Thèse d'exercice : Médecine. Anatomie et cytologie pathologiques : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Les cytokines sont d’importants médiateurs dans la physiopathologie des lymphomes hodgkiniens (LH). A partir d’une cohorte de 464 patients, nous avons évalué l’impact pronostique de onze SNPs parmi les gènes de cytokines : IL10 (rs1800890, rs1800896, rs1800871, rs1800872), TNFA (rs1800629) ; IL6 (rs1800795) ; IL1B (rs16944) ; ILRN (rs419598) ; INFG (rs2430561) ; IL12 (rs3212227) ; CCL17 (rs223828). Le génotypage du SNP de l’IL12 montre une distribution différente de celle attendue dans la population générale selon le test de Hardy-Weinberg. Ce résultat suggère que les variations génétiques de l’IL12 pourraient être impliquées dans la susceptibilité au LH. Les patients porteurs du génotype IL10-1082AA présentent un taux de rémission complète au traitement initial supérieur aux patients présentant un autre génotype (95% vs. 88% P = .02). Pour les patients de stade avancé III-IV, le taux de survie globale à 6 ans est statistiquement différent entre les génotypes IL10-592AA/CC/AC et IL10-819TT/CC/CT (100%, 94%, 78%, P = .03). Ce résultat est retrouvé pour les patients porteurs de LH n’exprimant pas l’EBV. Pour les LH EBV négatif, le taux de survie sans progression à 6 ans est différent en fonction du génotype du TNFA-308AA/GG/AG (100%, 84%, 68%, P = .03). Il n’a été pas retrouvé de corrélation entre les génotypes et les dosages plasmatiques de l’IL-10, TNFA, IL-1RA, IL-6. Cette étude montre que le ‘‘fond génétique immun’’ est important à prendre en considération pour définir le pronostic des patients. Le rôle des SNPs de l’IL10 et du TNFA dans les LH EBV négatif devra être confirmé ainsi que l’influence des variations génétiques de l’IL12 dans la susceptibilité au LH. / Cytokines are important immune mediators implicated in Hodgkin lymphoma (HL) pathogenesis but little is known on the role of immune gene variations. We assessed prospectively the prognostic role of cytokine gene single nucleotide polymorphisms (SNPs) in HL patients (pts) : IL10 (rs1800890, 448 pts; rs1800896, 459 pts ; rs1800871, 446 pts ; rs1800872, 447 pts), TNFA (rs1800629, 464 pts) ; IL6 (rs1800795, 201 pts) ; IL1B (rs16944, 198 pts) ; ILRN (rs419598, 199 pts) ; INFG (rs2430561, 200 pts) ; IL12 (rs3212227, 259 pts) ; CCL17 (rs223828, 198 pts). IL12 genotype distribution appears significantly different from what observed in general population according to Hardy-Weinberg test which was already observed in another published study. IL10-1082AA genotype was associated with better complete response than other IL10 genotypes (95% vs. 88% P = .02). For patients with stage III-IV HL, the 6-year overall survival was statistically different between IL10-592AA/CC/AC and IL10-819TT/CC/CT genotypes (100%, 94%, 78%, P = .03). This prognostic effect was observed in EBV-negative but not in EBV-positive HL. In EBV-negative HL, TNFA-308AA/GG/AG genotypes had a different 6-year progression-free survival (100%, 84%, 68%, P = .03). No correlation was observed between genotypes and IL-10, TNFA, IL-1RA, IL-6 cytokine levels. This exploratory study suggests an effect of IL10 and TNFA SNPs in predicting HL outcome but other studies are needed to decipher the role of the host immunogenetic background, in particular the relation with EBV. Regarding the IL12 genotyping results, whether IL12 polymorphism is implicated in HL susceptibility needs also to be clarify.

