Väitösk. -- Tampereen yliopisto. / Väitösk. lisäksi 1 irtol.

Diss. -- Helsingin yliopisto. / Myös paperimuodossa (ISBN 952-91-9594-X).

Abstract The Achilles tendon is the strongest and largest of human tendons, and its proper function is essential for normal gait. Most acute Achilles tendon injuries occur during sports, particularly in ball games. The purposes of this study were (1) to examine the incidence of total Achilles tendon rupture (ATR) over a 33-year period in the city of Oulu and to investigate its changes with respect to age, sex, and injury mechanism. (2) to compare ≥10-year outcomes of two postoperative regimens after ATR repair: early weightbearing with early mobilization versus early weightbearing with early immobilization in tension, (3) to compare clinical outcome and calf muscle strength recovery after conservative treatment or open surgical repair of acute ATR, followed by identical accelerated rehabilitation programs. The overall incidence per 100 000 person years increased from 2.1 in 1979 to 21.5 in 2011. The incidence increased in all age groups. The incidence of sports-related ruptures increased during the second 11-year period, whereas the incidence of non-sports-related ruptures increased steadily over the entire study period. Early mobilization and immobilization in tension after ATR repair resulted in similar clinical outcomes and isokinetic strengths. Regardless of patient satisfaction with the operative treatment, calf muscle strength did not recover normally, even at the 10-year follow-up. Surgery and conservative treatment of acute ATR resulted in similar Achilles tendon performance score after 18 months, but surgery restored calf muscle strength earlier. Surgery also resulted in better health-related quality of life in the domains of physical functioning and bodily pain. Conservative treatment with a functional protocol is recommended for a large majority of patients. However, patients with high physical expectations could still benefit from operative treatment. In conclusion, the incidence of ATR is rising, postoperative immobilization and early mobilization result in similar long-term results in terms of the Achilles tendon performance score and calf muscle function, and conservative treatment with a functional protocol is the preferred treatment for the majority of patients. / Tiivistelmä Akillesjänne on ihmisen suurin ja vahvin jänne ja sen kunnollinen toiminta on edellytys normaalille kävelylle. Suurin osa akillesjänteen repeämistä syntyy urheilussa, erityisesti pallopeleissä. Ensimmäisessä osatyössä oli tarkoitus selvittää täydellisten akillesjänteen repeämien esiintyvyys Oulussa 33 vuoden aikana ja selvittää potilaiden ikä ja sukupuoli sekä vammamekanismi. Toisessa osatyössä vertailtiin akillesjänteen repeämän hoitotuloksia 11 vuotta vamman jälkeen. Tässä tutkimuksessa verrattiin kahta erilaista leikkauksen jälkeistä hoitomenetelmää; toisessa sallittiin varhainen varaaminen ja nilkan liikuttelu kun taas toisessa sallittiin varhainen varaaminen, mutta nilkka kipsattiin ojennukseen. Kolmannessa osatyössä vertailtiin tuloksia leikattujen ja ilman leikkausta hoidettujen potilaiden välillä. Molemmat ryhmät hoidettiin samanlaisella irrotettavalla varaamisen sallivalla lastalla. Akillesjänteen repeämien esiintyvyys oli 2.1/100 000 vuonna 1979 ja nousi vuoteen 2011 mennessä 21.5/100 000:een ja nousua oli kaikissa ikäryhmissä. Urheiluun liittyvät repeämät lisääntyivät erityisesti jakson keskimmäisen 11-vuotis jakson aikana kun taas urheiluun liittymättömät repeämät lisääntyivät koko seurantajakson ajan. Vertailtaessa kahta erilaista leikkauksen jälkeistä hoitomenetelmää todettiin ettei potilaiden välillä ollut eroa kliinisissä mittareissa tai voimissa 11 vuotta vamman jälkeen. Vaikka potilastyytyväisyys oli hyvä ei pohkeen voima palautunut normaaliksi edes 11 vuotta vamman jälkeen. Vertailtaessa leikkauksella ja ilman leikkausta hoidettuja potilaita ei myöskään todettu eroja kliinisissä mittareissa, mutta kirurgisella hoidolla voima palautui hiukan nopeammin ja ero myös säilyi 18 kuukautta vammasta. Myös elämänlaatumittarilla mitattuna leikkauksella hoidetut olivat kivun ja fyysisen toiminnan osalta tyytyväisempiä. Suurimmalle osalle potilaista konservatiivinen hoito sopii erinomaisesti, mutta jotkut fyysisesti aktiiviset potilaat hyötynevät leikkaushoidosta.

