Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-25T19:30:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SouzaFilho_LuisGustavode1974-_D.pdf: 8902904 bytes, checksum: 85fa958ae1d753dea72d1d460737db4e (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Neste trabalho descrevemos uma nova abordagem para a síntese de ciclopentenonas substituídas com potencial atividade anti-inflamatória. As ciclopentenonas desempenham diversas atividades biológicas, a saber: anti-inflamatória, antineoplásica e antiviral. Devido a sua importância biológica sintetizamos várias ciclopentenonas utilizando adutos de Morita-Baylis-Hillman, como substrato. A sequencia se baseou no uso de uma reação de adição 1,4 catalisada por ródio, com adutos de Morita-Baylis-Hillman, levando à formação de cinamatos alfa-substituídos com elevada estereosseletividade E. A partir desses últimos, uma sequencia de etapas permitiu a preparação de 4 diferentes ciclopentenonas, em 7 etapas, com rendimentos globais variando de 10 a 30%. As ciclopentenonas sintetizadas tiveram seu perfil anti-inflamatório avaliado em modelos experimentais de inflamação não alérgica, edema de pata e peritonite ¿ in vivo e ensaio de agregação plaquetária ¿ in vitro. Demonstramos, através de tais experimentos, que essas ciclopentenonas inibem o processo inflamatório, ou seja, reduzem do edema de pata e a migração celular para a cavidade abdominal, além de uma possível indicação do mecanismo de ação dessas moléculas sobre a isoenzima ciclooxigenase tipo 2 (COX-2). Os ensaios de agregação plaquetária nos permitiram propor que o mecanísmo de ação possa ser por inibição de COX-2, já que tais ensaios mostraram que essas moléculas não inibem a enzima COX-1. Esse é o primeiro trabalho descrevendo a síntese de ciclopentenonas substituídas a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman / Abstract: This paper describes a new approach for the synthesis of substituted cyclopentenones with potential anti-inflammatory activity. The cyclopentenones play diverse biological activities, namely: anti-inflammatory, anticancer and antiviral. Due to their biological importance synthesize various cyclopentenones using Morita-Baylis-Hillman as substrate. The sequence was based on the use of a 1,4 addition reaction catalyzed by rhodium, with Morita-Baylis-Hillman, leading to the formation of alpha-substituted cinnamates with high stereoselectivity E. From the latter, a sequence of steps allowed the preparation of 4 different cyclopentenones in 7 steps with overall yields ranging from 10 to 30%. The cyclopentenones synthesized had their anti-inflammatory profile assessed in experimental models of non-allergic inflammation, paw edema and peritonitis ¿ in vivo and test platelet aggregation - in vitro. Demonstrated through such experiments , these cyclopentenones inhibit the inflammatory process, ie , reduce paw edema and cell migration into the abdominal cavity, as well as a possible indication of the mechanism of action of these molecules on the isoenzyme cyclooxygenase type 2 (COX-2). The platelet aggregation assays allowed us to propose that the mechanism of action may be through inhibition of COX - 2, since these trials have shown that these molecules do not inhibit COX-1 enzyme. This is the first paper describing the synthesis of substituted cyclopentenones from Morita-Baylis-Hillman adducts / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Orientador: Fernando Antônio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-20T04:45:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos_MariliaSimaodos_M.pdf: 8319783 bytes, checksum: b09561f94bf536402f8e5e21e0e6dc3c (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: A potenciabilidade sintética dos adutos de Morita-Baylis-Hillman foi explorada no desenvolvimento de uma nova estratégia para a preparação de compostos tricarbonilados vicinais e derivados ciclopenta[b]indólicos. Os compostos tricarbonilados vicinais representam um padrão estrutural de grande interesse sintético, pois são empregados na síntese de heterociclos e diversas moléculas com atividade biológica. A metodologia desenvolvida envolve três etapas que constituem na síntese do aduto de MBH e de duas oxidações subsequentes. A rota se mostrou rápida, simples e eficiente, com rendimentos globais variando entre 15-75%. Além da facilidade operacional essa estratégia é quimicamente sustentável já que apresenta um baixo nível de geração de resíduos químicos. Os núcleos ciclopenta[b]indólicos estão presentes na estrutura de diversos produtos naturais e moléculas bioativas, fato que se torna um estímulo para o desenvolvimento de novas rotas sintéticas. A estratégia baseia-se na oxidação do aduto de MBH seguida de adição de Michael utilizando indol. O produto gerado sofre redução e em seguida é ciclizado em meio ácido levando à obtenção do núcleo de interesse. A síntese se mostrou altamente diastereosseletiva e o mecanismo da etapa de ciclização foi investigado através de