Rationnel : la radioimmunothérapie (RIT) par 90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) est une option thérapeutique innovante dans le lymphome malin non hodgkinien de phénotype B de type folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire. Certaines données suggèrent que cette efficacité est d'autant plus marquée que Zevalin est utilisé précocement dans l'histoire de la maladie. Actuellement, en routine clinique, la dose administrée est fonction du poids du patient et non basé sur une étude dosimétrique préalable ce qui peut résulter en une variation significative des doses délivrées aux principaux organes et à la tumeur et par conséquent retentir sur l'efficacité et la toxicité. L'optimisation de la RIT par Zevalin nécessite son évaluation dans le cadre du traitement de première ligne et l'implémentation progressive d'une dosimétrie clinique personnalisée.<br />Objectifs et méthodes : nous avons successivement évalué 2 nouvelles modalités d'utilisation du Zevalin dans le cadre du traitement de première ligne du LF. Une première approche a consisté à évaluer l'efficacité et la tolérance de Zevalin (15MBq/Kg) en consolidation après obtention d'une réponse au moins partielle au traitement d'induction dans le cadre d'un essai multicentrique international randomisé. Une deuxième approche, cette fois en traitement inaugural du LF, a consisté à évaluer une RIT fractionnée en 2 doses de Zevalin(11.1 MBq/kg chacune) à 9-13 semaines d'intervalle chez des patients avec forte masse tumorale dans un essai de phase 2. Cette deuxième approche a été mise à profit pour établir et tester en multicentrique un protocole d'étude dosimétrique clinique personnalisé avec imagerie quantitative (planaire et tridimensionnelle) et dosimétrie sanguine afin d'analyser la relation dose-effet (efficacité et toxicité) après chacune des 2 fractions de Zevalin. L'acquisition des images a été effectuée sur 3 centres (Lille, Nantes, Manchester) et le traitement des images avec calcul dosimétrique au niveau des organes majeurs, des principales cibles tumorales et de la moelle osseuse a été centralisé.<br />Conclusion : dans le traitement de première ligne du LF, la consolidation par Zevalin permet l'obtention d'une réponse complète chez 77% des répondeurs partiels après l'induction et améliore la survie sans progression d'au moins 2 ans sans toxicité surajoutée. La RIT fractionnée par Zevalin en traitement inaugural est faisable et le protocole standardisé d'acquisition d'imagerie quantitative applicable en multicentrique. Les résultats préliminaires de dosimétrie obtenus pour 6 patients après imagerie quantitative planaire personnalisée sont présentés.

Les cytokines sont d'importants médiateurs dans la physiopathologie des lymphomes hodgkiniens (LH). A partir d'une cohorte de 464 patients, nous avons évalué l'impact pronostique de onze SNPs parmi les gènes de cytokines : IL10 (rs1800890, rs1800896, rs1800871, rs1800872), TNFA (rs1800629) ; IL6 (rs1800795) ; IL1B (rs16944) ; ILRN (rs419598) ; INFG (rs2430561) ; IL12 (rs3212227) ; CCL17 (rs223828). Le génotypage du SNP de l'IL12 montre une distribution différente de celle attendue dans la population générale selon le test de Hardy-Weinberg. Ce résultat suggère que les variations génétiques de l'IL12 pourraient être impliquées dans la susceptibilité au LH. Les patients porteurs du génotype IL10-1082AA présentent un taux de rémission complète au traitement initial supérieur aux patients présentant un autre génotype (95% vs. 88% P = .02). Pour les patients de stade avancé III-IV, le taux de survie globale à 6 ans est statistiquement différent entre les génotypes IL10-592AA/CC/AC et IL10-819TT/CC/CT (100%, 94%, 78%, P = .03). Ce résultat est retrouvé pour les patients porteurs de LH n'exprimant pas l'EBV. Pour les LH EBV négatif, le taux de survie sans progression à 6 ans est différent en fonction du génotype du TNFA-308AA/GG/AG (100%, 84%, 68%, P = .03). Il n'a été pas retrouvé de corrélation entre les génotypes et les dosages plasmatiques de l'IL-10, TNFA, IL-1RA, IL-6. Cette étude montre que le ''fond génétique immun'' est important à prendre en considération pour définir le pronostic des patients. Le rôle des SNPs de l'IL10 et du TNFA dans les LH EBV négatif devra être confirmé ainsi que l'influence des variations génétiques de l'IL12 dans la susceptibilité au LH.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Hématologie et transfusion (médecine) : Lille 2 : 2008. / Résumé en français et en anglais. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 120-131.