Abstract The aim of this work was to evaluate the outcome of childhood Henoch-Schönlein purpura (HSP), the effectiveness of Cyclosporine A (CyA) for treating severe HSP nephritis (HSN), and more particularly the possibility for influencing the course of HSP disease by early prednisone treatment. A total of 47 adults who had had childhood HSP were evaluated after a mean of 24.1 years (16.4–35.6). The outcome was highly dependent on the renal symptoms at onset, since 7 out of 20 adults (20%) who had severe renal symptoms at onset had renal impairment as adults, compared with 2 out of 27 (7%) with mild or no renal symptoms at onset (relative risk 4.7; 95% CI 1.3–18.7). 70% of pregnancies in women after childhood HSN were complicated by hypertension or proteinuria. The annual incidence of HSN with nephrotic-range proteinuria was 2 per million children under 15 years. After a mean follow-up of 4.6 years, only three patients out of 19 were in complete remission. Kidney biopsy did not predict the outcome in these patients. CyA seemed to be promising for the treatment of severe HSN with nephrotic-range proteinuria, since four out of seven patients treated with CyA achieved stable remission and three had preserved their renal function after a mean follow-up of 6.0 years. Treatment at an early stage in the disease was associated with stable remission. The efficacy of early prednisone treatment was evaluated in a randomized double-blind trial involving 171 patients (84 prednisone, 87 placebo). Prednisone, given at a dose of 1 mg/kg/day for 2 weeks, with weaning over the next two weeks, was effective in reducing the intensity of abdominal pain (pain score 2.5 vs. 4.8; t-test p = 0.029) and shortening its duration (1.5 days vs. 2.7 days; t-test p = 0.028) compared with the placebo. The mean scores for joint pain were lower in the prednisone group (4.6 vs. 7.3; t-test p = 0.030) and the improvement from joint symptoms was faster (log rank p = 0.007). Prednisone did not prevent the development of renal symptoms but it was effective in treating them, since renal symptoms resolved in 61% of the prednisone patients after treatment compared with 34% of the placebo patients (difference 27%, 95% CI 3–47%, p = 0.024). Prednisone was most effective for children aged 6 or more with renal symptoms at onset, since only two patients needed to be treated in order to save one from renal involvement (95% CI's for NNT 2–6). The long-term outcome of HSP is dependent on renal symptoms. Severe renal symptoms indicate early immunosuppressive treatment for HSN, and patients with renal involvement at the acute phase need long-term follow-up, especially women during and after pregnancy. Early treatment with prednisone is effective in reducing the abdominal and joint symptoms involved in HSP and is also effective in altering, but not preventing, the course of renal involvement. / Tiivistelmä Väitöskirjatyön tarkoituksena oli selvittää lapsuusiän Henoch-Schönleinin purppuran (HSP) pitkäaikaisennustetta, Siklosporiini-A:n (CyA) tehoa vaikean HSP-nefriitin hoidossa ja tutkia varhain aloitetun prednisonihoidon hyötyä HSP-taudin oireisiin. HSP:n pitkäaikaisennustetta selvitettiin tarkastamalla 47:n lapsena HSP-taudin sairastaneen aikuisen terveystilanne keskimäärin 24.1 vuoden (16.4-35.6) seuranta-ajan jälkeen. HSP-taudin ennuste oli vahvasti riippuvainen munuaisoireen vaikeusasteesta: 20 % niistä, joilla taudin alussa oli vaikeat munuaisoireet, kärsi vielä aikuisiällä munuaisoireista; vastaava luku munuaisoireettomilla ja niillä, joilla oli ollut vain lievää veri- tai valkuaisvirtsaisuutta, oli 7 %, (RR 4.7; 95 % CI 1.3–18.7). Raskauskomplikaatiot olivat yleisiä lapsuusiällä HSP-taudin sairastaneilla naisilla, sillä 70 % raskauksista komplisoi