espectrometria de massas. Os compostos foram avaliados contra algumas linhagens de células tumorais exibindo atividade citótóxica promissora / Abstract: The synthetic potential of Morita-Baylis-Hillman adducts was exploited towards the development of a new strategy for the preparation of vicinal tricarbonyl compounds and cyclopenta [b] indole derivatives. The vicinal tricarbonyl compounds represent a structural pattern of great synthetic interest because they are employed in the synthesis of heterocycles and several biologically active compounds. The three steps methodology involves the the preparation of MBH adducts, followed by two subsequent oxidations. The route proved to be fast, simple and efficient, with overall yields ranging from 15 to 75%. This strategy is operationally ease and sustainable, since a low level of waste is generated. The nuclei cyclopenta [b]indoles are present in the structure of some natural products and bioactive compounds. This has stimulated efforts towards the development of new synthetic routes to prepare this heterocyclic pattern. Our strategy is based on the oxidation of MBH adduct followed by Michael addition using indole as nucleophile to provide a substituted b-ketoester. The keto carbonyl was reduced and the substituted b-hydroxyester was therefore cyclized in acid conditions leading the desired heterocycles. The synthesis was highly diastereoselectivity and mechanism of the cyclization step was monitored by mass spectrometry. The compounds were evaluated against some tumor cell lines exhibiting promising cytotoxic activity / Mestrado / Quimica Organica / Mestra em Química

Orientadores: Marcos Nogueira Eberlin, Fernando Antonio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-26T16:01:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Galaverna_RenanSouza_M.pdf: 4687299 bytes, checksum: d06d242cdf07c9f8f7f1abfb050e76ba (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Essa dissertação de Mestrado visa estudar o mecanismo da reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH) em três versões (Clássica, Aza e Assimétrica) utilizando a técnica de espectrometria de massas com ionização por eletrospray (ESI-MS). Para o monitoramento mecanístico das versões clássica e Aza (MBH/Aza-MBH) foi introduzida uma nova abordagem, que é a utilização de reagentes marcados com etiquetas de carga (líquidos iônicos), a fim de facilitar a detecção dos intermediários e maximizar a aquisição de dados obtidos pelo monitoramento destas reações. Entre os reagentes de partida, (eletrófilo, catalisador e alceno ativado) o alceno ativado foi o reagente marcado, utilizou-se o íon metil imidazólio como etiqueta de carga. Além do uso de um reagente marcado, ambas as versões foram monitoradas utilizando reagentes neutros, com o propósito de avaliar em nível de comparação as metodologias abordadas, marcada e não-marcada. Para versão assimétrica da reação de MBH, foram utilizadas duas aminas hidroxiladas quirais derivadas de alcalóides cinchona, quinidina e ?-isocupreidina. O monitoramento mecanístico da versão assimétrica foi realizado utilizando um espectrômetro de massas com mobilidade iônica IM-MS. O tipo de mobilidade utilizada nesse estudo foi a Traveling Wave, comercialmente conhecida como TWIM-MS (Traveling Wave Ion Mobility Mass Spectrometry). A utilização desta possibilitou a separação e caracterização de intermediários estereoisoméricos formados no percurso da reação. Cálculos teóricos dos estados de transição para formação desses intermediários foram realizados a fim de suportar os dados obtidos por TWIM-MS. A utilização de um reagente marcado no monitoramento completo da reação de MBH/Aza-MBH mostrou melhores resultados em relação à reação não-marcada. Intermediários não detectados pela metodologia não-marcada foram detectados e caracterizados pela metodologia marcada, além do fato que a intensidade desses intermediários foi maior quando comparado à versão não-marcada. Para versão assimétrica, os dados obtidos por TWIM-MS e cálculos teóricos possibilitaram um melhor entendimento acerca da enantiosseletividade da reação de MBH quando diferentes catalisadores quirais são utilizados / Abstract: This dissertation aims to study the mechanism of the Morita-Baylis-Hillman reaction in three versions (Classical, Aza and Asymmetric) using Electrospray Ionization Mass Spectrometry (ESI-MS). For the mechanistic monitoring of the classical and Aza versions (MBH/Aza-MBH) a new approach was introduced, that is the use of marked reagents with charge tag (ionic liquid) in order to facilitate the detection of the reaction intermediates and maximize the data acquisition when monitoring these reactions. Among the start material, (electrophile, catalyst and activated alkene) the activated alkene was the marked reagent, using imidazolium ion as charge tag. Besides the use of a marked reagent, both versions (MBH/Aza-MBH) were monitored using neutral reagents, in order to compare the methodologies used, with and without charge tag. For the asymmetric MBH reaction, were used two hidroxylated chiral amines derived from cinchona alkaloids, quinidine and ?