, proporciona moléculas multifuncionalizadas. O produto formado possui ampla versatilidade em síntese orgânica devido à ortogonalidade presente nos grupos funcionais do aduto de MBH. Dentre as diversas reações subsequentes que os adutos de MBH podem sofrer, destaca-se a formação do alil vinil éter pela reação do álcool alílico (aduto de MBH) com etil vinil éter, na presença Hg(OAc)2 como catalisador que, sob aquecimento, sofre um rearranjo sigmatrópico [3,3] de Claisen, conduzindo à formação de compostos carbonílicos γ,δ-insaturados. Iniciando pela síntese de adutos de MBH aromáticos e alifáticos, este trabalho se propôs a avaliar a influência de três fatores (temperatura, quantidade de catalisador, tempo reacional) na conversão, seletividade e rendimento no rearranjo de Hurd-Claisen em adutos de MBH e, consequentemente, sua diastereosseletividade através da substituição do grupo alcóxido (OEt → Ot-Bu). O estudo de otimização possibilitou a redução do tempo reacional, proporcionando conversões superiores a 79%, além de auxiliar no entendimento da diastereosseletividade (E:Z). Para os adutos aromáticos a menor razão E:Z foi de 12:1 e para adutos alifático 3,4:1. Um modelo de estado de transição, baseado em efeitos estéreo e estereoeletrônico, também foi sugerido neste trabalho para explicar a diastereosseletividade E preferencial. / The Morita-Baylis-Hillman (MBH) reaction is an outstanding C-C bond forming transformation that provides multifunctionalized molecules. The product of this reaction has wide versatility in organic synthesis due to orthogonality present in the functional groups of the MBH adduct. Among the many subsequent reactions that MBH adducts may undergo, one can find the formation of allyl vinyl ether, by the allylic alcohol (MBH adduct) reaction with ethyl vinyl ether in the presence of Hg(OAc)2 as catalyst. This intermediate, upon heating, undergoes a [3,3] sigmatropic rearrangement called Claisen rearrangement, leading to the formation of γ,δ-unsaturated carbonylic compounds. Starting by the synthesis of aromatic and aliphatic MBH adducts, this study aimed to evaluate the influence of temperature, amount of catalyst and reaction time for the conversion, selectivity and yield of the Hurd-Claisen rearrangement in adducts of MBH and also the effect of substitution of the alkoxide group (OEt → Ot-Bu) for their diastereoselectivity. The optimization study allowed the reduction of the reaction time, providing conversions greater than 79%, besides helping to understand the observed diastereoselectivity (E:Z ratio). The lowest E:Z ratio for aromatic and aliphatic adducts was 12:1 and 3,4:1, respectively. A transition state model, based on stereo and stereoelectronic effects, was also proposed to explain the preferred E diastereoselectivity.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2014. / Submitted by Jaqueline Ferreira de Souza (jaquefs.braz@gmail.com) on 2014-10-24T14:32:40Z No. of bitstreams: 1 2014_TiagodaCostaAlvesdaFontouraRodrigues.pdf: 5982154 bytes, checksum: 2591cb155a1799aa137776d60300116d (MD5) / Approved for entry into archive by Tania Milca Carvalho Malheiros(tania@bce.unb.br) on 2014-10-30T14:09:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_TiagodaCostaAlvesdaFontouraRodrigues.pdf: 5982154 bytes, checksum: 2591cb155a1799aa137776d60300116d (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-30T14:09:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_TiagodaCostaAlvesdaFontouraRodrigues.pdf: 5982154 bytes, checksum: 2591cb155a1799aa137776d60300116d (MD5) / O trabalho foi iniciado pela síntese de nove adutos de MBH, quatro deles com um fragmento estrutural alifático e cinco com substituintes aromáticos. Com os adutos formados, partiu-se para a reação de rearranjo, seguindo o procedimento experimental descrito por Srikrishna e colaboradores. Os adutos alifáticos apresentaram conversão e rendimentos elevados, porém a seletividade se mostrou baixa, 7:1 em favor do isômero E. Esta foi a seletividade mais alta obtida no caso dos alifáticos. Os adutos aromáticos resultaram em um aumento drástico na seletividade, sendo a menor delas de 17:1 a favor do isômero E. Foram sintetizadas três lactonas alquilidênicas, possibilitando a separação dos isômeros formados na etapa do rearranjo, o que contribuiu no estudo da quantificação dos isômeros obtidos. / The work started with the formation of nine MBH adducts, four of them with an aliphatic fragment, and the other five adducts with aromatic substituents. The following step was rearrangement, based on the experimental procedures described by Srikrishna and co workers. The aliphatic adducts showed high conversions and yields, but with low selectivity (the highest observed was 7:1) where the E isomer was the major one. The aromatic adducts presented a dramatic increase in the selectivity, 17:1 was the lowest selectivity observed for all the aromatic adducts, with the isomer E as the major one. Three lactones were synthesized, and the isomers were isolated, contributing to the quantification of the obtained isomers.

A reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH) consiste em uma poderosa transformação química, podendo levar à formação de importantes blocos de construção em síntese orgânica. No entanto, a reação de MBH apresenta sérias limitações, principalmente no que diz respeito ao tempo reacional, ao uso de aceptores de Michael β-substituídos e à necessidade de eletrófilos secundários extremamente elétron-deficientes. Dentro desta temática, o presente trabalho investiga uma metodologia tricomponente do tipo Michael-aldol mediada por organocalcogenolatos metálicos, dando origem a adutos de MBH β-organocalcogeno funcionalizados como produto. Nestes estudos foram avaliados diferentes organocalcogenolatos metálicos (S, Se e Te), bem como diferentes aceptores de Michael (eletrófilo primário) e aldeídos (eletrófilo secundário) frente à metodologia. Tal estudo tornou possível a obtenção da (±)-Acaterina, um produto natural biologicamente ativo, em uma única etapa reacional, sendo a síntese mais curta e de maior rendimento até então relatada. Além disso, a metodologia tricomponente foi adaptada à adição de um terceiro eletrófilo no meio reacional, tornando possível a obtenção de derivados de adutos de MBH (ésteres, éteres de silício e carbonatos) também de maneira one-pot (reação tetra-componente do tipo Michael-aldol-O-funcionalização/eliminação de selenóxido). Investigando possíveis novas aplicações dos derivados de MBH produzidos, foi estudada a enolização de ésteres derivados de adutos de MBH onde se observou comportamento nucleofílico do LDA bem como de outras bases fortes. Utilizando cálculos computacionais baseados em DFT, uma coordenada de reação foi calculada para um dos sistemas nos quais LDA foi empregado e, o resultado teórico obtido está de acordo com os resultados obtidos experimentalmente. / The Morita-Baylis-Hillman reaction consists on a powerfull chemical transformation, leading to important building blocks in organic synthesis. However, the MBH presents some serious drawbacks, specially in respect to reactional time, the use of β- substituted Michael acceptors and the need for highly electron-deficient secondary electrophiles. Within this issue, the present work aims the investigation of a tricomponent Michael-aldol reaction mediated by metallic organochalcogenolates, leading to β-organochalcogen functionalized MBH adducts as products. In these studies the behavior of different metallic organochalcogenolates as well as different Michael acceptors (primary electrophile) and aldehydes (secondary electrophiles) were evaluated towards the methodology. Within this study it was possible to synthesize (±)-Acaterin, a natural bioactive compound, in a single reactional step, consisting in the shortest and higher yielding protocol related so far. Moreover, the tricomponent methodology was adapted to the addition of a third electrophile into the reactional media, allowing the preparation of MBH derivatives (esters, silicon ethers and carbonates) also in an one-pot manner (Michael-aldol-O-functionalization/selenoxide elimination four-component reaction). Investigating possible new applications of the produced MBH derivatives, the enolization of MBH esters was studied and a nucleophilic behavior was observed for LDA and for other strong bases. By means of DFT-based computational calculations, a reaction coordinate was calculated for a LDA-based enolization system and the obtained theoretical results are in agreement with the experimentally obtained results.

A reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH) consiste em uma poderosa transformação química, podendo levar à formação de importantes blocos de construção em síntese orgânica. No entanto, a reação de MBH apresenta sérias limitações, principalmente no que diz respeito ao tempo reacional, ao uso de aceptores de Michael β-substituídos e à necessidade de eletrófilos secundários extremamente elétron-deficientes. Dentro desta temática, o presente trabalho investiga uma metodologia tricomponente do tipo Michael-aldol mediada por organocalcogenolatos metálicos, dando origem a adutos de MBH β-organocalcogeno funcionalizados como produto. Nestes estudos foram avaliados diferentes organocalcogenolatos metálicos (S, Se e Te), bem como diferentes aceptores de Michael (eletrófilo primário) e aldeídos (eletrófilo secundário) frente à metodologia. Tal estudo tornou possível a obtenção da (±)-Acaterina, um produto natural biologicamente ativo, em uma única etapa reacional, sendo a síntese mais curta e de maior rendimento até então relatada. Além disso, a metodologia tricomponente foi adaptada à adição de um terceiro eletrófilo no meio reacional, tornando possível a obtenção de derivados de adutos de MBH (ésteres, éteres de silício e carbonatos) também de maneira one-pot (reação tetra-componente do tipo Michael-aldol-O-funcionalização/eliminação de selenóxido). Investigando possíveis novas aplicações dos derivados de MBH produzidos, foi estudada a enolização de ésteres derivados de adutos de MBH onde se observou comportamento nucleofílico do LDA bem como de outras bases fortes. Utilizando cálculos computacionais baseados em DFT, uma coordenada de reação foi calculada para um dos sistemas nos quais LDA foi empregado e, o resultado teórico obtido está de acordo com os resultados obtidos experimentalmente. / The Morita-Baylis-Hillman reaction consists on a powerfull chemical transformation, leading to important building blocks in organic synthesis. However, the MBH presents some serious drawbacks, specially in respect to reactional time, the use of β- substituted Michael acceptors and the need for highly electron-deficient secondary electrophiles. Within this issue, the present work aims the investigation of a tricomponent Michael-aldol reaction mediated by metallic organochalcogenolates, leading to β-organochalcogen functionalized MBH adducts as products. In these studies the behavior of different metallic organochalcogenolates as well as different Michael acceptors (primary electrophile) and aldehydes (secondary electrophiles) were evaluated towards the methodology. Within this study it was possible to synthesize (±)-Acaterin, a natural bioactive compound, in a single reactional step, consisting in the shortest and higher yielding protocol related so far. Moreover, the tricomponent methodology was adapted to the addition of a third electrophile into the reactional media, allowing the preparation of MBH derivatives (esters, silicon ethers and carbonates) also in an one-pot manner (Michael-aldol-O-functionalization/selenoxide elimination four-component reaction). Investigating possible new applications of the produced MBH derivatives, the enolization of MBH esters was studied and a nucleophilic behavior was observed for LDA and for other strong bases. By means of DFT-based computational calculations, a reaction coordinate was calculated for a LDA-based enolization system and the obtained theoretical results are in agreement with the experimentally obtained results.

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2922562 bytes, checksum: 9db6c2993f51e11e2568c6fc42b4d668 (MD5) Previous issue date: 2009-11-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / This work was designed using the concept of classical bioisosterism where isoelectronic OH groups were replaced by the CH3 group, aimed at finding a relationship between the lipossolubility of the adducts Morita-Baylis-Hillman (AMBH) and its biological activity. Was developed in this work, synthetic methodologies for the preparation of 16 AMBH unprecedented (47-62), getting good and high yields. Initially was synthesized AMBH 8 using the 2-hydroxyethyl Acrylate 45 as Michael acceptor, giving the adducts 47 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy( 2-nitrophenyl)methyl)] acrylate, 71%), 48 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy( 3-nitrophenyl)methyl)] acrylate, 50%), 49 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(4- nitrophenyl)methyl)] acrylate, 62%), 50 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(pyridin-2- yl)methyl)] acrylate, 94%), 51 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(pyridin-3-yl) methyl)] acrylate, 83%), 52 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(pyridin-4-yl)methyl)] acrylate, 80%), 53 (2-hydroxyethyl [2-((4-bromophenyl)(hydroxy)methyl)] acrylate, 67%), 54 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(naphthalen-2-yl)methyl)] acrylate, 71%). The second step of the synthesis was the preparation of Propyl Acrylate (46), from acrylic acid and propanol (yield 98%), which