In der vorliegenden Arbeit wurden Patienten untersucht, die im Rahmen der Hirntumorstudien SKK 87, SKK 92, HIT 88, HIT 91, der Interimsstudie HIT 99 sowie HIT 2000 der HIT-Studienzentrale in Würzburg aufgrund eines Hirntumors im Kindesalter behandelt wurden und an einem Zweitmalignom erkrankten. Es erfolgte die genauere Betrachtung insbesondere im Hinblick auf Patienteneigenschaften, zeitliche Verläufe, Risikofaktoren, kumulative Zweitmalignomhäufigkeiten und die Prognose nach einer Zweiterkrankung. Bis zum 01.01.2008 waren 54 Patienten bekannt, die nach einem primären Hirntumor im Kindesalter ein Zweitmalignom entwickelten, davon waren 29 männlich und 25 weiblich, 11 hatten ein bekanntes Tumorprädispositionssyndrom. Als Zweitmalignomhistologie traten vor allem sekundäre Hirntumoren (17) und sekundäre hämatologische Neoplasien (13) auf. Dabei traten hämatologische Zweitneoplasien deutlich früher als sekundäre Hirntumoren auf (im Median 4.9 versus 8.9 Jahre). Das mittlere Erkrankungsalter bei Erst- und Zweitdiagnose war 6.4 bzw. 13.1 Jahre bei einem mittleren Follow-up aller Studienpatienten seit Erstdiagnose von 10.8 Jahren. Als Risikofaktoren einer Zweitmalignomentwicklung konnte ein junges Erkrankungsalter und das weibliche Geschlecht ermittelt werden. Die kumulative Inzidenz einer Zweitmalignomentwicklung nach Aalen-Johansen lag 5, 10 und 15 Jahre nach Primärerkrankung bei 0.6%, 2% und 5%. Die 5-Jahres-Überlebensrate für alle 54 Zweitmalignompatienten nach Zweittumordiagnose betrug 35%. Die Arbeit verdeutlicht, dass mit steigender Langzeitprognose nach kindlichen Hirntumorerkrankungen Spätfolgen der Therapie immer relevanter werden. Damit steigt die Bedeutung der engmaschigen Nachsorge zur frühzeitigen Erkennung und Quantifizierung dieser Spätfolgen. / The following paper describes survivors of childhood brain tumours who were registered to the multicentre Infant Brain Tumour trials SKK 87, SKK 92, HIT 88, HIT 91, HIT 99 and HIT 2000 in Wurzburg. Until 01.01.2008 a total of 54 of these brain tumour survivors developed secondary malignant neoplasms. 29 were male, 25 female; 11 had syndromal diseases. 17 patients developed secondary brain tumours and 11 patients had secondary hematopoietic malignancies. Hematopoietic malignancies developed earlier than secondary brain tumours (4.9 versus 8.9 years). The average age of patients at primary and secondary diagnosis was 6.4 and 13.1 years. The average follow-up of all patients who were treated in the named trials was 10.8 years. Risk factors for second malignant neoplasms were young age and female gender. The cumulative incidences for second neoplasms were 0.6%, 2% and 5% at 5, 10 and 15 years. The five-year survival rate for patients after the diagnosis of a second malignant neoplasm was 35%. With improved prognosis after childhood brain tumours there is an increasing risk of long term effects of therapy. Long-term follow-up demonstrates a relatively high risk for secondary malignant neoplasms.

Erlangen, Nürnberg, University, Thesis (doctoral), 1999.

München, Techn. Univ., Diss., 2004.