-isocupreidine. The mechanistic monitoring of the asymmetric reaction was performed using an ion mobility mass spectrometry IM-MS. The type of mobility used in this study was "traveling wave", commercially known as TWIM-MS (Traveling Wave Ion Mobility Mass Spectrometry). Using this instrument was possible to separate and characterize stereoisomerics intermediates formed in the course of the reaction. Theoretical calculations of the transition states for the formation of these intermediates were performed in order to support the data obtained by TWIM-MS. The use of a marked reagent in complete monitoring of the MBH/Aza-MBH reaction showed better results than non-tag reaction. Intermediates not detected by the non-tag methodology were detected and characterized by the charge tag methodology, furthermore, the intensity of these intermediates were higher than non-tag reaction. For the asymmetric version, the data obtained by TWIM-MS and theoretical calculations enabled a better understanding of the enantioselectivity of the MBH reaction when different chiral catalysts are used / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Morita Baylis-Hillman (MBH) reaction a carbon-carbon bond forming reaction between an α,β-unsaturated carbonyl and aldehydes or activated ketones in the presence of a nucleophilic catalyst. The MBH reaction is an atom-economical method of rapid increase of molecular complexity. The development of this process has received considerable attention in recent years. This dissertation presents the development of a new catalytic system for the symmetric and asymmetric MBH reaction. The new system for the racemic version of this reaction was accomplished employing a 1:1:1 ratio of catalytic amounts (10 mol%) of MgI2, TMEDA and DMAP and proved to be highly effective. For the asymmetric version was developed a highly enantio-selective system based on Fu’s planar chiral DMAP derivative (II) with ee´s up to 98%. Abnormal MBH adducts are obtained employing either ethyl 2,3-butadienoate or ethyl propiolate in good yields, in the presence if MgI2 and either a tertiary amine or phosphine as the nucleophile. The α,β-unsaturated carbonyls where prepared by a modified direct α- methylenation using paraformaldehyde, diisopropylammonium trifluoroacetate, and catalytic acid or base with excellent yields for several carbonyls compounds. The Negishi cross-coupling reaction is the Pd or Ni-catalyzed stereoselective cross-coupling or organozincs and aryl-, alkenyl-, or alkynyl halides. Enantioselective Negishi cross-coupling of aryl zincs and α-bromo ketones was accomplished employing a NCN Pincer complex as the catalyst with ee´s up 99%. The required pincer complexes have been prepared by the oxidative addition of pincer ligands with palladium or nickel. Additionally, It has been developed a direct and highly active, (NCN)-Pd catalytic system for the α-arylation of ketones with a variety of aryl bromides using the air and moisture stable [t-BuPheBox-Me2]PdBr (XVI) as the catalyst. The adducts are obtained in excellent yields (92% average for 20 examples) in only 1 hour using 1 mol% of catalyst loading. Perhaps more importantly, the work described here shows that XVI is highly reactive, highly selective, even on substrates bearing challenging functional groups such alkenes.

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-11T02:31:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rezende_Patricia_D.pdf: 4429618 bytes, checksum: 8b5bb87a85f841dc4aeabf56b44376ea (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Este trabalho teve como objetivo sintetizar e avaliar a atividade biológica de algumas 2-oxazolidinonas. As oxazolidinonas são compostos versáteis utilizados na preparação de uma série de outras classes de compostos e são largamente utilizados como auxiliares quirais em sínteses orgânicas assimétricas. Biologicamente são de grande importância por apresentarem efeitos neurolépticos, efeitos psicotrópicos, antialérgicos e antibacterianos. No que se refere a atividade antibacteriana, as oxazolidinonas, apresentam atividade notável contra muitas cepas resistentes de bactérias gram-positivas, através de um novo mecanismo de ação. As oxazolidinonas 4- e 4,5-substituídas oriundas de aldeídos alifáticos e aromáticos foram sintetizadas a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman (MBH), através de duas principais rotas: via rearranjo de Curtius e via reação de ozonólise do aduto de MBH, sendo esta última, resultado de estudos prévios realizados em nosso laboratório. A reprodutibilidade desta rota sintética nos possibilitou a preparação de um intermediário avançado da substância isocitoxazona, um isômero estrutural da citoxazona, uma oxazolidinona que apresenta atividade citocina moduladora sobre células Th2. A partir da rota via Rearranjo de Curtius e