was later used as Michael acceptors in the synthesis of AMBH 55 (Propyl [2-(hydroxy(2-nitrophenyl) methyl)] acrylate, 68%), 56 (Propyl [2-(hydroxy(3-nitrophenyl)methyl)] acrylate, 73%), 57 (Propyl [2-(hydroxy(4-nitrophenyl)methyl)] acrylate, 97%), 58 (Propyl [2-(hydroxy(pyridin-2-yl)methyl)]acrylate, 70%), 59 (Propyl [2- (hydroxy(pyridin-3-yl)methyl)acrylate], 80%), 60 (Propyl [2-(hydroxy(pyridin-4- yl)methyl)] acrylate, 66%), 61 (Propyl [2-((4-bromophenyl)(hydroxy)methyl)] acrylate, 64%), 62 (Propyl [2-(hydroxy(naphthalen-2-yl)methyl)] acrylate, 60%). All of these adducts were bioavailiated in vitro against the parasite Leishmania amazonensis, their cytotoxicity in macrophages were studied and their therapeutic indices calculated. Unlike expected, the bioisosteric modification not presented a direct relationship between the lipossolubility (Log P) of these compounds and their biological activity. All adducts showed strong activity antipromastigote, being the compounds 47, 55, 49, 57, 53, 54 and 62 the most actives in L. amazonensis, all with IC50 less than 60μM. Among them the AMBH 47 was the most active and that presented the higher therapeutic index, which is the prototype substance of this work. / Este trabalho foi idealizado utilizando o conceito de bioisosterismo clássico, onde grupos isoeletrônicos OH foram substituídos pelo grupo CH3, visando encontrar uma relação entre a lipossolubilidade dos Adutos de Morita-Baylis- Hillman (AMBH) e sua atividade biológica. Foram desenvolvidos neste trabalho, metodologias sintéticas para a preparação de 16 AMBH inéditos (47-62), em bons a altos rendimentos. Inicialmente foi sintetizado 8 AMBH utilizando o Acrilato de 2-hidroxietila (45) como aceptor de Michael, obtendo os adutos 47(Acrilato de [2-(hidroxi(2-nitrofenil)metil)] de 2-hidroxietila, 71%), 48 (Acrilato de [2-(hidroxi(3-nitrofenil)metil)] de 2-hidroxietila, 50%), 49 (Acrilato de [2-(hidroxi(4-nitrofenil)metil)] de 2-hidroxietila, 62%), 50 (Acrilato de [2-(hidroxi( piridin-2-il)metil)] de 2-hidroxietila, 94%), 51(Acrilato de [2-(hidroxi(piridin- 3-il)metil)] de 2-hidroxietila, 83%), 52 (Acrilato de [2-(hidroxi(piridin-4-il)metil)] de 2-hidroxietila, 80%), 53 (Acrilato de [2-((4-bromofenil)(hidroxi)metil)] de 2- hidroxietila, 67%), 54 (Acrilato de [2-(hidroxi(naftalen-2-il)metil) de 2-hidroxietila, 71%). A segunda etapa de síntese foi a preparação do Acrilato de propila (46), a partir do ácido acrílico e do propanol (rendimento de 98%), que posteriormente foi utilizado como aceptor de Micheal na síntese dos AMBH 55(Acrilato de [2-(hidroxi-(2-nitrofenil)metil)] de propila, 68%), 56 (Acrilato de [2-(hidroxi-(3-nitrofenil)metil)] de propila 73%), 57 (Acrilato de [2-(hidroxi-(4- nitrofenil)metil)] de propila, 97%), 58 (Acrilato de [2-(hidroxi-(piridin-2- il)metil)] de propila, 70%), 59 (Acrilato de [2-(hidroxi-(piridin-3-il)metil)] de propila, 80%), 60 (Acrilato de [2-(hidroxi-(piridin-4-il)metil)] de propila, 66%), 61(Acrilato de [2-((4-bromofenil)(hidroxi)metil)] de propila, 64%), 62 (Acrilato de [2-(hidroxi(nafthalen-2-il)metil)] de propila, 60%). Todos estes adutos foram bioavaliados in vitro contra o parasita Leishmania amazonensis, suas citotoxicidades em macrófagos foram estudadas e seus índices terapêuticos calculados. Diferentemente do esperado, a modificação bioisostérica não apresentou uma relação direta entre a lipossolubilidade (Log P) destes compostos e a sua atividade biológica. Todos os adutos apresentaram forte atividade antipromastigota, sendo os compostos 47, 55, 49, 57, 53, 54 e 62 os mais ativos em L. amazonensis, todos com IC50 menores que 60QM. Entre eles o AMBH 47 foi o mais ativo e o que apresentou o maior índice terapêutico, sendo este a substância protótipo deste trabalho.

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-15T03:19:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Abella_CarlosAlbertoMiranda_D.pdf: 8234084 bytes, checksum: 0320b741bad5e28b8ad206ec73935836 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo:O capítulo 1 relata os intermediários atingidos visando à síntese do alcalóide (±)-8-a-etoxiprecrivelina. Obteve-se um intermediário com todos os grupos funcionais necessários para atingir o alvo. A adição de metilamina sobre o aduto de Morita-Baylis-Hillman sililado proveniente do bromopiperonal levou ao produto de adição syn com elevada diastereosseletividade que foi racionalizada através de cálculos teóricos. Através de uma mudança na rota sintética inicialmente proposta, foi possível inserir um álcool secundário necessário através de uma reação de ozonólise seguida de redução quimiosseletiva. Dada a ausência na literatura deste tipo de reação sobre olefinas de adutos de Morita-Baylis-Hillman com anéis aromáticos, realizaram-se testes com adutos possuindo diferentes demandas eletrônicas no anel aromático os quais foram obtidos na sua maioria com sucesso. O capítulo 2 descreve a aplicação de uma metodologia desenvolvida no nosso grupo de pesquisa visando a síntese de alcalóides indolizidínicos a partir de lactamas bicíclicas polifuncionalizadas. Estas últimas