Les recherches récentes en Neurosciences Affectives apportent des arguments convaincants en faveur du rôle des émotions dans la régulation de nombreux processus sensorimoteurs et cognitifs ayant un fort impact sur la santé mentale et physique.Au cours d'une série d'expériences utilisant des méthodes neuromagnétiques, neurosomatiques et comportementales, nous avons exploré l'impact cérébral, corporel et subjectif de l'information émotionnelle fournie par l'environnement visuel. Dans un premier temps, et pour la première fois en neurosciences, nous avons associé l'enregistrement concomitant de la magnétoencéphalographie (MEG), méthode fonctionnelle permettant une analyse spatiotemporelle fine de l'activité cérébrale, et de l'activité électrodermale, marqueur neurovégétatif robuste de l'activation émotionnelle, lors de la projection de scènes naturelles. Ainsi, en vision centrale, nous avons pu démontrer l'existence d'un lien entre le traitement cérébral précoce des signaux visuels à contenu émotionnel et son impact sur le corps (étude 1); de plus, nous avons déterminé la persistance d'un tel impact en vision périphérique, ce qui a permis d'obtenir des résultats inédits sur un engagement hémisphérique différentiel dans le codage des émotions (étude 2). Dans un second temps, nous avons associé la MEG à une procédure comportementale qui nous a permis d'identifier des effets d'interférence, induits par les stimulations émotionnelles périphériques, dans le codage neurocomportemental des informations présentées au centre du champ visuel (étude 3). Un tel rôle interférant de la valeur émotionnelle pourrait alors aboutir à des inadaptations comportementales. Nous avons donc comparé la performance d'individus sains, anxieux ou présentant une tendance dépressive dans ce paradigme et identifié des patterns hémisphériques asymétriques du codage de l'interférence émotionnelle selon ces variables psychophysiologiques (étude 4).Les recherches présentées dans cette Thèse, à partir de méthodologies et de données neurophysiologiques et comportementales nouvelles, ouvrent des perspectives innovantes sur la compréhension des mécanismes et troubles émotionnels, enjeu majeur de la santé mentale et de ses conséquences neurosomatiques.

L'asthme allergique est caractérisé par une réponse immune adaptative de type Th2 associée à une production des médiateurs pro Th2 tels que les chimiokines CCL17, CCL22 et CCL18. Les agents microbiens peuvent prévenir, aggraver ou sont soupçonnés d'induire l'asthme allergique, par des mécanismes encore incomplètement élucidés qui font intervenir des récepteurs de l'immunité innée capables de les reconnaître. NOD1 est un des récepteurs impliqués, c'est un récepteur intracellulaire qui reconnaît un motif particulier de la paroi de certaines bactéries. IL est capable de favoriser une réponse systémique de type Th2.Cependant aucune étude expérimentale ne s'est intéressée à son rôle dans cette pathologie. Le but de notre travail a été double, tout d'abord, évaluer l'effet de l'agoniste de NOD1 sur la réponse Th2 dans un modèle expérimental d'asthme, et étudier la contribution potentielle des cellules dendritiques dans ce processus, et d'autre part, évaluer les relations directes entre la chimiokine CCL18 et une cellule de l'immunité innée la cellule dendritique (DC) sur la réponse adaptative. Dans la première étude, dans un modèle expérimental d'asthme allergique, nous avons montré que l'administration de l'agoniste de NOD1, au moment de la sensibilisation à des souris sauvages, amplifie la réponse Th2 au niveau des poumons. Cette réponse est caractérisée par une augmentation de la production des chimiokines pro Th2 (CCL17 et CCL22). L'amplification de la réponse inflammatoire pulmonaire de type Th2 est reconstituée par le transfert adoptif de DCs de moelle osseuse (BM-DC) stimulées avec de l'OVA combiné à l'agoniste de NOD1. Par contre les BM-DCs provenant de souris déficientes en CCL17 sont incapables d'amplifier cette réponse. In vitro, les BM-DC murines et les DC humaines (dérivées de monocytes) produisent des quantités importantes de CCL17 et CCL22 en réponse à l'agoniste de NOD1. De plus, les DCs humaines stimulées favorisent la polarisation des cellules T vers un profil Th2. Ces résultats montrent que l'agoniste de NOD1 amplifie la réponse Th2 dans l'asthme allergique, par le biais d'une production de chimiokine pro Th2 (CCL17) par la cellule dendritique, mettant en évidence un nouvel aspect de la fonctionnalité de NOD1. La seconde étude a consisté à évaluer l'effet direct de CCL18, une chimiokine pro Th2 sur les cellules de l'immunité innée, les cellules dendritiques. La différenciation de monocytes de sujets sains en présence de GM-SCF et CCL18 conduit au développement de DCs de phénotype semi-mature, exprimant le CCR7, produisant de l'IL10 et l'enzyme 2,3-indoleamine dioxygenase. Ces DCs induisent le développent de Lc T régulateurs de type Tr1 produisant de l'IL-10 et capables d'inhiber la prolifération de Lc T effecteurs par un mécanisme cytokine dépendant. Lorsque les monocytes proviennent de patients allergiques, l'effet tolérogène de CCL18 est perdu en liaison avec la diminution de la fixation de CCL18 à son récepteur putatif. Ces résultats suggèrent un défaut de régulation chez les sujets allergiques qui pourrait contribuer au défaut de tolérance observé chez les sujets allergiques. Ces données font du CCL18 et de son récepteur putatif des cibles thérapeutiques potentielles.L'ensemble de ces résultats mettent en évidence le rôle important des chimiokines et de leurs interactions avec les cellules dendritiques dans la déviation de la réponse immune en amont et en aval de celle ci.