através de uma adaptação da mesma, sintetizamos cetonas a, b-saturadas, a partir de adutos de MBH. E finalmente, iniciamos um estudo para a síntese assimétrica de 2- oxazolidinonas, utilizando a base quiral b-isocupreidina. A mesma foi sintetizada e utilizada na reação de MBH na preparação de um aduto de MBH quiral. As oxazolidinonas sintetizadas estão sendo submetidas a ensaios para a determinação da atividade biológica frente a uma série de microorganismos / Abstract: This work has been as main purpose the synthesis and the biological evaluation of some 2-oxazolidinones. These compounds have been used as substrates for the preparation of different compounds and used as chiral auxiliary in asymmetric organic synthesis. Besides the synthetic relevance of this class of compounds, they also exhibit important biological effects, as neuroleptic, psychotropic, anti-allergenic and antibacterial. In the last years, an special attention has been paid to these compounds due to their antibacterial activity, since they show a remarkable activity against Gram-positive drugs multi-resistant strains, through a new action mechanism. In this work several 4- and 4,5-substituted oxazolidinones were synthesized from Morita-Baylis-Hillman prepared from aliphatic and aromatic commercial aldehydes, using two synthetic approaches. The first approach was based on employing a Curtius rearrangement, and the second was based on the utilization of an ozonolysis reaction of the MBH adducts. Both synthetic approaches have permitted preparing several oxazolidinones. An advanced intermediate for the total synthesis of isocytoxazone, a structural isomer of cytoxazone, was also prepared. Cytoxazone, a natural oxazolidinone, exhibits cytocine modulator activity for Th2 cells. Through an adaptation of the strategy based on Curtius rearrangement, we have also synthesized a, b-unsaturated ketones from MBH adducts. Finally, a study was started aiming at synthesizing chiral oxazolidinones, using chiral base b-isocupreidine prepared by us. Synthetic oxazolidinones prepared in this work are under biological screening for evaluating theirs antibacterial profiles / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-12T10:23:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Porto_RicardoSilva_D.pdf: 3135868 bytes, checksum: 7dce1204558b2d304fe05902e3a3eef4 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Neste trabalho, descrevemos a utilização de ultrassom e de líquido iônico em reações de Morita-Baylis-Hillman utilizando aldeídos quirais contendo oxigênio na posição a-carbonila. Devido aos longos tempos reacionais normalmente observados na reação de Morita-Baylis-Hillman, aldeídos quirais a-oxigenados podem ser passíveis de racemização no meio reacional, diminuindo dessa forma a diastereosseletividade da reação. Tanto o ultrassom quanto o líquido iônico aceleraram a reação drasticamente para vários aldeídos, em comparação com os dados descritos previamente na literatura. Diferentes grupos de proteção foram utilizados no oxigênio a-carbonila, sendo a escolha desse grupo importante para o sucesso da reação. Aldeídos derivados de açúcares se mostraram substratos eficientes na reação, levando à formação dos produtos com bons excessos diastereoisoméricos em alguns casos. Interessantemente, a associação de ultrassom e líquido iônico levou a uma queda no rendimento, o que pode estar relacionado com a destruição da estrutura supramolecular bem definida do líquido iônico na presença de ultrassom. Essa hipótese foi reforçada após a realização da mesma associação (ultrassom + líquido iônico) a 0º C, onde obtivemos excelente rendimento em curto tempo reacional. Com o objetivo de mapear a influência de cada um destes fatores (ultrassom, líquido iônico e temperatura) na reação de Morita-Baylis-Hillman, um estudo quimiométrico foi realizado variando estes três fatores. A utilização de líquido iônico a 0ºC, tanto na presença de ultrassom quanto sob agitação se mostrou uma condição bastante eficiente para a reação de Morita-Baylis-Hillman. Dessa forma vários aldeídos alifáticos e aromáticos foram testados utilizando esta condição, levando a bons resultados, em alguns casos superiores àqueles descritos na literatura. Finalmente, foi preparada uma alfa-metileno-gama-butirolactona, dotada de potente atividade biológica. Estudos visando a preparação do ácido polioxâmico e do fragmento polar da miriocina também foram realizados neste trabalho. / Abstract: In this work, we describe the utilization of ultrasound and ionic liquid in Morita-Baylis-Hillman reactions, with chiral aldehydes bearing oxygen at the a-carbonyl position. Due to the long reaction times normally observed in the Morita-Baylis-Hillman reaction, a-oxigenated chiral aldehydes can be racemized in the reaction, directly impacting on the diastereoselectivity of the reaction. Ultrasound as well as ionic liquid drastically accelerated the reaction rate with several aldehydes, in comparison to data described