foram obtidas nas suas formas racêmicas e quiral. O aldeído quiral sintetizado não racemizou nas condições empregadas na síntese do aduto de Morita-Baylis-Hillman, o qual foi obtido de forma majoritária como anti. Os diastereoisômeros foram separados e o majoritário ciclizado para fornecer a lactama bicíclica. A primeira parte do capítulo 3 relata as tentativas de usar bases de Tröger como catalisadores na reação de Morita-Baylis-Hillman, as quais se mostraram infrutíferas. Na segunda parte do mesmo capítulo, o mecanismo de reação de formação de bases de Tröger foi estudado por ESI-MS usando tanto formaldeído como urotropina como fontes de metileno. Os intermediários chaves foram caracterizados via ESI-MS/MS e determinou-se que o mecanismo envolve uma seqüência de reações de substituição eletrofílica aromática / Abstract: Chapter 1 describes the intermediates obtained towards the total synthesis of (±)-8-a-ethoxyprecriwelline. An intermediate with all required functionalities was obtained in order to achieve the target. Methylamine addition on silylated Morita-Baylis-Hillman adduct obtained from bromopiperonal gave mostly the syn diastereoisomer which was rationalized by the use of theoretical calculations. By means of changing the original synthetic proposal, it was possible to introduce a necessary secondary alcohol through an ozonolysis reaction followed by chemoselective reduction. Since there was no evidence of this kind of reaction on olefin of Morita-Baylis-Hillman adducts with aromatic ring in the literature, some test were done with adducts having different electronic requirements on the aromatic ring, and most were successfully obtained. Chapter 2 shows the application of a methodology developed in our research group envisaging the synthesis of indolizidinic alkaloids from polyfunctionalized bicyclic lactams. The latter were obtained in its racemic and chiral form. The chiral aldehyde synthesized didn' t racemize in the conditions used in the synthesis of Morita-Baylis-Hillman adduct, which was obtained as the anti as the major diastereomer. Both diastereomers were separated and the major one was cyclized to produce the bicyclic lactam. The first part of chapter 3 tells the tentative of use of Tröger' s bases as catalyst in the reaction of Morita-Baylis-Hillman, which didn' t prove useful. In the second part of the same chapter, the mechanism of formation of Tröger' s bases was studied by ESI-MS using formaldehyde as well as urotropine as the source of methylene. Key intermediates were characterized by ESI-MS/MS and it was found that the mechanism involves a sequence of electrophilic aromatic substitution reaction / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-04-18T11:21:28Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Lívia do Carmo Silva - 2014.pdf: 15880202 bytes, checksum: d2325694a6f7dbb08cd06f6d414870ea (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-04-18T11:24:59Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Lívia do Carmo Silva - 2014.pdf: 15880202 bytes, checksum: d2325694a6f7dbb08cd06f6d414870ea (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-18T11:24:59Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Lívia do Carmo Silva - 2014.pdf: 15880202 bytes, checksum: d2325694a6f7dbb08cd06f6d414870ea (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2014-03-12 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Paracoccidioidomycosis (PCM) is a systemic granulomatous human mycosis caused by fungi of the genus Paracoccidioides, geographically restricted to Latin America. Inhalation of spores and fragments of mycelia, infective forms of the fungus, is a common route of infection. The PCM treatment is performed with the prolonged administration of antifungal amphotericin B, the class of sulfonamides and azoles, which are toxic. In this sense, there is a need for the identification and characterization of novel targets for antifungal drugs in Paracoccidioides well as the search for new antifungal compounds from natural or obtained by chemical synthesis sources. In order to elucidate the response of Paracoccidiodies the thiosemicarbazide derivative of camphene, analysis of the transcriptional profile of the fungus was performed after 8 hs of contact with thiosemicarbazide. The results demonstrate that Paracoccidioides induced genes related to metabolism, cell cycle and DNA processing, Biogenesis of cellular components, cell transduction / signal, defense communication and virulence, energy, protein synthesis, protein fate (folding, modification, destination mechanism), translation, and proteins not classified. In addition intensely inhibited genes related to protein synthesis. In order to evaluate the biological activity of six compounds synthesized by the reaction of Morita- Baylis- Hillman was realized to minimal inhibitory concentration assays, cytotoxicity and hemolytic potential, interaction with antifungal agents already used in the treatment of PCM. The Morita-Baylis-Hillman adducts interfered on fungal growth in a dose-dependent manner, promoted the decreased