Bei niedriggradigen Gliomen WHO I° und II° ist das Kontrastmittelverhalten variabel und nicht mit der Prognose assoziiert. Andererseits wurde bei spontanen Regressionen von niedriggradigen Gliomen bei Patienten sowohl mit als auch ohne eine Neurofibromatose Typ I eine Abnahme der Kontrastmittelaufnahme berichtet. Vielleicht deswegen verleitet eine Zunahme des Enhancements oder ein neu aufgetretenes Enhancement nicht selten zur Diagnose einer Tumorprogression. Es stellt sich also die Frage, ob eine Kontrastmittelaufnahme bei LGGs mit einer Größenzunahme somit einem Tumorprogress assoziiert ist. Es lässt sich eine überdurchschnittliche Assoziation einer Änderung der Kontrastmittelaufnahme mit dem Wachstumsverhalten bei LGGs nachweisen. Allerdings ist das Maß für eine Progression oder Regression weiterhin die Größenänderung des Tumors. Auch eine neue Kontrastmittelaufnahme innerhalb eines Tumors hat keine Bedeutung für das aktuelle Staging. Sie findet sich zwar häufiger bei Wachstum aber auch bei regredienten Tumoren. / Low grade gliomas show a variable contrast enhancement which does not correlate with the prognosis. On the other hand, there are several case reports which show a spontaneous regression of tumor size with a decreasing enhancement. The purpose of this study is to answer the question, if there is a correlation between increasing contrast enhancement and tumorprogression. We showed an association between change in contrast enhancement and tumorgrowth, growing tumors tended to show an increasing contrast enhancement and vice versa. But the change in tumorsize was too little to be catgorized as progression/regression. A spot of new contrast enhancement had no prognostic value since it appeared in progredient and regredient tumors. We could show, that there is a significant correlation between change in size and contrast enhancement, but an increasing enhancement without increasing size showed no prognostic value. Tumor progression is defined in increasing volume, increasing contrast enhancement has no impact for the further prognosis.

Atypische teratoide Rhabdoidtumore sind trotz Ausschöpfen der multimodalen Therapieoptionen weiterhin mit einer schlechten Prognose belastet. Gründe hierfür liegen in den oftmals unzureichenden Resektionsmöglichkeiten, dem jungen Erkrankungsalter der PatientInnen und der Resistenz der Tumorzellen gegenüber Chemotherapeutika (Frühwald et al. 2020; Egiz et al. 2022; Richards et al. 2019). Gerade deshalb versucht man durch die aktuelle Forschung zu kindlichen Hirntumoren mit Immuntherapie ein besseres Outcome zu erreichen. Wichtige Grundlagen hierzu sind durch diese Arbeit dargestellt worden. Erstmals wurde gezeigt, dass Tumorzellen der AT/RT sowohl HLA-Klasse I und -Klasse II Antigene präsentieren. Es wurde außerdem die Expression von PD-L1 nachgewiesen. Des Weiteren konnte die Anwesenheit von Immunzellen durch den Nachweis CD 3+ Zellen bewiesen werden. Insgesamt zeigte sich eine große Heterogenität innerhalb des einzelnen und unter den verschiedenen Tumoren. Es zeigte sich eine negative Korrelation zwischen der Expression von MHC I und CD 3+ Zellen, welche insgesamt für einen Tumor Escape Mechanismus sprechen könnte, wie er bereits bei Glioblastomen nachgewiesen wurde (Bagley et al. 2018; Marcu et al. 2021). Es sollte eine Ausweitung der hier begonnen Forschung mit Einbeziehung der personenbezogenen Daten und Vergrößerung der untersuchten Fallzahl erfolgen. / Even with using the multimodal therapy options available, atypical teratoid rhabdoid tumors still have a poor prognosis. This is caused by limited chirurgical resection, the young age of the patient cohort and resistence to chemotherapeutics (Frühwald et al.2020; Egiz et al. 2022; Richards et al. 2019). Hence, current research is trying to acchieve a better outcome through immunotherapy. Important fundamental research is done by this work. For the first time, it has been shown that tumorcells of AT/RT express HLA-class I and -class II antigens. Furthermore PD-L1 is expressed by these tumorcells. The presence of immuncells is proved by the evidence of CD 3+ cells. In total, a great heterogeneity presented in one tumor itself and in between the diffrent tumors examined. This work pointed out a negativ correlation between the expression of MHC I and CD 3+ cells, which could show a tumor escape mechanism, like it is already proven for glioblastoma multiforme (Bagley et al. 2018; Marcu et al. 2021). Beside that here is need for further studys with a bigger case number and link to personal and clinical data.

