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Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2008. / Submitted by Ruthléa Nascimento (ruthlea@bce.unb.br) on 2008-10-30T16:19:55Z No. of bitstreams: 1 2008_AndreMeirelesBorba.pdf: 1660538 bytes, checksum: c73def3316ce4ede5a9909386f574365 (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Maia(luanna@bce.unb.br) on 2009-02-26T14:28:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_AndreMeirelesBorba.pdf: 1660538 bytes, checksum: c73def3316ce4ede5a9909386f574365 (MD5) / Made available in DSpace on 2009-02-26T14:28:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_AndreMeirelesBorba.pdf: 1660538 bytes, checksum: c73def3316ce4ede5a9909386f574365 (MD5) / Introdução: O sistema porta-hipofisário transporta fatores liberadores e faz o aporte sangüíneo da hipófise. Estudos sobre PIM têm registrado valores altos e relação com a presença de hipopituitarismo. A Síndrome de Compressão da Haste Hipofisária elevaria a prolactina sérica, associada a melhor prognóstico funcional, já que indicaria tecido hipofisário ainda viável. De grande importância devido à alta prevalência é o estudo da relação entre a síndrome metabólica (SM) e as alterações da PIM, pouco exploradas na literatura, mas possivelmente relacionadas a distúrbios hipotalâmicos. Desenho do estudo: Coorte mista analítica. Objetivos: Avaliar a relação entre a pressão intra-selar média (PIM) e a ocorrência de SM e hipopituitarismo no pré-operatório e em reavaliação tardia Métodos: A PIM foi medida com cateter de fibra óptica e definida pela média dos valores a cada 20 segundos por 10 minutos em portadores de adenoma hipofisário submetidos à cirurgia trans-esfenoidal via sub-labial. Exames físicos e laboratoriais definiram o status endócrino e os critérios para SM no pré-operatório e em seguimento tardio. Resultados: Vinte e cinco pacientes foram estudados com 48 ±11,6 meses de intervalo entre a primeira e a segunda reavaliação. A PIM foi de 33,3 ±12,1 mmHg e esteve acima de 30 mmHg em 56% dos casos. A SM esteve presente em 67% das vezes no pré-operatório e em 61% ao seguimento. A medida da circunferência abdominal pré-operatória em mulheres apresentou forte correlação com a PIM (rs = 0,829; ρ = 0,04). Exceto pelo nível de tiroxina livre (T4L) pré-operatório, com relação inversa e moderada (rs = -0,552; ρ = 0,03) com a PIM, os demais hormônios não apresentaram correlação significativa. A presença ou a gravidade do hipopituitarismo não se relacionou à PIM em nenhum momento avaliado. A prolactina préoperatória foi maior, porém não significativa, no grupo com hipertensão intra-selar, o que não ocorreu no seguimento. Conclusões: A circunferência abdominal em mulheres e o T4L pré-operatório correlacionaram-se com a PIM. ________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Introduction: The venous hypophiseal portal system is responsible for the blood supply to the pituitary and for the transport of hypothalamic and systemic releasing factors. The gland is located inside the well-defined limits of the sella turca. Reports on the pressure inside the sella have found high values, directly related to hypopituitarism. The pituitary stalk may be compressed and thus the serum prolactina would be raised because of interruption on hypothalamic inhibitory tonus. That may be associated to better functional outcome, considering it as an indication of still viable pituitary tissue. Other metabolical consequence of hypophiseal changes may be the occurrence of the metabolic syndrome (SM), a highly prevalent disease. Its association to intrasellar pressure is rarely discussed in literature, but probably related to hypothalamic disturbances. Study design: Analytical mixed cohort. Objectives: To analyze the relationship between mean intrasellar pressure (PIM) and the presence of metabolic syndrome and hypopituitarism at pre-operative and long term evaluations. Methods: Patients with pituitary adenomas were operated via transsphenoidal sublabial approach. Physical and laboratorial exams defined pre-operative and late follow-up endocrine status and criteria for SM. The PIM was measured right after a small opening of the sellar dura-mater with fiberoptical catheter and defined as the mean of 30 values taken during 10 minutes with 20 second intermeasure interval. Results: Twenty five patients were studied with a mean 48 ±11,6 months interval between pre-op and follow-up assessment. PIM was 33,3 ±12,1 mmHg, higher than 30 mmHg in 56% of cases. SM was seen in 67% and 61% of times in pre-operative and long term evaluations, respectively. Female pre-op waist was strongly related to PIM (rs = 0,829; = 0,04). Except for pre-op free tiroxine levels (T4L), with inverse and moderate relationship (rs = -0,552; = 0,03) to PIM, no other hormones presented any significant correlation. Neither the presence nor severity of hypopituitarism correlated to PIM in any moment. In the intrasellar hypertensive group, mean pre-op prolactina levels were higher than the group with normal PIM, although not significantly. Conclusions: Pre-op female waist and T4L correlated significantly to PIM.