activity of mitochondrial dehydrogenases and showed synergistic interaction with bactrim. No hemolytic activity was observed despite the high toxicity found and no inhibition of Malate sintase. The results demonstrate the potential of these compounds as candidates antifungal. / Paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose humana granulomatosa sistêmica causada por fungos do gênero Paracoccidioides, geograficamente restrita aos países da América Latina. A inalação de conídios e fragmentos de micélios, formas infectantes do fungo, é a frequente via de infecção. O tratamento da PCM é realizado com a administração por tempo prolongado de antifúngicos anfotericina B, sulfonamidas e da classe dos azólicos, os quais são tóxicos. Nesse sentido, surge a necessidade de identificação e caracterização de novos alvos para drogas antifúngicas em Paracoccidioides bem como a busca de novos compostos antifúngicos obtidos de fontes naturais ou através de síntese química. Com o objetivo de elucidar a resposta de Paracoccidiodies à tiossemicarbazida derivada do canfeno, foi realizada a análise do perfil transcricional do fungo após 8 horas de contato com tiossemicarbazida. Os resultados demonstram que Paracoccidioides induziu genes relacionados ao Metabolismo, ciclo celular e processamento de DNA, Biogêneses de componentes celulares, mecanismo de transdução de comunicação celular / sinal, defesa e virulência, energia, síntese de proteínas, destino de proteínas (Enovelamento, modificação pós-traducional), transcrição e proteínas não classificadas. Em adição inibiu intensamente genes relacionados à síntese proteica. Com o objetivo de conhecer a atividade biológica de seis compostos sintetizados através da reação de Morita-Baylis-Hillman, foi realizado ensaios de concentração inibitória mínima, citotoxidade e potencial hemolítico, interação com antifúngicos já utilizados no tratamento da PCM. Os adutos Morita-Baylis-Hillman interferiram no crescimento do fungo de forma dose-dependente, promoveu a diminuiu a atividade de desidrogenases mitocondriais e apresentou interação sinérgica com Bactrim. Nenhuma atividade hemolítica foi observada apesar da alta toxicidade encontrada e nenhuma inibição da malato sintase. Os resultados demostram a potencialidade destes compostos como candidatos a antifúngicos.

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-19T12:30:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paioti_PauloHenriquedeSouza_M.pdf: 5730346 bytes, checksum: eb0bd3db421c80ac63fc3cb0114e5157 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Nesse trabalho, apresentamos duas novas aplicações para a reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH). Inicialmente, adutos de MBH foram usados na preparação diastereosseletiva de diferentes 2-amino-1,3-propanodióis substituídos. Substâncias que apresentam esse padrão estrutural vem sendo recentemente utilizadas com sucesso como intermediários para a síntese de substâncias com elevado valor farmacológico e sintético. Baseado nesse fato, 2-amino-1,3-propanodióis com estereoquímica relativa anti foram facilmente sintetizados através de uma aminação redutiva de sistemas 2-oxo-1,3-propanodióis derivados de adutos de MBH. A diastereosseletividade observada na etapa de aminação redutiva foi indiretamente confirmada conduzindo os 2-amino-1,3-propanodióis à síntese de oxazolidin-2-onas. A fim de inferir a estereoquímica relativa das oxazolidin-2-onas foram usados experimentos de RMN baseados no efeito nuclear Overhauser (nOe), e também comparação com dados anteriormente publicados na literatura. Além desse trabalho, apresentamos também a síntese total da (±)-Leiocarpina A e do (±)-Goniodiol. Esses produtos naturais pertencem a classe das estiril-lactonas, uma nova classe de substâncias que foram isoladas de plantas do gênero Goniothalamus. Essas estiril-lactonas apresentam comprovada citotoxicidade e seletividade contra diversos tipos de células tumorais humanas. Em uma estratégia direta, um aduto de MBH foi utilizado como precursor para a síntese de um intermediário comum, um dissililoxialdeído, que por sua vez foi utilizado na síntese dos dois produtos naturais, a (±)-Leiocarpina A e o (±)-Goniodiol. Por fim, uma etapa de alilação seletiva nos permitiu apresentar também a síntese total diastereosseletiva da (±)-Leiocarpina A / Abstract: We report herein new synthetic applications of the Morita-Baylis-Hillman (MBH) reaction. Initially, we have described a new diastereoselective approach to substituted 2-amino-1,3-propanediols from MBH adducts. These structural moieties have been widely used as intermediates of several compounds with relevant pharmacological and synthetic interests. In this work, 2-amino-1,3-propanediols with anti relative stereochemistry were readily prepared via reductive amination of 2-oxo-1,3-propanediols MBH adducts derivatives. The diastereoselectivity of the reductive amination step was indirectly confirmed as leading the synthesis of oxazolidin-2-ones cores. In order to establish the relative stereochemistry of these oxazolidin-2-ones, NMR