korkea verenpaine tai valkuaisvirtsaisuus. Vuosittain 2 lasta miljoonasta sairastuu vaikeaan nefroottistasoiseen HSP-nefriittiin Suomessa. Vain kolme nefroottistasoiseen HSP-nefriittiin sairastuneesta 19 lapsesta oli 4.6 vuoden seurannan jälkeen parantunut oireettomaksi. Ensimmäisen munuaisbiopsian vaikeusaste ei ennakoinut selviytymistä. CyA näytti olevan lupaavan tehokas lääke vaikean HSP-nefriitin hoidossa, sillä neljä seitsemästä CyA-hoitoa saaneesta lapsesta, oli oireeton 6.0 vuoden seurannan jälkeen. Mitä aikaisemmin vaikean nefriitin hoito oli aloitettu, sen parempi hoitotulos oli. Varhain aloitetun prednisonihoidon hyötyä HSP-taudin oireisiin selvitettiin satunnaistetulla kaksoissokkotutkimuksella, johon satunnaistettiin 171 lasta (84 prednisoni, 87 lumelääke) saamaan joko prednisonia 1 mg/kg/päivä 2 viikon ajan tai lumelääkettä. Prednisoni vähensi tehokkaasti vatsa- ja nivelkipuja ja se lyhensi merkitsevästi myös niiden kestoa. Prednisoni ei estänyt munuaisoireen kehittymistä lapselle, mutta niiltä, joille se kehittyi, oireet hävisivät merkitsevästi nopeammin lumelääkitykseen verrattuna (61 % versus 34 %, 95 % CI 3–47 %, p = 0.024). Kaikkein tehokkainta prednisoni oli yli 6 vuotiaille lapsille, joilla oli munuaisoire heti taudin alussa (NNT 2, 95 % CI 2–6). Tutkimuksen perusteella voidaan sanoa, että lapsuusiällä HSP-nefriitin sairastaneet lapset tarvitsevat seurantaa aikuisiällä, erityisesti naiset raskauden aikana. HSP-nefriitin varhainen hoitaminen on tärkeää. Varhainen prednisonihoito ei estä munuaisoiretta, mutta hoitaa jo kehittynyttä nefriittiä ja vähentää vatsa- ja nivelkipuja tehokkaasti.

Abstract Cancer is a major global killer and a challenge for the healthcare worldwide. Earlier cancer has been treated with surgery, radiation, chemotherapy and hormonal therapy. Unfortunately the efficiency of these therapies has shown to be limited and this has raised an enthusiasm for development of new, targeted cancer therapies that are based on activated oncogenes. The challenge of the targeted therapies is therapy resistance, de novo, adaptive and acquired. This work investigated targeted therapy sensitivity and resistance in lung cancer, breast cancer, colorectal cancer, and melanoma cell lines. The results of this study indicate that in some non-small cell lung cancer cell lines, dual PI3K and MEK inhibition is a more efficacious treatment than inhibition of either solely. It was also showed that the maximal effect of the dual inhibition can be achieved with alternative dosing schedules that are potentially more tolerable in clinical use. Furthermore, by combining ABT-263, entinostat or dasatinib to the dual PI3K and MEK inhibition, the efficiency of the therapy can be increased. Bcl-xl downregulation is a major determinant of the apoptotic response to the triple inhibitor treatment. The current work showed that cancer stem cells can mediate resistance to targeted therapies. Since these cells follow the stochastic model, concurrent therapy with a targeted agent and a stem cell targeting drug might be needed for maximal therapeutic efficiency. This study also showed that Gö6976 acts as a potent inhibitor of mutant EGFR despite the presence of T790M, the most important mechanism of acquired resistance for EGFR tyrosine kinase inhibitors in lung cancer, both in vitro and in vivo. / Tiivistelmä Syöpä on yksi johtavia kuolemanaiheuttajia ja tauti on maailmanlaajuinen haaste terveydenhuollolle. Perinteiset syöpähoidot käsittävät kirurgian, sädehoidon, kemoterapian ja hormonaalisen hoidon, mutta näiden rinnalle on noussut uusia, aktivoituneiden onkogeenien signaalien estoon perustuvia hoitoja. Tämä työ tutki kohdennettuja syöpähoitoja ja näihin hoitoihin liittyvää resistenssiä keuhko-, rinta- ja