As revisões sistemáticas são consideradas os desenhos experimentais capazes de guiar os cuidados em saúde. Contudo, as revisões narrativas ainda são largamente publicadas até o presente momento. No âmbito do tratamento das doenças periodontais, diversos estudos têm reportado que o uso adjuvante de estatinas à terapia periodontal mecânica pode acarretar melhorias nos parâmetros clínicos periodontais, como adicionais reduções de profundidade de sondagem e ganhos de inserção clínica. O objetivo deste trabalho é contextualizar a informação advinda de uma revisão sistemática realizada sobre um tema clínico significativo e compreender qual o seu papel como suporte da atenção ao paciente periodontal, a partir da compreensão obtida no estudo bibliométrico de revisões de literatura. No estudo bibliométrico, uma amostra representativa das revisões de literatura, publicadas na base Scopus, foi selecionada. Tipo de revisão, número de citações, ano de publicação, temática do estudo e outras variáveis foram coletadas. Nesse estudo, observou-se que o número de revisões sistemática tem aumentado significativamente ao longo dos anos quando comparados com o número de revisões narrativas. Apesar disso, o número ajustado de citações das revisões sistemáticas não difere significativamente das recebidas nas revisões narrativas. Já na revisão sistemática de uso adjuvante de estatinas, uma estratégia de busca nas bases Pubmed, Scopus e Embase foi realizada para identificar todos os ensaios clínicos que tenham utilizado estatinas como adjuvantes ao tratamento periodontal mecânico em comparação à terapia periodontal mecânica isolada ou associada a placebo. Quinze estudos foram selecionados. Observou-se que, na maioria dos estudos, o uso adjuvante de estatina apresentou adicionais reduções de profundidade de sondagem e ganhos de inserção clínica quando comparado com seus respectivos grupos controles. Contudo, a alta heterogeneidade desse resultado e o grande número de estudos ser executado por um mesmo grupo de pesquisa são fatores limitadores dessa revisão sistemática. Dessa maneira, pode-se concluir que o número de revisões sistemáticas vem aumentando a longo do tempo, porém o seu número de citações parece não acompanhar as mesmas tendências. Além disso, o uso adjuvante de estatina na terapia periodontal ainda não deve ser recomendado até a execução de outros estudos com melhor qualidade. / Systematic review is considered the experimental design capable of guiding the health care. However, narrative reviews are broadly published nowadays. Regarding periodontal diseases treatment, several studies reported that the adjuvant use of statins to mechanical periodontal treatment may promote additional improvements in clinical periodontal parameters, such as additional reduction in probing depth and clinical attachment gain. This study aimed to contextualize the information obtained in a systematic review about a significant clinical thematic and comprehend is its role in the periodontal care, through information gathered in a bibliometric study of literature review studies in Dentistry. In the bibliometric study, a representative sample of literature reviews studies, published in Scopus database, was selected. Type of review, number of citations, year of publication, study thematic, and other variables were collected. It was showed that the number of systematic reviews increased throughout the years in comparison to narrative reviews. Additionally, the Dentistry clinical fields presented the highest number of published systematic reviews. Despite of that, the mean adjusted number of citations granted for systematic reviews did not differ from the narrative ones. Regarding the performed systematic review, a search strategy was conducted on Pubmed, Scopus, and Embase databases to identify all clinical trials that used statins as adjuvant to mechanical periodontal treatment in comparison to mechanical periodontal treatment alone or in association with placebo. Fifteen studies were included. It was showed that most of the included studies presented additional reduction in probing depth and clinical attachment gain in comparison to their control groups. However, the high heterogeneity among the studies and the high number of studies conducted by the same research group are limitations of the present systematic review. It was concluded that the number of systematic review are increasing dramatically throughout the years, but this trend is not followed by the number of citations granted to this type of study. Furthermore, the adjuvant use of statin in the mechanical periodontal therapy may not be recommended until further well-designed studies have been published.