Les antidépresseurs de type Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine (SSRI pour Selective Serotonin Reuptake Inhibitor), dont fait partie la fluoxétine (Prozac), ont été décrits comme capables de déclencher l'apoptose de cellules tumorales in vitro et in vivo, suggérant une potentielle utilisation de ces molécules pour le traitement des cancers. Cependant, leur mécanisme apoptotique n’a pas été élucidé à ce jour. Nous avons donc entrepris de déterminer les étapes de l'apoptose induite par la fluoxétine et les SSRI, en choisissant comme modèle d'étude des lignées cellulaires de lymphomes non-Hodgkiniens agressifs. Nous avons identifié plusieurs étapes de la signalisation apoptotique de la fluoxétine et des SSRI. Ainsi, via une inhibition de la chaîne respiratoire, la fluoxétine induit la production d'espèces réactives de l'oxygène conduisant à la surexpression des récepteurs de mort DR4 et DR5 ; la fluoxétine induit également l'activation de la caspase-8. DR4 et DR5 sont très probablement la cause de l'apoptose induite par la fluoxétine, de façon indépendante de leur ligand, TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand). Partant du constat que l'utilisation de TRAIL comme antitumoral pour le traitement des lymphomes présente des résultats prometteurs mais encore insuffisants, nous avons envisagé que la fluoxétine puisse augmenter l’apoptose induite par TRAIL dans ce type de tumeurs. Nous montrons en effet qu'une association de la fluoxétine avec TRAIL conduit à une augmentation de l'action apoptotique de TRAIL dans les lignées de lymphomes non-Hodgkiniens agressifs. De plus, nos résultats montrent que la fluoxétine induit la mort cellulaire d'une façon indépendante de la caspase-8. Cet effet semble trouver son origine dans une surcharge en calcium de la mitochondrie, alimentée par une stimulation maintenue de l'entrée de calcium par les canaux CRAC (Calcium Release Activated Calcium). En conclusion, les éléments de la signalisation calcique et apoptotique de la fluoxétine et des SSRI que nous avons identifiés encouragent leur utilisation en thérapie, et notamment dans le cadre d'associations avec TRAIL et d'autres molécules pour permettre une augmentation de l'apoptose des cellules tumorales, voire des cellules résistantes à l'apoptose induite par TRAIL. / Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) antidepressants, such as fluoxetine (Prozac), have been shown to induce apoptosis in cancer cells in vitro and in vivo, suggesting a potential use for cancer treatment. However, their apoptotic mechanism has remained undetermined until now. Therefore, we have undertaken the determination of fluoxetine- and SSRIs-induced apoptotic signalling, our study model being aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL) cell lines. We have identified several steps of the apoptotic signalling of fluoxetine and the SSRIs. Thus, via an inhibition of the respiratory chain, fluoxetine induces a reactive oxygen species production leading to the overexpression of the death receptors DR4 and DR5; fluoxetine also induces caspase-8 activation. DR4 and DR5 are probably the cause of fluoxetine-induced apoptosis, independently of their ligand TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand). Knowing that TRAIL as an antitumoral agent for lymphoma treatment has shown promising but insufficient results, we have hypothesized that fluoxetine could increase TRAIL-induced apoptosis in these tumors. Indeed, we show that fluoxetine in association with TRAIL leads to an increase in TRAIL-induced apoptosis in aggressive NHL cell lines. Furthermore, our results show that fluoxetine induces cell death in a caspase-8–independent manner. This effect seems to originate from a mitochondrial calcium overload fueled by a sustained calcium entry from the CRAC (Calcium Release Activated Calcium) channels. In conclusion, the calcium pathway and the apoptotic steps of the fluoxetine's and the SSRIs' signalling that we have delineated encourage their use in therapy, especially in association with TRAIL and other molecules in order to enable an increase in cancer cells' apoptosis, or even in cancer cells which are resistant to TRAIL-induced apoptosis.