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:01:42Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8644_1.pdf: 5515637 bytes, checksum: 1360561bf42571d383915b99ca3c0e61 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2004 / OBJETIVO: Já é conhecido que nos traumatismos cranioencefálicos graves ocorre hipopituitarismo. Alguns estudos avaliam que essas alterações também ocorrem na hemorragia subaracnóidea por ruptura de aneurisma cerebral. Este estudo tem por objetivo avaliar as alterações hormonais ocorridas em 21 pacientes, com hemorragia subaracnóidea e correlacionar tais alterações com a gravidade da hemorragia, analisada pela escala de Hunt & Hess, com os achados tomográficos de acordo com a escala de Fisher, com localização dos aneurismas e com a presença de vasoespasmo cerebral. CASUÍSTICA E MÉTODO: Foi realizado um estudo prospectivo com delineamento de série de casos em 21 pacientes, com hemorragia subaracnóidea por ruptura de aneurisma cerebral, em um período não superior a 30 dias após o evento. Foram dosados os hormônios T3, T4, TSH, T4 livre, FSH, LH, prolactina, estradiol, testosterona, GH e cortisol. Em todos os pacientes, foi realizado teste de estímulo de tolerância à insulina (ITT), para se estudar as reservas de GH e cortisol. Os resultados foram comparados com os valores de referência de cada teste, confirmados pelas dosagens de hormônios, em 12 voluntários sadios (grupo controle). Esses resultados foram correlacionados com a avaliação clínica, tendo como base a escala de Hunt & Hess, tomografia cerebral computadorizada , angiografia cerebral e presença ou não de vasoespasmo. Foi realizada uma análise multivariada com estratificação. RESULTADOS: Foram encontradas alterações hormonais com as seguintes características: cortisol alterado em 52,58% dos pacientes, GH em 42,85%, TSH em 28,57% , T3 em 23,80%, T4 livre, LH e prolactina em 9,52%, FSH e T4 em 4,76 % da casuística. Em quatro indivíduos do gênero masculino foi dosada a testosterona, revelando-se alterada em três deles (75%). Verificamos, também, uma maior tendência a alterações nos pacientes mais graves, com Hunt & Hess ≥ 3, com achados tomográficos na escala de Fisher ≥ 2, presença de vasoespasmo e localização dos aneurismas na artéria comunicante anterior. CONCLUSÃO: Esta pesquisa revela a existência de alterações hormonais do eixo hipotálamo-hipofisário nas hemorragias subaracnóideas por ruptura de aneurisma intracraniano, justificando o estudo do perfil hormonal em todos os pacientes com essa patologia