Des études récentes ont montré que l'anandamide, le principal ligand endogène des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2, possède des effets analgésiques, antidépresseurs et anti-inflammatoires. Dans la perspective de traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), notre approche a été de développer de nouveaux ligands sélectifs du récepteur CB2 permettant de moduler l'inflammation sans provoquer d'effets secondaires centraux, et de nouveaux inhibiteurs de la principale enzyme du métabolisme de l'anandamide, la fatty acid amide hydrolase (FAAH). Ainsi, sur la base des travaux antérieurs de notre groupe, une nouvelle série d'agonistes sélectifs du récepteur CB2 et deux nouvelles séries d'inhibiteurs de FAAH s'articulant autour de plusieurs hétérocycles différents ont été conçues, synthétisées et évaluées pour leur activité biologique. Les résultats pharmacologiques ont révélé des affinités sélectives pour le récepteur CB2 et des activités inhibitrices de la FAAH pour certains composés. Ces travaux ont permis d'établir des relations structure-activité essentielles pour la conception d'agoniste CB2 mais aussi pour la conception de composés prometteurs à double activités: agonistes CB2 / inhibiteurs FAAH. Enfin, deux composés agonistes sélectifs CB2 ont été évalués pour leurs propriétés anti-inflammatoires au niveau intestinal sur modèle murin de colite induite au DSS.

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie caractérisée par une réaction inflammatoire intense avec une destruction du parenchyme pulmonaire et une perte d'élasticité du poumon conduisant à une obstruction quasi-irréversible des voies aériennes. L'utilisation du tabac est le principal facteur de risque de cette maladie. La fumée de cigarette active les cellules épithéliales et les macrophages résidents en libérant des protéases et des chimiokines. Ces phénomènes sont responsables de l'infiltration de cellules inflammatoires dans le poumon, telles que les neutrophiles, les macrophages et les lymphocytes. Ces cellules libèrent des enzymes protéolytiques capables de dégrader les composants de la matrice extracellulaire. Parmi ces protéases, l'élastase du neutrophile (NE) semble stimuler la sécrétion de cytokines, participant ainsi à une inflammation chronique. De fortes évidences montrent que des infections bactériennes récurrentes contribuent à ce processus inflammatoire et par conséquent à l'aggravation de la BPCO. A partir de ces observations, nous nous sommes intéressés aux événements précoces du développement de la BPCO associés à une infection bactérienne récurrente. Dans un premier temps, nous avons montré que l'association d'un extrait de fumée de cigarette à de faibles doses de LPS est capable d'augmenter de façon synergique la libération des chimiokines par les cellules épithéliales alvéolaires. Ce phénomène implique l'activation des voies de signalisation MAP kinase ERK1/2 et JAK/STAT. Nous avons mis en évidence que l'inhibiteur de la phosphodiestérase 4, le roflumilast N-oxide, empêche la sécrétion de ces cytokines inactivant ainsi les voies JAK/STAT et ERK1/2. Dans un deuxième temps, nous avons démontré que la NE peut conduire à la libération de chimiokines par des cellules épithéliales alvéolaires en activant la voie de signalisation p38 et que le roflumilast N-oxide diminue le taux de ces chimiokines. Une approche in vitro sur un modèle de cellules épithéliales alvéolaires a permis de démontrer l'effet synergique du CSE associé au LPS sur la libération de cytokines et sur l'activation des voies de signalisation. Cet effet pourrait être responsable de la progression et de l'exacerbation de la BPCO. Notre étude montre aussi les effets du roflumilast sur la libération de cytokines induites par la NE ou par le CSE/LPS. Ces résultats mettent en lumière d'autres mécanismes par lesquels le roflumilast N-oxide exerce son effet anti-inflammatoire dans la BPCO.