paksusuolen syövän sekä melanooman solulinjoissa. Tulokset osoittavat, että joissakin ei-pienisoluisen keuhkosyövän solulinjoissa yhdistetty PI3K- ja MEK-esto aiheuttaa tehokkaamman vasteen kuin kummankaan signaalireitin esto yksistään. Tässä työssä näytettiin myös, että maksimaalinen vaste yhdistetylle PI3K- ja MEK-estolle voidaan saavuttaa vaihtoehtoisilla annostelutavoilla, jotka ovat voisivat olla paremmin siedettyjä kliinisessä käytössä kuin kahden lääkkeen jatkuva annostelu. Tämä tutkimus osoitti lisäksi, että kaksoiseston tehokkuutta voidaan lisätä yhdistämällä hoitoon kolmas lääkeaine, ABT-263, entinostaatti tai dasatinibi. Bcl-xl proteiinilla on keskeinen rooli apoptoottisen vasteen määrittäjänä näille kolmen lääkkeen käsittelyille. Tämä työ osoitti, että syövän kantasolut voivat välittää resistenssiä kohdennetuille syöpähoidoille. Nämä solut noudattavat niin kutsuttua stokastista mallia, joten parhaan vasteen saaminen saattaa edellyttää että hoito kohdentuu sekä erilaistuneisiin että kantasolutyyppisiin syöpäsoluihin. Tässä tutkimuksessa osoitettin lisäksi, että Gö6976 toimii mutatoituneen EGFR:n estäjänä, huolimatta kehittyvää keuhkosyövissä resistenssiä välittävästä T90M mutaatiosta, sekä in vitro -että in vivo -malleissa.

Abstract Deprivation of liberty is always an infringement of a person's constitutional rights. During the past decades, Western countries have focused on their Mental Health legislation, in particular, by making changes concerning involuntary treatment. After all, little is known about the frequency and quality of involuntary treatment, yet this information is needed to modificate the phenomenon. The present thesis is a part of the Nordic study ''Paternalism and Autonomy''. Two Finnish data have been used in this thesis: the register and the interview studies. The material of the register study comprises all admissions to the study hospitals (Tampere, Turku and Oulu) during a six-month period. The material of the interview study comprises the interviews of 50 patients admitted involuntarily and the interviews of the 50 voluntarily admitted patients following each involuntary admission. Both studies used a questionnaire based on previous studies. In Finland the rate of involuntary treatment is high. The motivation for deprivation of liberty is, however, the interest of patients. Deprivation of liberty was predicted by a diagnosis of a psychotic disorder as well as previous involuntary treatment. Harmfulness to others-criterion as the motivation of involuntary treatment was rarely used. In this material, it was never used as the sole motivation of detainment. Agitation/desorientation was the common reason for seclusion/restraint. Actual violence was more frequently the reason for seclusion of female patients whereas threat of violence was the reason for seclusion/restraint of men. There were differencies among the study hospitals concerning the rate of seclusion/restraint: in Oulu mechanical restraint was used more frequently than in other study hospitals. International comparison of deprivation of liberty is difficult because of the differences among countries in legislation and the paucity of the previous studies. Ward culture as well as the methods of registration vary in different countries, and, thus reliable comparison is restricted. The results of the current study confirm the notion that deprivation of liberty is more frequent in Finland that in many other countries. / Tiivistelmä Vapauden rajoittaminen on aina kajoamista ihmisen perustuslailliseen oikeuteen ja siten tahdosta riippumaton hoito psykiatriassa on ongelmallinen alue. Länsimaissa on herätty keskustelemaan tästä aiheesta viime vuosikymmeninä ja tahdosta riippumatonta hoitoa on pyritty vähentämään