Made available in DSpace on 2016-08-19T18:16:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Kenya Mara.pdf: 799958 bytes, checksum: cb09cc18255c1c97c36d29edcb749fd9 (MD5) Previous issue date: 2012-07-30 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The pituitary adenomas are the most common cause of a sellar mass of the third decade onwards, accounting for more than 10% of intracranial tumors. Recent studies indicate a prevalence of up to 77.6 per 100,000 inhabitants. Postoperative complications of hypophyseal surgery include: lesion of the carotid artery, cerebrospinal fluid leak, nasal septum perforation, Diabetes Insipidus, Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion, adrenal insufficiency, epistaxis, hyponatremia, sinusitis, visual loss, transient paralysis of the cranial nerve, sphenoidal abscess, meningitis, hemorrhage in the tumor bed and hypothalamic injury. Being the last three the ones of the highest mortality. This study evaluated 28 patients undergoing surgery of Pituitary tumor by transsphenoidal way and 2 by transcranial and watched the most common complications such as: cerebrospinal fluid leak (30 %), Diabetes Insipidus (26.6 %) and adrenal insufficiency (13.3 %) were found more frequently , followed by bleeding in the tumor bed (6.7%), pneumonia (6.7%) and sinusitis (3.3%). The prevalence of mortality was 6.7%. Endocrine complications can lead to death if not treated timely. A thorough clinical and laboratory evaluation by a multidisciplinary team is necessary for good performance in the management of postoperative complications of patients undergoing resection of pituitary tumor, since anticipate complications and minimize its risks. / Os adenomas hipofisários são a causa mais comum de massa selar da terceira década em diante, sendo responsável por mais de 10% das neoplasias intracranianas. Estudos recentes apontam para uma prevalência de até 77,6 por 100.000 habitantes. A ressecção cirúrgica pode ser necessária e as complicações pós-operatórias de cirurgia hipofisária incluem: lesão de artéria carótida, fistula liquorica, perfuração de septo nasal, diabetes insipidus, SIADH, insuficiência adrenal, epistaxe, hiponatremia, sinusite, déficit visual, paralisia transitória de nervo craniano, abscesso esfenoidal, meningite, hemorragia no leito do tumor e lesão hipotalâmica. Sendo as três últimas as de maior mortalidade. Neste estudo avaliamos 28 pacientes submetidos à cirurgia de tumor hipofisário via transesfenoidal e 2 por via transcraniana, onde foram observadas as seguintes complicações: fístula liquórica (30%), diabetes insipidus (26,6%) e insuficiência adrenal (13,3%), hemorragia no leito do tumor (6,7%), pneumonia (6,7%) e sinusopatia (3,3%). A taxa de mortalidade foi de 6,7%. Complicações endócrinas podem levar a óbito se não tratadas em tempo hábil. Uma rigorosa avaliação clínica e laboratorial por equipe multidisciplinar é necessária para o bom desempenho no manejo das complicações pós-operatórias dos pacientes submetidos a ressecções de tumor hipofisário, posto que pode antecipar complicações e minimizar seus riscos.