experiments, based on nuclear Overhauser effect (nOe), and comparison with the literature data, were successfully performed. We have also reported a total synthesis of (±)-Leiocarpin A and (±)-Goniodiol. These natural products belong to the class of styryl-lactones, a new type of interesting substances which have been isolated from Goniothalamus genus of plants. These compounds present potential citotoxicity and selectivity against different types of human tumor cells. In a straightforward strategy, a MBH adduct proceeded a common intermediate, disilyloxyaldehyde, that resulted in the target compounds, (±)-Leiocarpin A and (±)-Goniodiol. Finally, we described a diastereoselective synthesis of (±)-Leiocarpin A based on a selective allylation reaction / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-14T14:01:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Amarante_GiovanniWilson_D.pdf: 9724952 bytes, checksum: a133d434d4953b2d2f726a07b6f23d0d (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Esse trabalho de doutorado visou explorar a reação de Morita-Baylis- Hillman (MBH) nos aspectos relacionados ao seu mecanismo e a utilização de seus adutos, como substratos para síntese de moléculas com propriedades biológicas. Realizamos estudos mecanísticos dessa reação, utilizando ESI-MS, sendo possível, interceptar e caracterizar, em fase gasosa, intermediários dessa reação. Outro estudo nos permitiu re-avaliar o comportamento de (tio)uréias como catalisadores desta reação. Neste trabalho, propomos um mecanismo com a participação de (tio)uréias na reação de MBH. Na segunda parte deste trabalho de tese visamos a utilização de adutos de MBH na síntese de moléculas de interesse biológico. Sendo assim, realizamos a síntese de esqueletos 4-fluoroquinolônicos. Para tal, utilizamos adutos de MBH derivados do o-nitrobenzaldeído. Em particular, estudamos o mecanismo de uma etapa desta síntese, uma ciclização em TFA. Neste estudo, um novo intermediário chave foi caracterizado por ESI-MS. Após 4 etapas sequenciais preparamos a Norfloxacina. Outro alvo foi a síntese enantiosseletiva de um análogo do DFP. Neste trabalho, utilizamos um aduto de MBH que após 3 etapas obtivemos um álcool alílico derivado, que foi submetido às condições de epoxidação de Sharpless. Estes epóxidos foram submetidos a uma reação de abertura de anel e oxidação benzílica mediada por Pd(II). Após 2 etapas, concluímos a síntese dos dois enantiômeros análogos do DFP. A última parte deste trabalho consistiu no emprego do rearranjo de Curtius em adutos de MBH onde preparamos aciloínas, que ao serem tratadas com diferentes aminas, forneceram 1,2-amino-alcoóis em altas seletividades. A primeira estratégia foi aplicada na síntese do (+/-)-bupropion e a segunda estratégia permitiu a síntese diastereosseletiva da (+/-)-espisulosina / Abstract: This work explored the Morita-Baylis-Hillman (MBH) reaction. Mechanistic aspects are explored as well as the uses of its adducts as substrates for the synthesis of biologically active compounds. Using ESI-MS, we describe mechanistic studies of this reaction, intercepted and characterized intermediates under gas phase conditions. Using the same method, we re-evaluated the behavior of (thio)ureas as organocatalysts in the MBH reaction. In this work we propose a new mechanistic view for the role of (thio)ureas as Brønsted-acid catalysts in the MBH reaction. In the second part of this thesis, we used the MBH adducts to prepare substances with pharmaceutical properties. Thus, we synthesized a 4- fluorquinolone skeleton. As starting materials, we used MBH adducts from onitrobenzaldehyde. In particular, we studied one step of this synthesis, an intramolecular cyclization in presence of TFA. We used ESI-MS to intercept and characterize a new key intermediate for this reaction. After 4 steps, the antibiotic Norfloxacine was prepared. We also propose the enantioselective synthesis of DFP (5,5-dimethyl-3-(2- propoxy)-4-(4-methanesulfonylphenyl)-2-(5H)-furanone) analogues. We used a MBH adduct as a starting material, and after 3 steps we prepared an allylic alcohol derivative. This compound was then used in the asymmetric Sharpless epoxidation methodology. In the final steps, we used palladium to catalyze stereoselective ring opening and a sequential benzylic oxidation. After 2 steps, we concluded the synthesis of both enantiomers of the DFP analogues. In the last part of this work, we used the Curtius rearrangement on Morita- Baylis-Hillman adducts to prepare acyloins. They were treated with different types of amines to give diastereoselective 1,2-aminoalcohols. The first strategy was applied in the synthesis of the (+/-)-bupropion and the second was used in the diastereoselective synthesis of the (+/-)-spisulosine / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Orientadores: Fernando Antônio Santos Coelho, Marcelo Lancellotti / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-27T15:24:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Martins_LucimaraJulio_D.pdf: 12763777 bytes, checksum: 670ed8192951c8aad06412cfaae2c843 