Die diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie (DW-MRT) ist ein fester Bestandteil der radiologischen Diagnostik des Zentralnervensystems (ZNS), und zwar nicht nur bei Schlaganfällen sondern zunehmend auch bei Hirntumoren, Schädelhirntraumata, demyelinisierenden, degenerativen sowie entzündlichen Erkrankungen. Diese Pathologien gehen in der Regel mit einer Veränderung der lokalen Diffusionsbedingungen einher, die eine reguläre Diffusionsbildgebung beeinträchtigen. Durch die Bestimmung der Diffusionsparameter lassen sich mit Hilfe verschiedener mathematischer Verfahren Faserverbindungen visualisieren. Wie sich diese unterschiedlichen Methoden in Regionen mit aversiven Diffusionsbedingungen verhalten, konnte mit der Arbeit erstmals systematisch gezeigt werden. Hierzu wurden 29 Patientenuntersuchungen ausgewertet. Als Einschlusskriterium galt eine unilaterale, diffusionsrelevante Läsion mit Bezug zur Pyramidenbahn. Ausschlusskriterium war eine vollständige Hemiparese als Zeichen einer vollständigen Zerstörung der relevanten Leitungsbahn. Im Einzelnen handelte es sich bei den untersuchten Läsionen um drei höhergradige Astrozytome (WHO Grad III-IV), drei niedriggradige Astrozytome, acht Glioblastome, zwei Karzinommetastasen, zwei arteriovenöse Malformationen und je eine entzündliche Parasitose, ein Oligodendrogliom, eine Gliomatose und ein Kavernom. Untersucht wurden zwei deterministische (einfaches und interpoliertes streamlining) und drei probabilistische Methoden (ohne crossing fibers; mit Berechnung von zwei Fasern pro Voxel und constrained/bayesian). Läsionen jeglicher Art verursachten signifikant mehr Fehlschläge bei deterministischer als bei probabilistischer Traktographie. In neun Untersuchungen bei einfacher und in acht Untersuchungen bei interpolierter Traktographie zeigten sich fasch negative Ergebnisse. Probabilistisches Traktographieren eliminiert nicht falsch negative Ergebnisse, reduziert sie jedoch unter den oben genannten aversiven Difussivitätsbedingungen mit denen intraaxiale Läsionen einhergehen. Klinisches Wissen über die verbliebene Traktintegrität ermöglicht die Umwandlung der Traktographieergebnisse in Wahrscheinlichkeitswerte innerhalb eines Bayschen Modells. Außerdem ist nur unter Miteinbeziehung klinischer Informationen eine Traktographie nach dem constrained Modell möglich. Obwohl die probabilistische Traktographie weniger anfällig für falsch negative Ergebnisse ist als die deterministische, geht die erhöhte Sensitivität der Algorithmen auf Kosten der Spezifität. Dies zeigt sich in signifikant erhöhten bilateralen Traktvolumina und einem übermäßigen Unterschied der Traktvolumina von Läsionsseite zu kontralateraler Seite. Die probabilistisch, unconstrained durchgeführte Traktographie der Pyramidenbahn zeigte eine signifikant, durch die Läsion verursachte Volumenminderung des Traktes, während dies im constrained modellierten Fall durch die Daten nicht gezeigt werden konnte. Dies zeigt die Robustheit des Constrained Modells unter den aversiven klinischen Bedingungen einer intraaxialen Läsion ohne den Nachteil von erhöhten Fehltraktographien. Es kann konstatiert werden, dass sich die deterministischen Traktographieverfahren zur präoperativen Orientierung vor neurochirurgischen Eingriffen eignen. Jedoch ist eine nicht zu unterschätzende Anzahl von falsch negativen Ergebnissen zu berücksichtigen. In zweifelhaften Fällen sollte zusätzlich eine Darstellung mittels probabilistischen Algorithmen, am besten mittels Constrained Modell durchgeführt werden. / Diffusion weighted magnetic resonance imaging (DW-MRI) is a common part of radiologic diagnostics of the central nervous system (CNS). Not only for the diagnosis of strokes but also in tumors, trauma, degenerative, demyelinising and inflammatory diseases. These pathologies normally include an affection of local diffusion parameters, witch impede a regular diffusion imaging. Through estimating diffusion parameters it is possible to visualize fibre connections with different mathematical methods (diffusion tensor imaging, DTI). For the first time in this thesis it could be shown how these different methods are affected by aversive diffusion conditions. 29 examinations were evaluated. Including criteria in the study were unilateral diffusion relevant lesions with reference to the pyramidal tract. Exclusion criteria were a complete paresis or plegia as sign for a complete destruction of the relevant tract. In special 3 high grade astrocytomas (WHO III-IV) 3 low grade astrozytomas, 8 glioblastomas, 2 metastasis, 2 artero-venous-malformations and each one parasitosis, oligodendroglioma, gliomatosis and cavernoma. Two deterministic (one with a fixed step length and one with probabilistic sampling)) and three probabilistic methods (with /without crossing fibres and within a constrained Bayesian framework) were performed on the same data. Lesions of all kinds caused significantly more false negative results in deterministic tracking. 9 examinations in simple and 8 in interpolated traktographies showed false negative results. Probabilistic tracking did not eliminate false negative results, but reduced them under the aversive diffusion parameters. Clinical knowledge on remaining tract integrity allows the conversion of the tracing results into probabilities within a Bayesian model. The lowered false negative rate of the probabilistic methods compared to the deterministic methods is the raised sensitivity at expenses on a lowered specificity. This can be seen in significantly raised bilateral tract lumina and an overestimated difference between tract volumes on lesion and non affected side. The probabilistic unconstrained tractographie showed a significant lowered tract volume due to the lesion; however this could not be shown for the constrained modelling. This shows the robustness of the constrained model under the aversive clinical conditions of intraaxial lesions without the disadvantage of more false tractrographies. It can be stated, that preoperative tractographies are a useful instrument of pre interventional orientation before neurosurgical operations. However a not quite low number of false negative results have to be accounted. In problematic cases an additional visualisation with probabilistic algorithms should be performed, preferably in a constrained model.