As mutações no gene PROP1 são a causa genética mais comum da deficiência combinada de hormônios hipofisários. Até o momento, diversas mutações missense e pequenas deleções foram descritas sendo a mutação 301-302 delAG a mais freqüente. Nosso objetivo foi estudar as mutações em DNA de pacientes com hipopituitarismo e padronizar a extração de DNA de células de swab oral, usando um método com NaCl e comparar com um kit comercial (Purigene, Minneapolis, EUA). Amplificamos os 3 exons do gene PROP1 do DNA obtido de células orais e de sangue periférico. Identificamos a mutação 301-302delAG em 6 pacientes, 4 em homozigose (33%) e 2 em heterozigose (16%) e a mutação G51A em heterozigose em um único paciente. Em dois irmãos, filhos de pais consangüíneos, não foi possível amplificar os 3 exons do gene PROP1 enquanto que os os genes LHX3 e LHX4 foram amplificados com sucesso. Para confirmar a hipótese de deleção do PROP1, o Southern blotting foi realizado usando como sonda o produto de PCR do exon 2 do gene PROP1 e um fragmento do gene CYP21A2 como sonda controle. A banda referente ao CYP21A2 estava presente nos pacientes e nos controles enquanto a banda referente ao PROP1 estava ausente nos irmãos e presente na mãe e nos controles. Para definir a extensão da deleção usamos um mapa de STS próximos ao gene e o STS GDB:314805 localizado a 6,0 kb a montante do PROP1 não foi amplificado nos pacientes. Entretanto, o gene Q8N6H0 a 18 kb a juzante e o STS WI-16216 a 59 kb a montante do PROP1 foram amplificados com sucesso nos pacientes e controles indicando que a deleção está localizada dentro de 81 Kb. Para determinar os limites da deleção, várias reações de PCR foram realizadas com primers desenhados progressivamente distantes de gene PROP1, cobrindo toda a região. Isto nos permitiu determinar a região deletada de 9,6 kb a juzante e 11 kb a montante do gene PROP1, com o tamanho máximo deletado de 18,4 kb. Por ambos os métodos de extração obtivemos um DNA de boa qualidade, permitindo o amplificação dos 3 exons do gene PROP1. A extração com NaCl foi mais rápida e mais barata resultando em maior quantidade de DNA quando comparada com o kit comercial. Em conclusão, descrevemos a deleção completa do gene PROP1 em dois irmãos com o fenótipo clássico de hipopituitarismo associado à hipófise hipoplásica ou aumentada e padronizamos a extração de DNA de células de mucosa oral com NaCl, que apresentou custo mais baixo e resultado mais rápido quando comparado a extração por um kit comercial, indicando que o swab oral é uma fonte prática de obtenção de DNA para estudos genéticos. / PROP1 gene mutations are the most common cause of genetic combined pituitary hormone deficiency. To date, several missense mutations and small deletions have been described and the 301-302 del AG is the most frequent. Our objective was to study PROP1 mutations in patients with hypopituitarism and standardize DNA extraction from an oral swab, using the NaCl method, comparing it with a commercial kit (Purigene, Minneapolis, USA). We amplified the 3 exons of PROP1 gene in DNA obtained from oral cells and peripheral blood cells. We identified the delAG301-302 mutation in 6 patients, 4 in homozygous (33%) and 2 in heterozygous (16%) state and G51A mutation in heterozygous state in a single patient. In two siblings, a boy and a girl, born to consanguineous parents we failed to amplify PROP1 gene by PCR whereas LHX3 and LHX4 genes were successfully amplified. To confirm the hypothesis of PROP1 gene deletion, Southern blotting was performed using PROP1 exon 2 gene PCR product as a probe and a fragment of CYP21A2 gene as a control probe. The CYP21A2 band was present in patients and controls whereas PROP1 band was absent in both siblings and present in their mother and in controls. To define the extension of this deletion we used STS mapping approach and no amplification for a STS GDB:314805 6.0 kb downstream of PROP1 was found. However, Q8N6H0 gene located 18 kb upstream and the STS WI-16216 located 59 kb downstream of PROP1 were successfully amplified indicating that the deletion is placed within 81 Kb. To determine the limits of the deletion a number of PCR covering this region were then carried out with primers located progressively distant from PROP1. This allowed us determine the deleted region from 9.6 kb upstream to 11 kb downstream of PROP with a maximum deletion size of 18.4 kb. Both methods yielded good quality DNA, allowing the amplification of 3 exons of PROP1 gene. The NaCl method showed to be faster and less expensive, resulting in a larger amount of DNA when compared with the commercial kit. In conclusion, we describe a complete deletion of PROP1 gene in two siblings with classical hypopituitarism phenotype associated with hypoplastic or enlarged pituitary gland and standardized the DNA extraction of oral cells with NaCl, which presented lower costs and faster results, when compared with the extraction by a commercial kit indicating that oral swabs are a reliable DNA source for genetic studies.