lainsäädännöllisin keinoin. Jotta tahdosta riippumattoman hoidon ja toimenpiteiden käyttöön voidaan vaikuttaa, tarvitaan vertailukelpoista tietoa sen määrästä ja laadusta. Tämä tutkimus on osa yhteispohjoismaista tutkimushanketta "Paternalism and Autonomy – A Nordic Study on the Use of Coercion in the Mental Health Care System". Tähän väitöskirjaan on käytetty em. tutkimushankkeen kahta suomalaista aineistoa: rekisteritutkimusta ja haastattelututkimusta. Rekisteritutkimukseen kerättiin kaikki 6 kuukauden aikana tutkimussairaaloihin (Tampere, Turku ja Oulu) tulleiden potilaiden tiedot. Haastattelututkimukseen pyydettiin 6 kuukauden aikana 50 tahdosta riippumattomalla lähetteellä tullutta ja heille 50 vapaaehtoisesti tullutta verrokkia. Molemmissa tutkimuksissa käytettiin aiempiin tutkimuksiin pohjautuvia kyselylomakkeita. Rekisteritutkimukseen kerättiin sosiodemografiset taustatiedot, aiempi sairaalahoitohistoria ja ajankohtaisen hoitojakson vapauden rajoittamista koskevat tiedot sekä diagnoosit. Haastattelututkimukseen kerättiin tietoja potilaan kokemuksesta sairaalaantoimittamisesta ja mahdollisuudesta vaikuttaa toteutuvaan hoitoon. Potilaiden psyykkinen tila arvioitiin haastattelututkimusosiossa käyttäen standardoituja psykiatrisia arviointiasteikkoja. Vapauden rajoittaminen psykiatriassa on Suomessa yleistä, tahdosta riippumattoman hoidon osuus on suuri. Vapautta rajoitetaan kuitenkin potilaan etua ajatellen (hoidon tarve ja potilaan vaarallisuus itselle). Psykoosi oli vapauden rajoitusta ennustava tekijä, kuten kuuluukin olla, koska psykoosi on tahdosta riippumattoman hoidon edellytys. Selittäväksi tekijäksi nousi myös aiempi tahdosta riippumaton hoito. Vaarallinen muille-kriteeriä käytettiin harvoin tahdosta riippumattoman hoidon perusteena, tässä aineistossa sitä ei käytetty yksinään sitovassa hoitopäätöksessä koskaan. Agitaatio/desorientaatio oli yleisin syy eristämiselle (eristys huoneeseen/leposide-eristys). Miehiä eristettiin hieman yleisemmin kuin naisia ja naisten eristys edellytti ajankohtaisen väkivaltaisuuden, kun miehiä eristettiin uhkaavan väkivallan vuoksi. Väestöön suhteutetut eristysluvut erosivat eri tutkimussairaaloiden välillä: Oulussa leposide-eristettiin muita sairaaloita yleisemmin. Eristystä ennusti parhaiten tutkimussairaala, mutta vapauden rajoituksen runsasta käyttöä ennusti aiempi tahdosta riippumaton hoito sekä ajankohtainen tahdosta riippumaton status. Tahdosta riippumattoman hoidon samoin kuin eristysten yleisyyden kansainvälinen vertailu on hankalaa aiempien tutkimusten vähäisyyden ja eri maiden välisten lainsäädännöllisten erojen vuoksi. Luotettavaa vertailua vaikeuttavat myös erilaiset hoitokäytännöt sekä rekisteröintimenetelmät. Saadut tulokset tukevat käsitystä, että psykiatristen potilaiden vapauden rajoittaminen on Suomessa yleisempää kuin monissa muissa maissa.

Abstract Distal radius fractures (DRFs) are the most commonly encountered fall-related fracture in clinical practice. Recognised as a typical fragility fractures, the ageing of the population may increase the occurrence of DRFs in the near future. The aims of this thesis were (I) to describe the epidemiology of DRFs in a cohort of adult patients in the city of Oulu during the year 2008 and to study changes in the incidence of DRFs during the last decades in Finland and other northern countries and the relationship between slippery conditions during the winter and the incidence of DRFs, (II) to compare the results of primary nonoperative treatment and early palmar plating of primarily dislocated DRFs in 80 patients ≥ 50 years old in an randomised controlled study and (III) to investigate the rate and risk factors for plate-related complications after palmar plate fixation of 881 DRFs. The crude incidence