Introduction : Grâce aux progrès des traitements et au diagnostic précoce, les cancers sont de mieux en mieux pris en charge et guéris. Toutefois durant la maladie et ses traitements, les patients ressentent souvent de la fatigue et celle-ci peut avoir un impact sur l'évolution de la maladie et la survie. La prévalence des cancers est d'autant plus élevée que la personne est âgée, personnes qui sont davantage touchées par la fatigue. Cette fatigue est accentuée par la fragilité des patients qui se caractérise par une faiblesse, une lenteur de marche ou encore une perte de poids involontaire. Des facteurs médicaux et psycho-sociaux sont associés à la fatigue et il est important de les évaluer pour mieux les prendre en compte lors de la prise en charge des patients. L'objectif de ce travail de thèse est d'étudier le rôle de certains facteurs psycho-sociaux (coping, soutien social, dépression et routinisation) associés à la fatigue chez des patients âgés et fragiles atteints d'un lymphome non-Hodgkinien.Méthode : Cette recherche, intitulée Psyfrail, est une étude ancillaire à un essai randomisé nommé Frail. Les patients inclus (n=50), âgés en moyenne de 82 ans, ont été évalués au niveau de la fatigue, de la dépression, du coping, du soutien social et de la routinisation lors d'un rendez-vous avec un psychologue avant le début des traitements (T1), au milieu (T2) et à la fin (T3). Des analyses transversales et longitudinales ont été effectuées pour mettre en évidence les facteurs associés à la fatigue aux différents temps de mesure et à son évolution.Résultats : L'utilisation de stratégies de coping centrées sur le problème à T1 est associée à une diminution des scores de fatigue générale et de réduction des activités à T1 et une diminution de la réduction de la motivation à T2. La routinisation augmente les scores de fatigue mentale et de réduction de la motivation à T2. La disponibilité du soutien social permet une moindre augmentation du score de réduction de la motivation au cours du temps. La diminution de la fatigue générale est moindre chez les patients ayant des niveaux élevés de coping centré sur l'émotion. La dépression est associée à une fatigue plus importante à T1 et T2.Conclusion : La promotion de stratégies adaptées pour aider les patients à faire face à la maladie et la prise en charge de la dépression pourrait avoir un impact positif sur la réduction de la fatigue. / Introduction: Thanks to the progress of treatments and early diagnosis, cancers are better cured. However, during the disease and its treatments, patients often experience fatigue which could have an impact on disease progression and survival. Medical and psycho-social factors are associated with fatigue, which makes them important to evaluate in order to consider them properly when taking care of patients. Cancer prevalence is higher in the elderly, who are more affected by fatigue. This fatigue increases with frailty, characterized by a state of weakness, slow walking speed or unintentional weight loss. This is why we chose to focus on this specific populationThe objective of this thesis is to study the role of several psychosocial factors (coping, social support, depression and routinization) associated with fatigue in frail elderly patients with non-Hodgkin lymphoma.Method: This research, entitled Psyfrail, is an ancillary study to a randomized trial named Frail. The 50 patients included, with a mean age of 82 years old, were evaluated in terms of fatigue, depression, coping, social support and routinization during a meeting with a psychologist before the start of treatment (T1), in the middle (T2) and at the end (T3). Cross-sectional and longitudinal analyzes were conducted to highlight the factors associated with fatigue at different measurement times and with its evolution.Results: The use of problem-focused coping at T1 is associated with a decrease in general fatigue and reduced activity scores at T1 and a decrease in the reduced motivation score at T2. Routinization increases mental fatigue and reduced motivation scores at T2. Social support availability is associated with a smaller increase in the reduced motivation score over time. The decrease in general fatigue is reduced in patients with high level of emotion focused coping. Depression is associated with a higher fatigue at T1 and T2.Conclusion: The promotion of appropriate strategies to help patients cope with the disease and the treatment of depression could have a positive impact on reducing fatigue.