earlier in the literature. The a-carbonyl oxygen was protected with different protecting groups and the correct choice of these groups was important for the success of the reaction. Sugar derived aldehydes were efficient substrates in the reaction, leading to the formation of adducts with good diastereoisomeric excesses in some cases. Interestingly, the association of ultrasound and ionic liquid led to a lower yield, which can be related with the destruction of the well defined supramolecular structure of the ionic liquid on the presence of ultrasound radiation. This hypothesis was reinforced after carrying out some reaction using the same association (ultrasound + ionic liquid) at 0º C. Under this experimental conditions we observed an excellent yield with short reaction time. Searching to map the influence of each one of these factors (ultrasound, ionic liquid and temperature) in the Morita-Baylis-Hillman reaction, a chemometric study was carried out varying simultaneously these three factors. The utilization of ionic liquid at 0º C, as much as in the ultrasound presence as under agitation, was the best condition to the Morita-Baylis-Hillman reaction. In this way, several aliphatic and aromatic aldehydes were tested utilizing this condition, conducting to good results, in some cases superior to those already described in the literature. Finally, an alfa-methylene-gamma-butyrolactone was prepared, which has a potent biological activity. Studies toward the preparation of polyoxamic acid and the miriocin polar fragment were also realized in this work. / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

The Morita-Baylis-Hillman (MBH) reaction is a very versatile synthetic protocol to synthesize various useful compounds containing several functional groups. MBH acetates and carbonates are highly valued compounds as they have good potential to be precursors for organic synthesis reactions due to their ease of modification and synthesis. This thesis utilizes Density Functional Theory (DFT) calculations to understand the mechanism and selectivity of an unexpected tandem conjugate addition-elimination (CA-E) reaction of allylic alkylated Morita-Baylis-Hillman C- adducts. This synthetic protocol was developed by Prof. Zhi-Yong Jiang and co-workers from Henan University, China. The reaction required the use of sub-stoichiometric amounts of an organic or inorganic Brøndst base as a catalyst and was achieved with excellent yields (96%) in neat conditions. TBD gave the highest yield amongst the organocatalysts and Cs2CO3 gave the highest yield amongst all screened bases. A possible mechanistic pathway was proposed and three different energy profiles were modeled using 1,5,7-triaza-bicyclo-[4.4.0]-dec-5-ene (TBD), Cs2CO3 and CO32- as catalysts. All three models were able to explain the experimental observations, revealing both kinetic and thermodynamic factors influencing the selectivity of the CA-E reaction. CO32- model gave the most promising result, revealing a significant energy difference of 17.9 kcal/mol between the transition states of the two differing pathways and an energy difference of 20.9 kcal/mol between the two possible products. Although TBD modeling did not show significant difference in the transition states of the differing pathways, it revealed an unexpected secondary non-covalent electrostatic interaction, involving the electron deficient C atom of the triaza CN3 moiety of the TBD catalyst and the O atom of a neighboring NO2- group in the intermediate. Subsequent modeling using a similar substrate proved the possibility of this non-covalent electrostatic interaction, as there was significant overlap of the orbital cloud present in both the Highest Occupied Molecular Orbital (HOMO) and Lowest Unoccupied Molecular Orbital (LUMO) of the molecule between the C atom of the triaza moiety belonging to the TBD catalyst and the O atom of the nitro group of the substrate. The Mayer bond order was of the C-O interaction was determined to be 0.138.

Ziel der Arbeit war es, Katalysatoren zu entwickeln, in Modellsystemen zu testen und Rückschlüsse auf deren Aktivität und Verbesserungspotential zu ziehen. Dabei standen sowohl theoretische Betrachtungen mittels quantenmechanischer Berechnungen, aber auch experimentelle Arbeiten im Mittelpunkt. Die Untersuchungen wurden an ausgewählten Beispielen der Claisen-Umlagerung und der Morita-Baylis-Hillmann-Reaktion sowie verbrückter Bis(NHC)metallkomplexe auf der Basis von Triazolen in der Mizoroki-Heck-Reaktion durchgeführt. Claisen-Umlagerung. Die Wechselwirkung zwischen Substrat und dem Katalysator sollte hierbei auf eine bidendate Ausbildung von Wasserstoffbrücken zum Substrat entsprechend dem Design nach Jørgensen[1-4] abzielen. Die Auswahl der „Organokatalysatoren“ erstreckte sich von den Thioharnstoffen, über L-Milchsäure, einem Phosphorsäure-Derivat bis hin zu 2,2,2-Trifluorethanol (TFE). Mit dem Allyl Vinyl Ether (AVE) 83 wurden die theoretischen Betrachtungen der