Zur Identifizierung geeigneter Routinemarker für die Prognose von Ependymompatienten führten wir immunhistochemische Untersuchungen und statistische Auswertungen an Ependymomen und Daten von 32 Erwachsenen und 23 pädiatrischen Patienten durch. Davon wurden bei drei Tumoren auch Rezidive untersucht, so dass insgesamt 59 Ependymome in die Untersuchung eingeschlossen wurden. Im Einzelnen handelte es sich um 11 myxopapilläre Ependymome, 6 Subependymome, 19 Ependymome und 23 anaplastische Ependymome. Die größten Fallgruppen bildeten pädiatrische Patienten unter drei Jahren und Erwachsene zwischen 50 und 70 Jahren. Bei Kindern war mit 45,8% die infratentorielle, bei Erwachsenen mit 65% die spinale Tumorlokalisation am häufigsten. Die untersuchten spinalen Ependymome entsprachen zu gleichen Teilen myxopapillären Ependymomen WHO Grad I und Ependymomen WHO Grad II. In supratentorieller Lage fanden sich mit 67% überwiegend anaplastische Ependymome WHO Grad III. Auch bei den infratentoriell gelegenen Ependymomen waren mit 63% die Mehrzahl anaplastische Ependymome, daneben fanden sich 29,6% Ependymome WHO Grad II. Beim Vergleich des von uns definierten und bestimmten Ki67-Scores als Zeichen für die Ependymomproliferation und der immunhistochemischen Positivität für HCK fiel nach Anwendung des Chi-Quadrat-Tests mit p=0,067 ein deutlicher Trend zu schwächerer punktförmiger Positivität bei höherem Ki67-Score auf. Dieser Trend setzte sich in der Erwachsenengruppe separat fort, während er in der Kindergruppe allein nicht nachweisbar war. In der Erwachsenengruppe war mit 28% ein deutlicher Anteil myxopapillärer Ependymome vorhanden, welche bei den Kindern nur 8% ausmachten.Möglicherweise spielt die veränderte HCK-Expression in der Subgruppe der myxopapillären Ependymome eine Rolle. Unsere Untersuchungen zeigten außerdem mit p=0,057 einen deutlichen Trend zu längerem Überleben bei immunohistochemischer DBC1-Negativität. Die Multivarianzanalyse mittels Cox-Regression wies eine Positivität für DBC1 als unabhängigen Risikofaktor für eine kürzere Überlebenszeit nach. Des Weiteren konnte eine mit p=0,013 signifikante Korrelation zwischen immunhistochemischer Positivität für DBC1 und höherem Ki67-Score gezeigt werden. Auch mit höherem WHO-Grad korrelierte die DBC1-Positivität mit p=0,009. Besonders infratentoriell gelegene Ependymome zeigten DBC1-Reaktivität. Hier treten bekannterweise häufiger anaplastische Ependymome mit höherem Proliferationsindex auf. Unsere Ergebnisse legen somit die Eignung des Markers DBC1 als immunhistochemische Routineuntersuchung für die Beurteilung der vom Resektionsstatus unabhängigen Prognose und Überlebenszeit von Ependymompatienten nahe. / Immunohistochemical markers for prognosis and proliferation in ependymomas of children and adults