Quantitative soil ingestion studies employing a mass balance tracer approach have been used to determine soil ingestion rate for use in human health risk assessments (HHRAs). Past studies have focused on soil ingestion in populations living in urban/suburban environments and the results have been highly variable. Moreover, there is a paucity of reliable quantitative soil ingestion data to support human health risk assessments of other lifestyles that may be predisposed to ingesting soil, such as indigenous populations following traditional lifestyles. Thus, the primary objective of the research was to determine if populations following lifestyles typical of traditional land use practices in rural or wilderness areas ingest more soil than populations living in urban or suburban environments. Further, the research investigated the use of alternative mass balance tracers, specifically isotopes of the 238U and 232Th decay series, to reduce soil ingestion estimate variability. Mass balance tracer methods were developed and validated in a pilot canine study, and methods using isotope tracers were adapted to permit quantification of sediment ingestion in the benthic fish Moxostoma macrolepidotum (Shorthead Redhorse Sucker). A pilot human soil ingestion study of 7 subjects from an Aboriginal community in British Columbia was conducted over a 3-week period. The mean soil ingestion rate calculated using the daily means of the 4 elemental tracers with the lowest food-to-soil ratios (i.e., Al, Ce, La, Si) was observed to be approximately 74 mg d-1 (standard deviation 91 mg d-1), The median soil ingestion rate was 60 mg d-1, and the 90th percentile was 196 mg d-1. These soil ingestion rate estimates are higher than those currently recommended for HHRAs of adults, and higher than those obtained in most previous studies of adults. However, the estimates are much lower than the earlier qualitative assessments for subsistence lifestyles (i.e., 330-400 mg d-1). The study results also demonstrated that isotopes of the 238U and 232Th decay series radionuclide are not reliable mass balance tracers for estimating soil ingestion in humans; however, they may be useful for quantifying soil and sediment ingestion in wildlife.

Le Stress Oxydant (SO) est bien connu pour être impliqué dans la survenue et le développement des complications du diabète. Il est causé, au moins en partie, par une élévation importante de la glycémie. Chez les sujets diabétiques, lathérapie par l'insuline est vitale et constitue la pierre angulaire de la thérapie. Mais elle ne permet pas d'éviter à long terme l'apparition de complications, résultant du SO induit par les épisodes hyperglycémiques persistants.Chez le sujet sain, des prises en charge nutritionnelles et/ou par l'activité physique ont démontré avec succès leur capacité à diminuer le SO. L'activité physique bien conduite présente de plus l'avantage d'exercer un effet glucorégulateur.L'objectif de ces travaux de thèse était donc de déterminer si l'association de différentes prises en charge pouvait permettre de mieux lutter contre le SO, en agissant par des mécanismes complémentaires, démontrant alors des effetsadditifs. En s'appuyant sur différents protocoles de supplémentation, de traitement à l'insuline et/ou d'entraînement en endurance, nos travaux ont mis en évidence démontré l'intérêt d'un composé alimentaire dérivé du soja, le PFS, dansla prise en charge du SO associé audiabète. Nos travaux ont également mis en évidence que l'insuline et l'entraînement en endurance améliorait le SO induit par l'hyperglycémie, via des mécanismes partiellement différents. Leur association dans la prise en charge du diabète leur permet de potentialiser mutuellement leurs effets respectifs