rate of DRFs was 258/100 000 person-years in Oulu in 2008, and the age-specific incidence rate in the female population aged ≥ 70 years was increased compared to previous studies in Finland and in Norway. A clear seasonal variation was observed in fall-related DRFs. The number of DRFs was 2.5 times higher on slippery winter days compared to non-winter days. Early palmar plating of DRFs showed favourable DASH (disabilities of the arm, shoulder and hand) scores at two years compared to primary nonoperative treatment. Delayed surgery in the primary nonoperative treatment group did not provide comparable DASH scores to early plating. The overall complication rate in the cohort of 881 plate-fixated DRFs was 15%. These could be regarded as plate-related in 7% of cases. Operations performed by low-volume surgeons and patient ages < 40 years were independent predictors of plate-related complications. In conclusion, the incidence of DRFs has increased during the last decades in Finland in elderly females, and slippery winter conditions increase the risk of DRFs. Early palmar plating of DRFs produces more consistent results compared to primary nonoperative treatment in patients ≥ 50 years old. The complication rate after palmar plating of DRFs is significantly influenced by surgeon experience and patient age. / Tiivistelmä Värttinäluun alaosan murtuma (rannemurtuma) on yleisin kaatumistapaturman aiheuttama luunmurtuma, jonka taustalla on monesti ikääntymisestä johtuva luun hauraus. Väestön edelleen ikääntyessä rannemurtumien ilmaantuvuus todennäköisesti lisääntyy. Tämän väitöskirjan tavoitteina oli (1) kuvata rannemurtumien epidemiologiaa ja ilmaantuvuuden muutosta Suomessa ja muissa Pohjoismaissa viimeisten vuosikymmenien aikana, sekä tutkia liukkaiden talvikelien yhteyttä rannemurtumien ilmaantuvuuteen. Lisäksi tavoitteena oli (2) verrata kahden eri hoitokäytännön — varhaisen levykiinnityksen ja ensisijaisen konservatiivisen hoidon — kliinisiä tuloksia ≥ 50-vuotiailla rannemurtumapotilailla. Lopuksi tavoitteena oli (3) selvittää rannemurtuman levytykseen liittyvien komplikaatioiden yleisyys sekä riskitekijät. Rannemurtumien ilmaantuvuus oli oululaisessa aikuisväestössä 258/100 000 henkilövuotta vuonna 2008. Ikä-spesifinen ilmaantuvuus lisääntyi aiempaan suomalaistutkimukseen verrattuna etenkin > 70 vuotiailla naispotilailla ja sama suuntaus todettiin myös aiemmassa norjalaistutkimuksessa. Rannemurtumien ilmaantuvuudessa todettiin selkeä vuodenaikavaihtelu, ja liukkaalla talvikelillä rannemurtuman riski oli 2.5-kertainen verrattuna ei-talvikelin murtumariskiin. Varhaisella rannemurtuman levykiinnityksellä saavutettiin paremmat DASH (Disabilities of the Arm, Shoulder, and Hand) – pisteet kahden vuoden seurannassa verrattuna ensisijaiseen konservatiiviseen hoitoon. Murtuman asennon heikentyessä seurannassa ei myöhäisleikkauksella saavutettu kliinistä hyötyä ensisijaisessa konservatiivisen hoidon ryhmässä. Komplikaatioprosentti 881 levykiinnityksellä hoidetun rannemurtumapotilaan aineistossa oli 15 %. Levytyskomplikaatioita todettiin 7 %:lla potilaista. Itsenäisiä levytyskomplikaatioille altistavia riskitekijöitä olivat kirurgin vähäinen leikkauskokemus ja potilaan matala ikä (< 40 vuotta). Yhteenvetona voidaan todeta, että rannemurtumien ilmaantuvuus on lisääntynyt Suomessa iäkkäillä naispotilailla viimeisten vuosikymmenten aikana ja liukkaudella on selkeä yhteys rannemurtumien ilmaantuvuuteen. Varhaisella leikkaushoidolla saavutetaan yhtenäisemmät hoitotulokset verrattuna ensisijaiseen konservatiiviseen hoitoon ≥ 50-vuotialla rannemurtumapotilailla. Kirurgin leikkauskokemus ja potilaan ikä ovat yhteydessä rannemurtuman levytyskomplikaatioiden riskiin.

Diss. Åbo : Åbo akademi, 2005. / Myös verkkojulkaisuna.