As mutações no gene PROP1 são a causa genética mais comum da deficiência combinada de hormônios hipofisários. Até o momento, diversas mutações missense e pequenas deleções foram descritas sendo a mutação 301-302 delAG a mais freqüente. Nosso objetivo foi estudar as mutações em DNA de pacientes com hipopituitarismo e padronizar a extração de DNA de células de swab oral, usando um método com NaCl e comparar com um kit comercial (Purigene, Minneapolis, EUA). Amplificamos os 3 exons do gene PROP1 do DNA obtido de células orais e de sangue periférico. Identificamos a mutação 301-302delAG em 6 pacientes, 4 em homozigose (33%) e 2 em heterozigose (16%) e a mutação G51A em heterozigose em um único paciente. Em dois irmãos, filhos de pais consangüíneos, não foi possível amplificar os 3 exons do gene PROP1 enquanto que os os genes LHX3 e LHX4 foram amplificados com sucesso. Para confirmar a hipótese de deleção do PROP1, o Southern blotting foi realizado usando como sonda o produto de PCR do exon 2 do gene PROP1 e um fragmento do gene CYP21A2 como sonda controle. A banda referente ao CYP21A2 estava presente nos pacientes e nos controles enquanto a banda referente ao PROP1 estava ausente nos irmãos e presente na mãe e nos controles. Para definir a extensão da deleção usamos um mapa de STS próximos ao gene e o STS GDB:314805 localizado a 6,0 kb a montante do PROP1 não foi amplificado nos pacientes. Entretanto, o gene Q8N6H0 a 18 kb a juzante e o STS WI-16216 a 59 kb a montante do PROP1 foram amplificados com sucesso nos pacientes e controles indicando que a deleção está localizada dentro de 81 Kb. Para determinar os limites da deleção, várias reações de PCR foram realizadas com primers desenhados progressivamente distantes de gene PROP1, cobrindo toda a região. Isto nos permitiu determinar a região deletada de 9,6 kb a juzante e 11 kb a montante do gene PROP1, com o tamanho máximo deletado de 18,4 kb. Por ambos os métodos de extração obtivemos um DNA de boa qualidade, permitindo o amplificação dos 3 exons do gene PROP1. A extração com NaCl foi mais rápida e mais barata resultando em maior quantidade de DNA quando comparada com o kit comercial. Em conclusão, descrevemos a deleção completa do gene PROP1 em dois irmãos com o fenótipo clássico de hipopituitarismo associado à hipófise hipoplásica ou aumentada e padronizamos a extração de DNA de células de mucosa oral com NaCl, que apresentou custo mais baixo e resultado mais rápido quando comparado a extração por um kit comercial, indicando que o swab oral é uma fonte prática de obtenção de DNA para estudos genéticos. / PROP1 gene mutations are the most common cause of genetic combined pituitary hormone deficiency. To date, several missense mutations and small deletions have been described and the 301-302 del AG is the most frequent. Our objective was to study PROP1 mutations in patients with hypopituitarism and standardize DNA extraction from an oral swab, using the NaCl method, comparing it with a commercial kit (Purigene, Minneapolis, USA). We amplified the 3 exons of PROP1 gene in DNA obtained from oral cells and peripheral blood cells. We identified the delAG301-302 mutation in 6 patients, 4 in homozygous (33%) and 2 in heterozygous (16%) state and G51A mutation in heterozygous state in a single patient. In two siblings, a boy and a girl, born to consanguineous parents we failed to amplify PROP1 gene by PCR whereas LHX3 and LHX4 genes were successfully amplified. To confirm the hypothesis of PROP1 gene deletion, Southern blotting was performed using PROP1 exon 2 gene PCR product as a probe and a fragment of CYP21A2 gene as a control probe. The CYP21A2 band was present in patients and controls whereas PROP1 band was absent in both siblings and present in their mother and in controls. To define the extension of this deletion we used STS mapping approach and no amplification for a STS GDB:314805 6.0 kb downstream of PROP1 was found. However, Q8N6H0 gene located 18 kb upstream and the STS WI-16216 located 59 kb downstream of PROP1 were successfully amplified indicating that the deletion is placed within 81 Kb. To determine the limits of the deletion a number of PCR covering this region were then carried out with primers located progressively distant from PROP1. This allowed us determine the deleted region from 9.6 kb upstream to 11 kb downstream of PROP with a maximum deletion size of 18.4 kb. Both methods yielded good quality DNA, allowing the amplification of 3 exons of PROP1 gene. The NaCl method showed to be faster and less expensive, resulting in a larger amount of DNA when compared with the commercial kit. In conclusion, we describe a complete deletion of PROP1 gene in two siblings with classical hypopituitarism phenotype associated with hypoplastic or enlarged pituitary gland and standardized the DNA extraction of oral cells with NaCl, which presented lower costs and faster results, when compared with the extraction by a commercial kit indicating that oral swabs are a reliable DNA source for genetic studies.