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Substâncias que possuem em sua estrutura um padrão espiro-hexadienona, normalmente apresentam importantes atividades biológicas. Na maioria dos casos, essa atividade biológica está intimamente associada à presença desse padrão estrutural. Neste trabalho de doutorado descrevemos a síntese de espiro-hexadienonas com diferentes padrões estruturais e a avaliação do perfil biológico dessas substâncias como agentes anti-bacterianos e anti-tumorais. Tomando por base uma metodologia previamente descrita pelo nosso grupo de pesquisa e otimizada nesse trabalho, sintetizamos uma série de espiros com diferentes substituintes, com rendimentos globais que variaram de 12-43%. A metodologia utilizada se baseia em uma reação de oxidação fenólica, mediada por reagentes de iodo hipervalente, de 'beta'-cetoésteres adequadamente funcionalizados em posição'alfa', com um substituinte 4-hidroxibenzil. Esses últimos foram preparados, de forma eficiente e direta, através de uma reação de Mizoroki-Heck, utilizando adutos de Morita-Baylis-Hillman na presença de um catalisador de paládio, desenvolvido por Nájera. A síntese de uma série de espiro-hexadienonas mono- e dibromadas também foi descrita nesse trabalho. Para atingirmos esse objetivo, os mesmos ?-cetoésteres funcionalizados foram seletivamente bromados no anel fenólico. Esses produtos bromados foram também utilizados como substrato para etapa de oxidação fenólica, fornecendo espiro-hexadienonas mono- e dibromadas com rendimentos que variaram de 5 a 44%. A estrutura das espiro-hexadienonas dibromadas foi confirmada por análise de difração de raios-X. Descrevemos, ainda, a síntese de compostos aza-espiros utilizando oximas com configuração Z. Essas oximas foram utilizadas como substrato na oxidação fenólica, fornecendo espiro-hexadienonas contendo em sua estrutura uma nitrona. A estrutura destes aza-compostos também foi confirmada por análises de difração de raios-X. A avaliação do perfil biológico da biblioteca de compostos sintetizados demonstrou que estas moléculas são altamente citotóxicas, e que exibem atividade antibacteriana contra bactérias Gram positivas, incluindo linhagens de S. aureus resistentes à Meticilina. Interessados em avaliar a relação estrutura-atividade, realizamos a redução do intermediário 'alfa'-(4-hidroxibenzil)-'beta'-cetoéster visando obter um espiro com o anel de cinco membros saturado. O espiro obtido desta redução perdeu completamente a atividade antibacteriana, sugerindo que a olefina na posição 2-3 faça parte de um grupo farmacofórico. A atividade antitumoral das espiro-hexadienonas sintetizadas também foi testada, demonstrando um excelente perfil anti-proliferativo. Algumas dessas moléculas inibem a tubulina, aparentemente no sítio de ligação da colchicina. Por fim, é possível afirmar que este trabalho permitiu a síntese e avaliação biológica de novas moléculas espiro, que futuramente poderão servir como protótipos para o desenho de novos fármacos antibacterianos e/ou antitumorais / Abstract: Based on a methodology of synthesis for spirohexadienones preparation, recently developed in our lab, this work was done aiming to increase spirohexadienones' structural diversity and to make an antimicrobial and antitumor biological analysis of these molecules. This way, a series of spiros was synthesized with different substituents, optimizing the previous strategy developed, aiming to improve global yields. Two sequences of analogs were prepared through bromination of phenolic rings of the intermediary 'alpha'-(4-hydroxybenzyl)-'beta'-ketoesters, which were later cyclized to afford the corresponding spirohexadienones. The spiro di- and mono-brominated were obtained through this method. The structures of the di-brominated spiros were confirmed by X-ray diffraction analysis. Also oximes were prepared from the 'alpha'-(4-hydroxybenzyl)-'beta'-ketoesters that enabled access to aza-spiros, containing nitrones. These aza-compounds structures were also confirmed by X-ray diffraction analysis. The evaluation of the biological profile of the synthesized compounds library demonstrated that these molecules are highly cytotoxic and that they exhibit antibacterial activity against Gram positive bacteria, including strains of S. aureus resistant to Methycillin. In order to evaluate the relation structure-activity, the reduction of the intermediary 'alpha'-(4-hydroxybenzyl)-'beta'-ketoesters was made to obtain a spiro with the saturated ring of five members. The spiro obtained employing this reduction completely lost the antibacterial activity. The antitumor activity of the synthesized spirohexadienones was also tested, demonstrating an excellent antiproliferative profile. Some of these molecules inhibited tubulin, apparently in the binding site of colchicine. Lastly, it is possible to affirm that this work provided the synthesis and biological evaluation of new spiro molecules, which hereafter may serve as prototype for the design of new antibacterial and/or antitumor drugs / Doutorado / Quimica Organica / Doutora em Ciências