Abstract The ductus arteriosus connects the pulmonary artery and the descending aorta in the foetus. In normal neonatal transition, the ductus closes soon after birth. If the duct remains significantly open after birth, it may complicate the recovery of a very preterm infant. Present treatments of patent ductus arteriosus (PDA) are either medical (ibuprofen or indomethacin) or surgical (ligation). However, these treatments can have serious side effects, especially in the most immature infants. This doctoral thesis studied the potential role of intravenous paracetamol for PDA treatment in very preterm infants born before 32 weeks of gestation. Consequences of the PDA treatments in an epidemiological birth cohort were also studied. In retrospective Study I stated that treatments of PDA decreased after the introduction of IV paracetamol for early pain management in preterm infants. Study II showed in a randomised clinical trial for the first time that paracetamol has a biological effect on the ductus arteriosus in preterm infants soon after birth. The ductus closed significantly earlier in the paracetamol group than in the placebo group. The epidemiological cohort Study III showed evidence that both medical and surgical treatment of PDA associated with severe bronchopulmonary dysplasia in infants born very preterm. Additionally, surgical PDA ligation was associated with increased risk of necrotising enterocolitis and intraventricular haemorrhage. Study IV showed that treatment of PDA was not associated with increased mortality, even in the most immature preterm infants born before 28 weeks of gestation. / Tiivistelmä Valtimotiehyt on sikiöaikana avoimena oleva suoni, joka yhdistää keuhkovaltimon laskevaan aorttaan ja ohjaa vähähappisen veren istukkaan. Yhdessä soikean aukon kanssa suoni takaa sikiön verenkierron normaalin toiminnan ennen keuhkojen avautumista. Mikäli valtimotiehyt jää syntymän jälkeen pitkittyneesti auki, muuttaa se keskosen verenkiertoa siten, että osa aortan verenkiertoa ohjautuu keuhkoverenkiertoon vaikeuttaen pienen keskosen toipumista. Nykyhoitoina käytetään joko lääkkeellistä (ibuprofeeni tai indometasiini) tai kirurgista sulkua. Lääkkeellinen hoito ei ole kovin tehokas kaikista epäkypsimmillä keskosilla ja hoitoihin liittyy vakaviakin sivuvaikutuksia. Väitöskirjassa tutkittiin parasetamolilääkityksen vaikutusta hyvin pienen keskosen avoimen valtimotiehyen sulkeutumiseen. Epidemiologisessa osiossa tutkittiin nykyhoitojen sivuvaikutuksia hyvin pienillä keskosilla. Osatyössä I todettiin, että avoimen valtimotiehyen hoidon tarve väheni merkittävästi sen jälkeen kun parasetamoli oli otettu käyttöön kivun hoidossa vastasyntyneiden teholla. Osatyö II oli satunnaistettu ja sokkoutettu hoitotutkimus, jossa todettiin alkuperäishavaintona, että parasetamolilla on biologinen vaikutus keskosen avoimeen valtimotiehyeen. Parasetamolia saaneilla keskosilla valtimotiehyt sulkeutui aikaisemmin kuin verrokeilla. Hoidolla ei todettu merkittäviä sivuvaikutuksia. Osatöissä III ja IV tutkittiin kaikkien vuosina 2005−2013 Suomessa syntyneiden hyvin pienten keskosten avoimen valtimotiehyen hoitoja. Lääkehoidolla (ibuprofeeni ja indometasiini) ja kirurgisella hoidolla todettiin olevan yhteys keskosen kroonisen keuhkotaudin (BPD) vaikeimpaan muotoon. Kirurgisella hoidolla oli yhteys keskosen vaikeaan suolitulehdukseen ja vaikeaan aivoverenvuotoon. Kuolleisuuden riskin ei kuitenkaan todettu lisääntyneen valtimotiehyen hoitoihin liittyen.