Wechselwirkung und der sich daraus ergebende Einfluss auf die Umlagerungs-geschwindigkeit durchgeführt. Der Thioharnstoff 1 und dessen Wechselwirkung mit 83 standen dabei im Mittelpunkt der Betrachtungen. Es wurden zwei mögliche entscheidende Übergangszustände postuliert. Im Vergleich zum konkurrierenden Übergangszustand [s-cis-83b•1A]# war [s-trans-83b•1A]# in Summe bevorzugt. Gegenüber der thermischen Claisen-Umlagerung von 83 war [s-trans-83b•1A]# für ΔG#[3,3] um +3,1 Kcal mol-1 erniedrigt, was einer leichten Erhöhung der Umlagerungsgeschwindigkeit entsprach. Dies konnte durch experimentelle Untersuchungen bestätigt werden. Das Phosphorsäure-Derivat 94 war im Vergleich zur L-Milchsäure 91 besser in der Lage, die Barriere des sigmatropen Umlagerungsschrittes abzusenken. Es zeigte sich, dass die Kombination von 91 mit einem Wassermolekül 8 zu dem Komplex 92 zu einer verbesserten Stabilisierung des Übergangszustandes führte. Bei beiden Systemen wurde jedoch beobachtet, dass die Barrieren über den Gesamtverlauf der Reaktion nicht ausreichend stark abgesenkt werden konnten. Für die Berechnungen mit dem Lösungsmittel TFE wurde gezeigt, dass die Betrachtung der Wechselwirkung einzelner TFE-Moleküle mit dem Substrat 83 nicht ausreichte. Morita-Baylis-Hillman-Reaktion. Mit der Morita-Baylis-Hillman-Reaktion[5, 6] (MBH) kann im Sinne einer C-C-Verknüpfungs-reaktion neben der atomökonomischen Durchführung zusätzlich ein Stereozentrum erzeugt werden. Basierend auf den Ergebnissen von Cheng et al.[7] wurde ein systematischer Zusammenhang zwischen dem eingesetzen Vermittler/Katalysator und Ausbeute/Umsatz hergestellt. Die aus der Literatur bekannte pH-Wert-Abhängigkeit der Reaktion konnte auf einen Bereich zwischen 8 und 9 eingegrenzt werden. Unter Verwendung verschiedener Substitutionsmuster am Imidazol konnte gezeigt werden, dass 1H-substituierte Imidazole die Reaktion wesentlich langsamer als die in 1-Position unsubstituierten Imidazole vermittelten, was durch DFT-Rechnungen unterstrichen werden konnte. Im weiteren Verlauf der experimentellen Untersuchungen stellte sich heraus, dass TFE als Lösungsmittel ohne Zusatz einer weiteren Base für die Vermittlung der Reaktion gut geeignet ist. Verbrückte Bis(NHC)metallkomplexe auf der Basis von Triazolen. Die Synthese der Bis(NHC)metallkomplexe und deren Einsatz in der Katalyse wurde von Straßner et al.[8-15] sehr intensiv studiert. Teil dieser Arbeit war es, die Bandbreite der Katalysatoren zu erweitern und den Einfluss von einem Stickstoffatom im (NHC)-Rückgrat zu untersuchen. Die synthetische Zugänglichkeit der Konstitutionsisomere wurde bereits bei der Darstellung der aromatischen Triazole gewährleistet. Die sich anschließende Darstellung der entsprechenden Salze konnte für die Methoxy-Gruppe am Aromaten erfolgreich durchgeführt werden. Die Unterscheidung von Konstitutionsisomeren eines Komplexes wurde am Beispiel von 126 und 128 durchgeführt. Hierbei zeigten sich bereits im 1H-NMR-Spektrum feine Unterschiede in den Kopplungskonstanten und auch in den Signalen für die Methylenbrücke. Der tatsächliche Beweis wurde mit der 2D-Methode, der sogenannten „Heteronuclear Multiple Bond Correlation“ – HMBC, erbracht. Der Einsatz der dargestellten Palladium(II)komplexe zeigte für p-Bromacetophenon analoge Ergebnisse zu den Imidazol-Derivaten bei „gleicher“ Konzentration. Für die Komplexe, ausgehend von den asymmetrischen Triazolen (zum Beispiel 128), wurde eine erhöhte Reaktivität beobachtet. Weiterhin wurde ein signifikanter Unterschied in der Ausbeute bei Reaktionen mit p-Chloracetophenon beobachtet. Literatur. [1] D. L. Severance, W. L. Jorgensen, Journal of the American Chemical Society 1992, 114, 10966. [2] C. J. Cramer, D. G. Truhlar, Journal of the American Chemical Society 1992, 114, 8794. [3] W. L. Jorgensen, J. F. Blake, D. Lim, D. L. Severance, Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions 1994, 90, 1727. [4] M. M. Davidson, I. H. Hillier, Journal of Physical Chemistry 1995, 99, 6748. [5] A. B. Baylis, M. E. D. Hillman, (Celanese Corp.). Application: DE DE, 1972, p. 16 pp. [6] K. Morita, Z. Suzuki, H. Hirose, Bulletin of the Chemical Society of Japan 1968, 41, 2815. [7] S. Luo, P. G. Wang, J.-P. Cheng, Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 555. [8] S. Ahrens, A. Zeller, M. Taige, T. Strassner, Organometallics 2006, 25, 5409. [9] M. A. Taige, A. Zeller, S. Ahrens, S. Goutal, E. Herdtweck, T. Strassner, Journal of Organometallic Chemistry 2007, 692, 1519. [10] A. Meyer, T. Strassner, unpublished results 2010. [11] M. Taige, TU Dresden (Dresden), 2009. [12] S. Ahrens, E. Herdtweck, S. Goutal, T. Strassner, European Journal of Inorganic Chemistry 2006, 1268. [13] S. Ahrens, T. Strassner, Inorganica Chimica Acta 2006, 359, 4789. [14] T. Strassner, M. Muehlhofer, A. Zeller, E. Herdtweck, W. A. Herrmann, Journal of Organometallic Chemistry 2004, 689, 1418. [15] M. Muehlhofer, T. Strassner, W. A. Herrmann, Angewandte Chemie, International Edition 2002, 41, 1745.

Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2016-08-29T12:39:56Z No. of bitstreams: 1 arquivo total.pdf: 2695338 bytes, checksum: a378ea64a8ee3f1da67dc243ed293db5 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-29T12:39:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivo total.pdf: 2695338 bytes, checksum: a378ea64a8ee3f1da67dc243ed293db5 (MD5) Previous issue date: 2015-05-29 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Despite advances in research oncology field, has been an increased incidence and mortality caused by cancer, consisting in a major public health problem. Literature reports, that Morita-Baylis Hillman adducts (MBHA) show promising biological activities, such as: antiparasitic, against Leishmania, Plasmodium sp. and Trypanosomes, as well as effect on sea urchin embryo development. To assess anticancer and anti-inflammatory potential of three AMBH: A2CN, and A3CN, A4CN, we used various biological models. In MTT assay, the adducts were potentially toxic to eight cancer cell lines tested (HL-60, MOLT-4, K562, K562-Lucena, MCF-7, HT- 29, L929 and B16F10), however A2CN was the most cytotoxic, with IC50 lower for most cells. Acute myeloid leukemia cells, HL-60 and MOLT-4, were more sensitive and A2CN had IC50 22 and 21 μM in these cells. In chronic myelogenic leukemia cells, K562 and Lucena, A2CN presented IC50 of 58 and 60 μM, respectively. A2CN has been less cytotoxic to normal cells in peripheral blood and normal human fibroblasts (FN1), and IC50 was 78 and 126 μM, respectively. The action mechanism induced by A2CN in K562 cells was studied at 15, 30 and 60 μM. The cell viability has not altered when analyzed with propidium iodide, using flow cytometry, showing that A2CN not induced necrosis in these cells. A2CN increased mitochondrial membrane depolarization by 20 % at highest concentration tested. Cytotoxicity of A2CN in K562 cells were related to cell cycle arrest in G1-phase at 15 μM, and Sphase at highest concentration (60 uM) and ROS production increased at the highest concentration tested. Cell cycle arrest in S-phase was related to high expression mRNA of p21, p27 and p53, together with decreased expression of cyclin D1. A2CN also augmented expression of Kv1.3 and Kv3.1 genes in K562 cells treated with 60 μM. In electrophysiological assays, using the whole-cell "patch clamp", A2CN (120 μM) promoted increase total K+ current in K562, and conductance K+ ion was elevated. The potassium channel blocker, 4-aminopyridine (4-AP) (1 mM) decreased the A2CN cytotoxicity in K562 cells analyzed by MTT reduction, indicating that K+ channels have been involved in its cytotoxicity. The in vitro anti-inflammatory activity of A2CN, A3CN and A4CN was evaluated in LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages. AMBHs did not reduced cell viability to concentration 20 μM, however, inhibited NO and ROS production induced by LPS. IL-1 β and IL-6 production was completely inhibited by 10 μM of AMBH, but no change in TNF-α levels. Expression of IL-1β and IL-6 genes were also altered by A2CN, A3CN and A4CN, but only A2CN was able to inhibit gene expression of cyclooxygenase-2 (COX-2). Therefore, it can be concluded that A2CN showed be potent anticancer activity, acting on molecular targets that are objects preclinical and clinical studies in oncology, such as p53, p21, p27 and cyclin D1, and proved to be a potent activator of potassium channels. Furthermore, adducts showed remarkable anti-inflammatory potential, a reduction of proinflammatory cytokines such as IL-1 β and IL-6 and COX-2 expression by A2CN. / Apesar dos avanços das pesquisas no campo da oncologia, existe um aumento na incidência do câncer e na mortalidade por esta doença, consistindo em um dos principais problemas de saúde pública. A literatura relata que os Adutos de Morita Baylis-Hillman (AMBH) apresentam atividades biológicas promissoras, tais como: antiparasitária, contra Leishmania sp., Plasmodium sp., e Trypanosoma cruzi, bem como, efeito no desenvolvimento de células embrionárias de ouriço-do-mar. Para avaliar o potencial anticâncer e anti-inflamatório de três AMBH: A2CN, A3CN e A4CN, utilizou-se vários modelos biológicos. Os resultados mostraram que no teste de redução do MTT, os adutos foram potencialmente citotóxicos para as oito linhagens cancerígenas testadas (HL-60, MOLT-4, K562, K562-Lucena, MCF-7, HT- 29, L929, B16F10), contudo A2CN foi o AMBH mais citotóxico, apresentando menor CI50 para a maioria das linhagens. As linhagens de leucemia mielóide aguda HL-60 e MOLT-4 foram as mais sensíveis, e A2CN apresentou CI50 de 22 e 21 μM nestas células. Nas células de leucemia mielóide crônica K562 e Lucena, A2CN apresentou CI50 de 58 e 60 μM, respectivamente. A2CN foi menos citotóxico para as células normais do sangue periférico e para a linhagem de fibroblastos humano normal (FN1), cuja CI50 foi de 78 e 126 μM, respectivamente. O mecanismo de ação de A2CN foi estudado nas células K562, nas concentrações de 15, 30 e 60 μM. A viabilidade da membrana celular não foi alterada, quando analisada com iodeto de propídeo em citômetro de fluxo, mostrando que, a molécula não induziu necrose nestas células. A2CN promoveu um aumento da despolarização da membrana mitocondrial em 20 %, na maior concentração testada, caracterizando um envolvimento da via intrínseca da apoptose. A atividade