Le traitement du lymphome B non hodgkinien (NHL) est généralement basé sur la combinaison d’un anticorps monoclonal anti-CD20, le rituximab, et de la chimiothérapie. Cependant, de nombreux patients deviennent réfractaires au ciblage du récepteur CD20. Dans cette thèse, l’effet d’un nouvel anticorps monoclonal anti-CD37 conjugué au Luthétium-177 (177Lu-lilotomab, Betalutin®) est étudié dans des modèles précliniques de lymphome non hodgkinien et comparé au rituximab radiomarqué au luthétium-177 (177Lu-rituximab). Nous avons développé une approche radiobiologique qui distingue les effets cytotoxiques dus à l’anticorps monoclonal et dus aux rayonnements ionisants dans des lignées cellulaires de lymphome humain. Cette méthode a permis de montrer qu’in vitro, le rituximab et le 177Lu-rituximab étaient plus cytotoxiques que le lilotomab et le 177Lu-lilotomab dans la lignée cellulaire radiorésistante Ramos (modèle du lymphome de Burkitt). Inversement, le 177Lu-lilotomab et le 177Lu-rituximab ont montré la même cytotoxicité dans la lignée cellulaire radiosensible DOHH2 (modèle de lymphome folliculaire transformé). Leur cytotoxicité était plus faible dans la lignée cellulaire Rec-1 (modèle du lymphome du manteau) que dans les cellules DOHH2. Ces résultats ont été confirmés in vivo sur des souris traitées par injection intraveineuse après xénogreffe sous-cutanée de cellules Ramos ou DOHH2. Le 177Lu-lilotomab et le 177Lu-rituximab ont montré la même efficacité thérapeutique chez les souris xénogreffées avec les cellules radiosensibles DOHH2, alors que le lilotomab non radiomarqué était moins efficace que le rituximab. Inversement, chez les souris xénogreffées avec les cellules radiorésistantes Ramos, la plus faible efficacité du 177Lu-lilotomab comparé au 177Lu-rituximab peut seulement être compensée par une augmentation de dose absorbée à la tumeur par le 177Lu-lilotomab. Mécanistiquement, la réponse cellulaire des tumeurs aux radiations dépend de la réponse apoptotique des cellules et de la réduction de l’arrêt en G2/M du cycle cellulaire via les phosphorylations médiées par WEE-1 et MYT-1 de la kinase dépendante des cyclines-1 (CDK1) sur la tyrosine 15 et thréonine 14. Ces résultats indiquent que l’interaction synergistique entre les effets cytotoxiciques du 177Lu et du lilotomab dans les tumeurs montrant une réduction des niveaux de phosphorylations de CDK1 peut compenser le manque d’efficacité thérapeutique du lilotomab comparé au rituximab. / Currently, B-cell Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) treatment relies on the anti-CD20 antibody rituximab and chemotherapy. However, some patients become refractory to this therapy. Here, the effect of the novel anti-CD37 antibody-radionuclide conjugate 177Lu-lilotomab (Betalutin®) was investigated in NHL preclinical models and compared to 177Lu-labeled rituximab (anti-CD20 antibody). We developed a radiobiological approach that discriminates between the cytotoxic effects of unlabeled antibodies and of radiation in human lymphoma cell lines. This method allowed showing that in vitro, rituximab and 177Lu-rituximab were more cytotoxic than lilotomab and 177Lu-lilotomab in the radioresistant Ramos Burkitt’s lymphoma cell line. Conversely, 177Lu-rituximab and 177Lu-lilotomab had similar efficacy in the radiosensitive follicular lymphoma DOHH2 cell line. Their cytotoxicity was lower in mantle cell lymphoma Rec-1 cells that are less radiosensitive than DOHH2 cells. These results were confirmed in vivo in mice treated by intravenous injection of these antibodies after subcutaneous xenografts of Ramos or DOHH2 cells. 