Tumor Treating Fields (TTFields) sind eine neue Therapiemodalität bei Glioblastomen. Durch Zufall wurde beobachtet, dass TTFields morphologische Veränderungen in einem in vitro Modell der Blut-Hirn-Schranke (BHS) aus mikrovaskulären Endothelzellen (cerebEND-Zellen) verursachten. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, diese Effekte genauer zu erforschen. Beim Austesten der besten Behandlungsfrequenz war nicht die beim Glioblastom therapeutisch wirksame Frequenz von 200 kHz optimal. Die größten Effekte auf die BHS traten nach einer 72-stündigen Behandlung mit 100 kHz TTFields auf. Dabei veränderten die cerebEND-Zellen ihre typische lang gestreckte Spindelform und stellten sich nach der Therapie kurz und rundlich dar. Des Weiteren verlagerte sich das Tight Junction Protein Claudin-5 von der Zellmembran in das Zytoplasma. Die Gesamtkonzentration von Claudin-5 blieb dabei unverändert. Diese Effekte waren reversibel, sodass sich die cerebEND-Zellen nach Beendigung der TTFields-Therapie innerhalb von 96 h vollkommen erholten. Die Erholung der Zellen beruhte nicht auf einer Zellproliferation und eine TTFields-Behandlung verursachte keinen apoptotischen Zelltod. Das bedeutet, dass die Vitalität der cerebEND-Zellen durch die Therapie unbeeinflusst war. Weiterführende Arbeiten wiesen nach, dass die durch eine 100 kHz TTFields-Behandlung über 72 h verursachten morphologischen Veränderungen zu einer signifikant erhöhten Permeabilität der BHS für Moleküle bis zu einer Größe von 65 kDa führten. Der zugrunde liegende Mechanismus beruht wahrscheinlich auf der Phosphorylierung von Claudin-5 über den GEF-H1/Rho/ROCK Signalweg, wodurch Claudin-5 von der Zellmembran der cerebEND-Zellen in das Zytoplasma disloziert. Dies hat zur Folge, dass sich die interzellulären Kontakte lösen und sich die BHS öffnet. Diese Beobachtungen könnten die Grundlage für eine deutlich verbesserte Therapie von ZNS-Erkrankungen sein, da potenziell wirksame medikamentöse Therapeutika eingesetzt werden könnten, welche aktuell die BHS nicht überqueren können. Zugleich bieten TTFields eine im Vergleich zu anderen Methoden nebenwirkungsarme Möglichkeit, um die BHS gezielt und reversibel zu öffnen. In Zusammenschau der vorhandenen Daten aus verschiedenen präklinischen Versuchen wäre es denkbar, TTFields mit einer Frequenz von 100 kHz für erste klinische Studien einzusetzen. / Tumor Treating Fields (TTFields) are a new therapeutic modality for glioblastoma. By chance, TTFields were observed to cause morphological changes in an in vitro model of the blood-brain barrier (BBB) of microvascular endothelial cells (cerebEND-cells). The aim of this thesis was therefore to investigate these effects in more detail. When testing the best treatment frequency, the frequency of 200 kHz, which is therapeutically effective for glioblastoma, was not optimal. The greatest effects on the BBB occurred after 72 hours of treatment with 100 kHz TTFields. The cerebEND-cells changed their typical elongated spindle shape and appeared short and round after the therapy. Furthermore, the tight junction protein claudin-5 dislocated from the cell membrane to the cytoplasm. The total concentration of claudin-5 remained unchanged. These effects were reversible, so that the cerebEND-cells fully recovered within 96 hours after the end of TTFields therapy. Cell recovery was not based on cell proliferation, and TTFields treatment did not cause apoptotic cell death. This means that the vitality of the cerebEND-cells was unaffected by the therapy. Further work showed that the morphological changes caused by a 100 kHz TTFields treatment over 72 h, led to a significantly increased permeability of the BBB for molecules up to 65 kDa in size. The underlying mechanism is likely due to the phosphorylation of claudin-5 via the GEF-H1/Rho/ROCK signaling pathway, causing claudin-5 to dislocate from the cell membrane of cerebEND-cells into the cytoplasm. As a result, the intercellular contacts are loosened and the BBB opens. These observations could be the basis for a significantly improved therapy of CNS diseases, as potentially effective drug therapeutics could be used, which currently cannot cross the BBB. At the same time, TTFields offer a way to open the BBB in a targeted and reversible manner with few side effects compared to other methods. Combined with the available data from various preclinical trials, it would be conceivable to use TTFields with a frequency of 100 kHz for initial clinical trials.

Originally presented as the author's Thesis (Ph. D.)--"Otto von Guericke" Universität Magdeburg, 2003. / "Elektrotechnik"--Cover. Includes bibliographical references (p. 145-149).

Thesis (Doctoral)--Københavns universitet, 2005. / Includes bibliographical references.