citotóxica de A2CN em K562 está relacionada à parada no ciclo celular na fase G1, a partir de 15 μM, e na fase S na maior concentração testada de 60 μM. A produção de ROS foi aumentada na maior concentração testada. A parada no ciclo celular na fase S está relacionada com o aumento na expressão do RNAm de p21, p27 e p53 e diminuição na expressão de ciclina D1. A expressão dos genes para Kv1.3 e Kv3.1 também foi aumentada nas células K562, tratadas com 60 μM. Nos ensaios eletrofisiológicos usando a técnica de whole-cell, “patch clamp”, A2CN (120 μM) promoveu um aumento na corrente total de K+ em K562, bem como, aumentou a condutância ao íon K+. O bloqueador de canal de potássio, 4-aminopiridina (4-AP) (1 mM) reduziu a citotoxicidade de A2CN nas células K562, analisadas pela redução do MTT, indicando que os canais de K+ estão envolvidos na citotoxicidade desta molécula. A atividade anti-inflamatória de A2CN, A3CN e A4CN, foi avaliada in vitro na linhagem de macrófagos Raw 264.7, estimulada com (1 μg/ml) de LPS. Os AMBH não reduziram a viabilidade das células até a concentração de 20 μM, contudo inibiram a produção de NO e a produção de ROS induzida pelo LPS a partir da menor concentração dos AMBH, de 2,5 μM. A produção das citocinas IL-1 e IL-6 foi completamente inibida por 10 μM dos AMBH, mas não houve alteração nos níveis de TNF-α. A expressão nos genes das citocinas IL-1 e IL-6, também foram alteradas por A2CN, A3CN e A4CN, porém, apenas A2CN foi capaz de inibir a expressão do gene da Ciclo-oxigenase-2 (COX-2). Isto posto, pode-se concluir que A2CN apresentou potente atividade anticâncer, atuando em alvos moleculares que são objetos de estudos pré-clínicos e clínicos na área oncológica, como p53, p21, p27 e ciclina D1, bem como demonstrou ser um potente ativador de canais de potássio. Além disso, os adutos apresentaram notável potencial anti-inflamatório, com diminuição de citocinas pró-inflamatórias como IL-1 e IL-6, e inibição da expressão de COX-2 por A2CN.

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2013817 bytes, checksum: 3393f3576fe03283e4e7fd592df689eb (MD5) Previous issue date: 2013-03-05 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / This work presents microwave irradiation promoting synthetic studies that producing by the first time indolizine-2-carbonitrile (1) and indolizine-2-carboxylate (2) in good to high yields (70% and 81%, respectively) in one step from Morita-Baylis- Hillman adducts (MBHA) 2-(hydroxy(pyridin-2-yl)methyl)acrylonitrile (10) and methyl 2-(hydroxy(pyridin-2-yl)methyl)acrylate (9) respectively. These compounds were subsequently transformed in excellent yields on three 2-indolizine derivatives know in the literature. they are: indolizin-2-yl methanamine (5), 99%, indolizin-2-ylmethanol (6), 100%, indolizine-2-carboxylic acid (3), 100%, in new more three Indolizine, namely : tert-butyl (indolizin-2-ylmethyl) carbonate (7), 99% new, butyl-indolizine-2- carboxylate(4), 94% new, tert-butyl (indolizin-2-ylmethyl)carbamate (8), 86% new. All of the adducts were characterized by infrared physical methods, Gas Chromatography coupled to Mass Spectrometry and Nuclear Magnetic Resonance (1 H NMR and 13 C NMR).All syntheses were developed in this study appropriate industry standards. The reaction activation by microwave irradiation (MO) has been widely used in most synthetic stages of this work, leading to high chemical yields and reduced reaction times. The eight synthesized compounds were in silico designed aiming to present potential selective activities as modulators of ion channels. These activities were suggested by the high score values obtained by using Molinspiration cheminformatics program. / Este trabalho apresenta um estudo sintético promovido por irradiação de micro-ondas, produzindo pela primeira vez a 2-Indolizina-carbonitrila (1) e a 2- Indolizina-carboxilato de metila (2) em bons a altos rendimentos (70% e 81% de rendimentos respectivamente) em uma única etapa, a partir dos Adutos de Morita- Baylis-Hillman (AMBH) 2 (hidroxi(piridin-2-il)metil)acrilonitrila(10) e metil 2- (hidroxi(piridin-2-il)metil)acrilato(9) respectivamente. Estes compostos foram subseqüentemente transformados em excelentes rendimentos em mais três derivados 2-indolizínicos já conhecidos na literatura, a saber: indolizin-2-il metanamina (5), 99%, indolizin-2-il metanol (6), 100%, acido Indolizina-2- carboxílico(3), 100%, e mais três inéditos , a saber: terc-butil (indolizin-2-il metil) carbonato(7), 99% inédito , butil Indolizina-2-carboxilato (4), 94% inédito, e terc-butil (indolizin-2-il metil)carbamato (8), 86% inédito. Todos os Adutos foram caracterizados através dos métodos físicos de Infravermelho, Cromatografia Gasosa acoplada a Espectrometria de Massas e Ressonância Magnética Nuclear (RMN1H e RMN13C). Todas as sínteses neste trabalho foram desenvolvidas em padrões convenientes a indústria. A ativação reacional por irradiação de microondas (MO) foi amplamente utilizada na maioria das etapas sintéticas deste trabalho, conduzindo aos altos rendimentos químicos e aos tempos reacionais reduzidos. Os oito compostos sintetizados foram idealizados in silico objetivando apresentarem potenciais atividades seletivas como moduladores de canais iônicos. Estas atividades foram sugeridas pelos altos valores obtidos de score usando o programa quimioinformático Molinspiration.