177Lu-lilotomab and 177Lu-rituximab showed the same therapeutic efficacy in mice xenografted with radiosensitive DOHH2 cells, although unlabeled lilotomab was less efficient than rituximab. Conversely, in mice xenografted with radioresistant Ramos cells, the lower efficacy of 177Lu-lilotomab compared with 177Lu-rituximab could only be compensated by increasing 177Lu-lilotomab tumor absorbed dose. Mechanistically, the tumor cell response to radiation depended on the cell apoptotic response and reduction of G2/M cell cycle arrest through WEE-1 and MYT1-mediated phosphorylation of cyclin-dependent kinase-1 (CDK1) at tyrosine 15 and threonine 14. These results indicate that the synergistic interaction between 177Lu irradiation and lilotomab cytotoxic effects in tumors with reduced CDK1 phosphorylation levels can correct the lower therapeutic efficacy of lilotomab compared with rituximab.

Le Lymphome à Cellules du Manteau (LCM) est une entité récemment identifiée qui se caractérise par la translocation génétique t(11 ;14)(q13 ;q32) et compte pour 2 à 10 % de tous les Lymphomes non-Hodgkiniens. Avec une survie médiane entre 3 et 5 ans après le diagnostic, le LCM est une pathologie agressive et malgré les récentes avancées thérapeutiques, peu d’informations sont disponibles concernant ses facteurs pronostiques. Certaines études ont analysé le rôle des caractéristiques clinicopathologiques et des nouvelles stratégies thérapeutiques, mais on connait peut le rôle des facteurs environnementaux et du mode de vie sur le pronostic des patients atteints de LCM. Entre 2008 et 2012, le groupe LYSA a mené en France deux essais cliniques prospectifs multicentriques : LM manteau 2010 SA "RiBVD" (NCI01457144) et Manteau 2007 SJ "LyMa" (NCT00921414). Après une comparaison de ces patients avec les patients de population générale, l’effet de facteurs socioéconomiques et des habitudes de vie sur la survie des patients a été étudié à l’aide d’un questionnaire qualitatif administré à tous les volontaires après le diagnostic. Nos résultats suggèrent qu’un faible niveau d’éducation, un indice de masse corporelle élevé et de la consommation d’alcool sont associés à un risque de décès plus élevé chez les patients atteints de LCM. Toutefois, l’étude de tels facteurs et de leur influence sur un sous-type de LNH aussi rare requiert des échantillons d’étude de taille plus importante. L’élargissement des critères d’inclusion des patients dans les essais cliniques permettrait de sélectionner davantage de patients mais aussi des patients mieux représentatifs de la population générale. Enfin, l’intégration systématique de ce type de questionnaire dans les protocoles d’essais cliniques serait aussi un atout majeur. / Mantle Cell Lymphoma (MCL) is a recently defined entity, typically characterised by the genetic translocation t(11 ;14)(q13 ;q32) and counting for 2 - 10% of all non-Hodgkin Lymphomas. With a median survival between 3 and 5 years after diagnosis, MCL is an agressive disease and despite the recent therapeutic advances little in know about its prognostic factors. Some studies had investigated clinicopathological features and new treatment strategies, but there is a lack of knowledge regarding the impact of lifestyle and environnemental factors on outcome of MCL patients. From 2008 to 2012, the LYSA Group conducted in France two prospective multi center clinical trials on MCL : LM manteau 2010 SA "RiBVD" (NCI01457144) and Manteau 2007 SJ "LyMa" (NCT00921414). After a comparison of these patients with population-based data, socioeconomic factors, lifestyle factors and their influence on survival had been investigated through a qualitative survey administrated to each volunteer after diagnosis. Our findings suggest that low educational attainment, low body body mass index and alcohol consumption are associated with a higher risk of death in MCL. However, to investigate lifestyle factors in this rare NHL subtype, larger studies should be carried out. Clinical trial inclusion criteria must be widen to select more patients and patients more representative of general population. Implementation of these epidemiological studies in clinical practice should be considered.