Orientadores: Denise Engelbrecht Zantut Wittmann, Heraldo Mendes Garmes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-27T18:57:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RosellCastillo_Alejandro_M.pdf: 1638622 bytes, checksum: 1b3c715bebcd9913f573b5ef8758046e (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Introdução O Hipopituitarismo (HP) é uma doença que tem como condição básica a deficiência na produção ou na ação de qualquer um dos hormônios da adeno-hipófise. Quando isto ocorre em dois ou mais hormônios, é denominado Pan-hipopituitarismo (PH). O HP é conhecidamente associado ao aumento da prevalência de Síndrome metabólica (SM), principalmente em pacientes com deficiência grave de hormônio de crescimento (GH). Apesar da suposta relação entre HP e síndrome metabólica, poucos estudos avaliaram a prevalência da SM e suas características clínico-laboratoriais nos pacientes com PH, geralmente ressaltando apenas a relação com a falência de GH. Objetivos Neste sentido, devido à escassez de informações na literatura, realizamos um estudo em pacientes com Pan-hipopituitarismo investigando as características e as frequências da SM e esteatose hepática (EH), assim como os perfis glicêmico, lipídico e de marcadores inflamatórios e de RI comparados a um grupo controle pareados pela idade, sexo e IMC. Metodologia Estudo transversal em que foram avaliados 41 pacientes com diagnóstico de PH e 37 indivíduos com função hipofisária normal pareados pela idade, sexo e índice de massa corporal. Avaliaram-se dados clínicos, antropométricos, ultrassonográficos (para EH), concentrações séricas de proteína C reativa (PCR) bem como exames laboratoriais que refletem os perfis lipídico, glicêmico e de RI. Resultados As frequências de SM e EH foram 65,9% e 78% nos pacientes com PH, e de 59,5% e 64,9% nos indivíduos do grupo de controle respetivamente. No entanto a frequência do diagnostico de dislipidemia (DLP) foi maior nos pacientes com PH (75,6% vs 51,4%; p=0,026). Os valores de Índice cintura quadril (ICQ) (p<0,001), glicemia (Gli) (p=0,010), insulina (p<0,001), e do índice indicativo de resistência à insulina (Homeostatic Model Assessment, HOMA-IR) (p<0,001) foram maiores nos indivíduos do grupo de controle. Por outro lado as concentrações séricas de PCR (p=0,011) foram maiores nos pacientes com PH. Na comparação entre os pacientes e indivíduos controle com SM, apresentaram-se valores significativamente superiores no grupo de indivíduos com SM, em relação à Gli (p=0,043), hemoglobina glicada (HBGli) (p=0,030), insulina (p<0,001), HOMA-IR (p<0,001), ICQ ( p=0,001). No entanto, os pacientes com PH e SM apresentaram maior frequência do diagnóstico de DLP (P=0,012) e concentrações significativamente superiores de PCR (P=0,028). O índice de massa corporal (IMC), idade e sexo feminino foram fatores de risco independentes para o desenvolvimento de SM nos pacientes com pan-hipopituitarismo, e a hemoglobina glicada nos indivíduos do grupo controle. Conclusões As frequências de síndrome metabólica e esteatose hepática foram semelhantes em pacientes com PH e nos indivíduos controle, por outro lado a frequência do diagnóstico de DLP foi maior nos pacientes com PH. Os indivíduos controle com SM apresentaram maior RI quando comparados aos pacientes com PH e SM. No entanto, os pacientes com PH e SM apresentaram maiores concentrações de PCR, e maior frequência do diagnóstico de DLP. O IMC, idade e sexo feminino foram os fatores de risco independentes para o desenvolvimento da SM nos pacientes com PH e a hemoglobina glicada nos indivíduos do grupo de controle / Abstract: Introduction Hypopituitarism (HP) is a disease that is characterized by the deficiency in secretion or action of any of the anterior pituitary hormones. When it occurs in two or more hormonal axis it