Abstract Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common type of Non-Hodgkin´s Lymphoma (NHL). The standard treatment for DLBCL is R-CHOP chemoimmunotherapy (rituximab, cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin and prednisone). About one -third of patients have refractory disease or the lymphoma relapses. Prognosis after relapse of refractory disease is poor. Fitter and younger patients are recommended new intensive salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation. Central nervous system (CNS) relapse is the most feared complication with dismal prognosis in DLBCL. High dose methotrexate intravenously administered concurrently with R-CHOP treatment has shown to be most promising to prevent CNS relapses. Primary CNS lymphoma (PCNSL) is a rare aggressive lymphoma limited to the CNS and eyes. PCNSL is a chemo-and radiosensitive disease, but long-term response is rare since the blood brain barrier (BBB) limits access of many drugs to the CNS. BBB disruption (BBBD) is a treatment modality where the BBB is opened by hypertonic mannitol infusion. Administration of chemotherapeutics will achieve over ten-fold concentrations in the CNS and eradicate microscopic disease involvement. This study retrospectively analyses patients who treated as first line with Bonn/Bonn-like treatment (study I), with BBBD treatment followed by high-dose treatment/autologous stem cell transplantation (HDT/ASCT) in first- or second-line (study II) or those treated with primary R-CHOP or its derivatives with or without concurrent CNS-targeted treatment (study III). HD-MTX-based multichemotherapy is an effective induction treatment in CNS lymphoma, but long-lasting responses are rare. BBBD-treatment is well-tolerated and a promising method to attain high drug concentrations in the CNS to eradicate microscopic disease involvement in first- and second-line. CNS-prophylaxis with HD-MTX prevents CNS events in high risk DLBCL. PCNSL is agressive disease despite excellent primary response with HD-MTX based multichemotherapy. BBBD-treatment is a promising method to eradicate microscopic disease in the CNS and achieve a long-term response and cure rate. Fatal CNS relapses can be avoided using CNS-targeted treatment. / Tiivistelmä Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) on yleisin non-Hodgkin lymfooma (NHL), jonka standardihoitona toimii R-CHOP (rituksimabi, syklofosfamidi, vinkristiini, doksorubisiini, prednisoloni). Noin kolmasosalla potilaista tautii etenee hoidosta huolimatta tai uusii hoidon päätyttyä. Relapoituneen tai refraktaarin taudin ennuste on huono. Hyväkuntoisilla ja nuoremmilla potilailla pyritään etenemään uuteen induktiohoitoon ja korkea-annoshoitoon autologisen kantasolusiirteen turvin. Keskushermostouusiutuma on huonoennusteisin DLBCL:n komplikaatio. Suuriannosmetotreksaattihoito liitettynä R-CHOP-hoitoon estää keskushermostouusiutumia. Primaari aivolymfooma (PCNSL) on harvinainen keskushermoston ja silmien alueelle rajautuva lymfooma. PCNSL on herkkä sytostaatti-ja sädehoidolle, mutta pitkäkestoisia vasteita nähdään harvoin. Veriaivoeste estää useimpien tehokkaiden sytostaattien pääsyn keskushermostoon. Veriaivoesteen aukaisuhoidossa veriaivoeste avataan hypertonisella mannitoli-infuusiolla. Toimenpiteen jälkeisellä sytostaatti-infuusiolla saavutetaan kymmenkertaiset lääkeainepitoisuudet keskushermostossa ja voidaan hoitaa mikroskooppista veriaivoesteen takana sijaitsevaa tautia. Väitöskirjatyön tutkimukset ovat retrospektiivisiä. Ensimmäisessä osatyössä analysoitiin PCNSL potilaat, jotka saivat ensilinjassa Bonnin tai Bonnin kaltaista hoitoa. Toisessa osatyössä potilaat hoidettiin joko ensi- tai toisessa linjassa BBBD-hoidolla, päättyen konsolidaatiohoitona annettavaan korkea-annoshoitoon autologisen kantasolusiirteen turvin. Kolmannessa osatyössä analysoitiin suuren aivouusiutumariskin potilaita, joko yhdessä tai ilman keskushermostoon suunnattua hoitoa samanaikaisesti R-CHOP-hoidon kanssa. Suuriannosmetotreksaatti-pohjainen yhdistelmäsolunsalpaajahoito on tehokas induktiohoito aivolymfoomassa pitkäkestoisten vasteiden ollessa harvinaisia. BBBD-hoito on hyvin siedetty ja lupaava hoitomuoto, jolla keskushermostossa voidaan saavuttaa suuret lääkeainepitoisuudet, jotka riittävät hoitamaan mikroskooppisen taudin sekä ensi että toisessa linjassa. Keskushermostoprofylaksia suuriannosmetotreksaatilla estää keskushermosto-uusiutumia suuren riskin DLBCL-potilailla. PCNSL on agressiivinen tauti huolimatta erinomaisista metotreksaattipohjaisilla hoidoilla saavutetuista ensilinjan vasteista. BBBD-hoito on lupaava keino eradikoida mikroskooppinen tauti keskushermostosta ja saavuttaa pitkäaikaisia hoitovasteita, sekä pysyvä paraneminen aivolymfoomassa. Suuriannosmetotreksaattia sisältävällä sytostaattihoidolla voidaan estää fataaleja aivorelapseja DLBCL:ssä.