Les lymphomes B non-Hodgkiniens (LNHB) représentent le type d’hémopathie maligne le plus fréquent. Ces pathologies sont traitées par l’association de chimiothérapies conventionnelles et d’immunothérapies dirigées contre le CD20. Bien qu’efficace, 40% des patients résistent ou rechutent après le traitement. Deux raisons peuvent expliquer ces échecs thérapeutiques : 1) l’absence de cibles thérapeutiques impliquées dans plusieurs processus oncogéniques et 2) l’absence de modèles pré-cliniques de LNHB pertinents pour le test de molécules thérapeutiques et la compréhension de la lymphomagenèse. Le calcium est un messager ubiquitaire qui est impliqué dans de nombreux processus cellulaires en condition physiologique et pathologique. La principale voie d’entrée de calcium dans les lymphocytes B est l’entrée capacitive de calcium médiée par Orai1 et STIM1. Ces deux protéines ont été largement décrites pour être impliquées dans les processus tumoraux de nombreux cancers, cependant leurs rôles dans la lymphomagenèse restait à élucider. Nos travaux ont révélé l'implication de la signalisation calcique dans la mort induite par le GA101, un anti CD20 de nouvelle génération actuellement en essai clinique. De plus, nous avons mis en évidence l’implication des protéines Orai1 et STIM1 dans la migration des cellules cancéreuses de LNHB. De manière intéressante, l’implication de ces deux protéines dans la migration cellulaire est calcium indépendante, suggérant donc un nouveau rôle de ces protéines. Enfin, grâce à la technologie des capsules cellulaires nous avons établi un nouveau modèle 3D de lymphome mimant la niche tumorale en incluant des cellules du microenvironnement et de la matrice extracellulaire. Ce modèle semble particulièrement pertinent pour le screening de molécules et la compréhension des mécanismes de la lymphomagenèse. Ce travail de thèse révèle ainsi le ciblage de Orai1 et STIM1 comme potentiellement intéressant dans le traitement du LNHB. / B-cell non-Hodgkin lymphomas (BNHL) are the most common hematological malignancies, usually treated with a combination of chemotherapy and anti CD20 immunothérapie. However, 40% of patients are resistant or relapse after treatment. These therapeutic failures could be due to 1) lack of therapeutic targets implicated in several oncogenic processes, 2) lack of relevant preclinical BNHL models for drug screening and lymphomagenesis studies. Calcium is an essential second messenger involved in various cell functions. In B cells, calcium entry is mainly due to Orai1 and STIM1 proteins, both of which have been associated with oncogenesis on solid tumors. However, their role in lymphomagenesis still remains to be elucidated. Our work shows that calcium signaling in BNHL cells participates in cell death induced by GA101, a novel anti-CD20 monoclonal antibody. We also demonstrate that Orai1 and STIM1 play a role in BNHL cell migration. Interestingly, both proteins controlled cell migration in a calcium-independent manner, suggesting a new role for these proteins. Finally, using cellular capsule technology, we established a new BNHL 3D model mimicking tumoral niche by including extracellular matrix and stromal cells. This new model could be used for drug screening and understanding lymphomagenesis. In summary, this work suggests that targeting of Orai1 and STIM1 is promising for BNHL treatment.