is denominated pan-hypopituitarism (PH). PH is associated to and increased prevalence of metabolic syndrome (MS), especially in patients with severe growth hormone (GH) deficiency. Despite the supposed relation of MS and PH, few studies have assessed the prevalence of MS and its clinical and laboratorial characteristics in patients with PH, often only highlighting the association with GH deficiency. Objectives Thus, due to the paucity of information in the literature, we conducted a study in patients with PH investigating the characteristics and the frequencies of MS and hepatic steatosis (HS), as well as fasting glycaemia, lipid profile and inflammatory and insulin resistance markers compared to a control group paired by age, sex and body mass index (BMI). Methodology This was a cross study evaluating 41 patients with PH and 37 individuals with normal pituitary function paired by age, sex and BMI. We evaluated clinical, anthropometric and ultrassonographic (for HS) data as well as serum levels of C-reactive protein (CRP), fasting glycaemia, lipid profile and insulin resistance index. Results The frequencies of MS and HS were 65.9% and 78% in patients with PH and 59.5% and 64.9% in control group individuals, respectively. However, the frequency of dyslipidemia diagnosis was higher in patients with PH (75.6% vs 51.4%; p=0.026). Waist to hip ratio (WHR) (p<0.001), fasting glycemia (p=0.01), fasting insulin (p<0.001) and the HOMA (Homeostatic Model Assessment ¿ HOMA IR) (p<0.001) were higher in control group individuals. On the other hand, CRP (p=0.011) levels were higher in patients with PH. Comparing control group individuals with MS and patients with PH and MS, fasting glycaemia (p=0.043), HbA1c (p=0.03), fasting insulin (p<0.001), HOMA IR (p<0.001) and WHR (p=0.001) were higher in the control group. Patients with PH and MS presented higher frequency of dyslipidemia diagnosis (p=0.012) and CRP levels (p=0.028). Body mass index, age and female sex were independent risk factors for MS in patients with PH, whereas the only significant factor in the control group was HbA1c. Conclusions The frequencies of MS and HS were similar in patients with PH and control group individuals. However, the frequency of dyslipidemia was higher in patients with PH. Control group individuals with MS showed increased insulin resistance when compared to patients with PH and MS. Patients with PH and MS had higher serum concentrations of CRP, and higher frequency of dyslipidemia diagnosis. Body mass index, age and female sex were independent risk factors for MS development in patients with PH whereas only HbA1c was a significant risk factor for MS in control group individuals / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

Hipopituitarismo congênito é caracterizado por deficiência hormonal múltipla devido a mutações de fatores de transcrição envolvidos na embriogênese hipofisária. As células-tronco estão presentes na hipófise e são caracterizadas por dar origem a uma célula progenitora e uma célula indiferenciada por divisão assimétrica. Estão envolvidas na hipófise em processos de alta demanda metabólica em diferentes fases da vida. Em estudos prévios, observou-se o acúmulo dos marcadores de células-tronco Sox2 e Nr2e1 no camundongo Ames, que apresenta mutação no gene Prop1. O Sox2 é o marcador consenso de células-tronco na hipófise enquanto que o Nr2e1, nunca antes caracterizado na hipófise, é essencial para a manutenção de células-tronco e neogenese no cérebro. A perda de função deste gene pode causar agressão e falta de instinto materno em camundongos. Com isso, o objetivo desse projeto foi utilizar o animal modelo zebrafish para avaliar o papel repressor do gene prop1 e caracterizar o gene nr2e1 bem como, confirmar se o mesmo está envolvido com a diferenciação terminal na