Des mutations du gène codant la serine-thréonine kinase WNK1 sont responsables de l'Hypertension Hyperkaliémique Familiale (HHF), une forme rare d'hypertension associée à une hyperkaliémie et une acidose métabolique hyperchlorémique. WNK1 donne naissance à une isoforme ubiquitaire, L-WNK1, et à une isoforme dépourvue de domaine kinase fonctionnel et exprimée exclusivement dans le néphron, KS-WNK1. Plusieurs autres isoformes sont générées par un mécanisme d'épissage alternatif mais n'ont jamais été étudiées en détail. Nous avons tout d'abord établi une description exhaustive de l'ensemble des isoformes de WNK1 et quantifié leurs niveaux d'expression respectifs dans un panel de tissus humains et murins ainsi que dans les différents segments du néphron. Nous avons ainsi montré que 9 exons de WNK1 sont soumis à épissage alternatif, ce de manière tissu-spécifique. Dans un second temps, afin de comprendre la physiopathologie de l'HHF, et de ce fait le rôle de WNK1 dans la régulation de la pression artérielle et de l'homéostasie ionique, nous avons généré des souris WNK1+/FHHt, porteuses d'une délétion du premier intron de WNK1, donc de la mutation HHF humaine. Les souris ont une pression artérielle augmentée, une hyperkaliémie et une acidose métabolique hyperchlorémique. Nous avons montré que ce phénotype provient d'une activation du co-transporteur sodium-chlore NCC secondaire à la surexpression de L-WNK1 dans le néphron distal. En conclusion, ce travail a permis d'établir une description détaillée de toutes les isoformes de WNK1 et de leur profil d'expression et de mieux comprendre la physiopathologie de l'HHF par mutation de WNK1

Rabies management can be described as successful only if examined through a human health perspective. Negating companion animal health outcomes in rabies management creates systemic failures as cats and dogs are significant within our society and bridge humans and wildlife in rabies transmission. A shifting pet ownership culture has created opportunities for increased rabies risk. This thesis applied the One Health concept to the rabies management system in an Ontario municipality. The One Health concept considers that the health of humans is inherently connected to the health of companion animals and their shared environment. A mixed methods design informed a visual conceptualization of the rabies management system. Factors influencing human and companion animal health outcomes were identified through multivariable logistic regression models. The human outcome of interest was the recommendation of rabies post-exposure prophylaxis after a potential rabies exposure by a companion animal; the companion animal outcomes were receiving a post-incident rabies vaccine, being euthanized for rabies testing and being placed under observation. Semi-structured interviews were conducted with private veterinarians to understand their perceived role in rabies management. Rabies management is more complex than linear interactions and processes that occur to protect human health. An explicit link between the human and companion animal health outcomes was found. Companion animal species appeared as an influential factor and indicates that ownership practices differ between cats and dogs. This implies that veterinarians are not effectively leveraged as the link between public health and pet owners. Indeed, veterinarian’s approach their rabies management roles based on their prioritization of the seriousness of rabies compared to the risk. Through the application of One Health thinking to the municipal rabies management system, it is clear that there is a public-private divide where mitigating human rabies exposures conflicts with the prevention of rabies in companion animals.

This diploma thesis focuses on influences that arise from changes in global bioclimatic conditions and further affect human health and health. The most common in the literature bioclimatic factors affecting human health are the sun radiation, air temperature, precipitation, snow, wind and soil temperature. In most cases, one agent does not act alone but together with others. The work deals not only with health risks as a result of global changes at present, it also gives examples from the past and the forecast of the global climate of our planet in the near future.

Summer (JJA) temperature (T) and equivalent temperature (TE) for 18 of the largest cities in the eastern United States are investigated for two time periods: 1948-2014 and 1973-2014. Because temperature provides an incomplete description of lower tropospheric heat content, we supplement with TE, which also accounts for the energy associated with moisture. An auxiliary investigation using air mass data from the Spatial Synoptic Classification (SSC) augments the investigation of T and TE trends. The trend analysis revealed significant trends in Tmin at all stations over the 67-year time period and over most stations for the shorter (41-year) period. Minimum TE likewise increases nearly everywhere in the longer series, but at only around half of the stations in the shorter series. Stations with increasing TE in the shorter period are primarily coastal or located in the southern and upper Midwest, where there has also been a noticeable lack of warming. Our results also exhibit a decrease in the diurnal TE range that accompanies the documented decrease in diurnal temperature range over the same period. Trends in T and TE are evaluated in the context of changes in air mass frequency. A heat wave analysis was also conducted to identify changes in intensity and frequency using T and TE Overall, our findings suggest that TE provides a more comprehensive perspective on recent climate change than T alone. With heat wave frequency and intensity projected to increase, we recommend adoption of TE to account for changes in total surface heat content.