hipófise, e sua interferência no comportamento do animal mutado. O zebrafish se encaixa adequadamente nesse projeto pois é de fácil manutenção, econômico e com rápido desenvolvimento. No presente estudo criou-se 2 modelos de zebrafish utilizando-se a técnica de edição genômica conhecida como CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) para nocautear os genes prop1 e nr2e1. Esta técnica permite uma interrupção específica e substituição de bases no genoma, resultando em uma alta especificidade, baixa toxicidade celular e é herdável. O zebrafish homozigoto com mutação no gene nr2e1 se desenvolve e reproduz como o animal controle, porém apresenta um comportamento mais exploratório quando comparado com o animal selvagem e o heterozigoto. A imunofluorescência para o anticorpo Sox2 no animal mutado mostrou se diferente do selvagem, pois apresenta um aumento da expressão temporal e o mesmo não se colocaliza com o Nr2e1. A imunofluorescência feita com os hormônios não se mostrou diferente entre o mutado e o selvagem. Conclui-se diante dos achados de normalidade do desenvolvimento, fertilidade, ausência de co-localização com o gene Sox2 e presença de hormônios como Tsh, Fsh e Gh, que o gene nr2e1 não é crucial na diferenciação terminal na hipófise porém o animal mutado apresenta um comportamento diferente do animal selvagem. Os resultados da caracterização do zebrafish com mutação no gene prop1 ainda estão em andamento devido a dificuldade de se estabelecer essa linhagem / Congenital hypopituitarism is characterized by multiple hormone deficiencies due to mutations in transcription factors involved in pituitary embryogenesis. Stem cells, which by definition can each give rise to a progenitor and an undifferentiated cell by asymmetric division, are present in the pituitary gland and are important during periods of high metabolic demand in different phases of life. In previous studies, the accumulation of the stem cell markers Sox2 and Nr2e1 was observed in the Ames mouse, which harbors a mutation in Prop1. Sox2 is the consensus stem cell marker in the pituitary gland, while the role of Nr2e1 in the pituitary development has not been characterized although it is essential for neural stem cell maintenance and neogenesis in the brain and its loss of function causes pathological aggression and lack of maternal instinct in mice. In this project, the zebrafish animal model was used to characterize the role of nr2e1, to confirm whether this gene can be involved in the pituitary terminal differentiation, and to determine the effects of this gene on animal behavior. The zebrafish is a particularly appropriate model for use in this project because it is easy to maintain, is economical, and has a rapid metabolism and growth rate. In the present study, we created 2 zebrafish models by knocking out prop1 and nr2e1 using the CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) genome-editing technique. This technique enables highly specific gene/reading frame interruption and/or base substitution in the genome, with low cellular toxicity and high heritability. Zebrafish with homozygous nr2e1 mutations develop and reproduce similarly to wild-type zebrafish, but present a more exploratory behavioral pattern compared to wild-type and heterozygous zebrafish. Based on immunofluorescence, Sox2 expression was higher in the mutant zebrafish than in the wild type and was not co-localized with Nr2e1 expression. Hormone expression did not differ between wild-type and mutant zebrafish. We conclude that nr2e1 is not crucial in the terminal differentiation of the hormone-forming pituitary gland; however, it induces a distinct behavioral phenotype at the larval stage. Analyses of zebrafish harboring a prop1 mutation are ongoing owing to issues with the establishment of the lineage