nÃo hà / O aumento nos Ãltimos anos de indivÃduos imunocomprometidos, como portadores da SÃndrome da ImunodeficiÃncia Adquirida, de doenÃas malignas, transplantados e outros usuÃrios de terapias imunossupressoras, favorece o surgimento de infecÃÃes oportunistas, principalmente as de teor fÃngico, como a candidÃase e a criptococose. Apesar de a terapia antifÃngica atual ser eficiente na maioria dos casos, algumas vezes fazem-se necessÃrias novas drogas que atuem como alternativa ou como coadjuvantes no tratamento para potencializar o efeito dos antifÃngicos utilizados. As estatinas sÃo fÃrmacos hipolipemiantes mais prescritos mundialmente para doenÃas cardiovasculares. Entretanto, recentemente, tem sido descritos outros efeitos benÃficos destas drogas, como, por exemplo, o controle de infecÃÃes. Este trabalho teve como objetivo determinar a atividade antifÃngica in vitro das estatinas ante 51 cepas de Candida, sendo 16 de C. albicans, 11 de C. krusei, 12 de C. tropicalis e 12 de C. parapsilosis, e 25 cepas de Cryptococcus, sendo 12 de C. gattii e 13 de C. neoformans, por meio de testes de microdiluiÃÃo em caldo, segundo documento M27-A3 padronizado pelo CLSI. O intervalo de concentraÃÃo testado para pravastatina foi de 50 a 0,0977 mg/mL, para sinvastatina, 1 a 0,0020 mg/mL e para atorvastatina, 10 a 0,0200 mg/mL. Pravastatina inibiu 37 leveduras do gÃnero Candida apresentando concentraÃÃo inibitÃria mÃnima (CIM) na faixa de 1,56 a 6,25 mg /mL e as cepas restantes nÃo foram inibidas mesmo na maior concentraÃÃo testada (50 mg /mL), enquanto que sinvastatina e atorvastatina apresentaram atividade antifÃngica sobre todas as 51 cepas avaliadas, apresentando CIMs de 0,02 a 1 mg / mL e 0,04 a 5,00 mg / mL, respectivamente. Para o gÃnero Cryptococcus, apenas 4 cepas foram inibidas ante a pravastatina (CIM = 25 mg / mL), por outro lado, sinvastatina inibiu todas as 25 cepas (CIM = 0,06 a 1 mg / mL), e atorvastatina apenas 8 cepas (CIM = 0,62 a 2,5 mg / mL), sendo que as 17 restantes nÃo foram inibidas mesmo na maior concentraÃÃo testada ( ≥ 10 mg / mL). Foi determinada concentraÃÃo fungicida mÃnima (CFM) de pravastatina sobre 15 cepas do gÃnero Candida (CFM = 3,12 a 25 mg / mL), de sinvastatina sobre 34 cepas (CFM = 0,03 a 1 mg / mL), e de atorvastatina sobre 16 cepas (CFM = 0,04 a 0,31 mg / mL). Para o gÃnero Cryptococcus, das 25 cepas testadas, pravastatina exibiu CFM sobre apenas 3 cepas (CFM = 50 mg / mL), sinvastatina sobre 21 cepas (CFM = 0,12 a 1 mg / mL), e atorvastatina sobre 1 cepa (CFM = 1 mg / mL). Esta atividade inibitÃria in vitro de estatinas sobre espÃcies de Candida e Cryptococcus, abre uma perspectiva importante para a investigaÃÃo do possÃvel uso destas drogas com finalidade antifÃngica in vivo. / In the past years, fungal opportunistic infections, especially, candidiasis and cryptococcosis, have become more frequent because of the increase in the number of immunocompromised individuals, such as AIDS, transplant and cancer patients and those that are on immunosuppressive therapy. In spite of being effective, sometimes it is necessary to use new drugs as alternatives or as adjuvants in order to potentiate the effect of the classical antifungal therapy. Statins are the most prescribed hypolipemiant drugs worldwide for preventing cardiovascular diseases. However, other benefic effects for these drugs have been described, such as the control of infections. This work aimed at determining the antifungal activity of statins against Candida spp. and Cryptococcus spp. The minimum inhibitory concentrations (MICs) for three different statins (pravastatin, simvastatin and atorvastatin) were determined against 51 strains of Candida spp. (16 C. albicans, 11 C.krusei, 12 C. tropicalis and 12 C. parapsilosis) and 25 strains of Cryptococcus spp. (12 C. gattii and 13 C. neoformans), through broth microdilution assay, according to the Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI - Document M27-A3). The concentration tested for pravastatin ranged from 50 to 0.0977 mg/mL, for simvastatin, it ranged from 1 to 0.0020 mg/mL and, for atorvastatin, it varied from 10 to 0.0200 mg/mL. Pravastatin inhibited 37 Candida strains, with MICs varying from 1.56 to 6.25 mg/mL and the remaining strains were not inhibited, even at the highest concentration tested (50 mg/mL). Simvastatin and atorvastatin, on the other hand, inhibited all 51 Candida strains evaluated, presenting MICs ranging from 0.02 to 1 mg/mL and from 0.04 to 5 mg/mL, respectively. Concerning Cryptococcus spp., only four strains were inhibited by pravastatin (MIC=25 mg/mL), while all 25 strains were inhibited by simvastatin (0.06≤MIC≤1 mg/mL) and eight were inhibited by atorvastatin (0.62≤MIC≤2.5 mg/mL) and the remaining 17 were not susceptible to the highest atorvastatin concentration tested (10 mg/mL). The minimum fungicidal concentrations (MFCs) for the tested statins were also determined. The MFC for pravastatin against Candida spp. was determined against 15 strains (3.12≤MIC≤25 mg/mL). The MFC values for simvastatin were determined for 34 strains of Candida spp. (0.03≤MFC≤1 mg/mL), while those for atorvastatin were determined against 16 strains (0.04≤MFC≤0,31 mg/mL). Concerning Cryptococcus spp., the 25 strains tested, MFC values for pravastatin were found against three strains (MFC=50 mg/mL), while those for simvastatin were determined against 21 strains (0.12≤MFC≤1 mg/mL) and those for atorvastatin were determined against one single strain (MFC=1 mg/mL). This in vitro inhibitory activity of statins against Candida spp. and Cryptococcus spp. creates an important perspective for the use of these drugs in vivo in order to control fungal infections.

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As dislipidemias são importantes fatores de risco para desenvolvimento de Doenças Cardiovasculares (DCV) comprovado através de grandes estudos observacionais. Estudos demonstraram que a prescrição regular de hipolipemiantes (estatinas e fibratos) pode reduzir a ocorrência de eventos cardiovasculares e diminuir a mortalidade. Objetivou-se realizar uma análise econômica e a influência de atorvastatina, sinvastatina, bezafibrato e ciprofibrato sobre a morbimortalidade cardiovascular em indivíduos que fizeram uso destes medicamentos em 2007 dispensados no Programa de Medicamentos Excepcionais do Ministério da Saúde distribuídos pela Farmácia Ambulatorial do Hospital das Clínicas da FMRP-USP. Trata-se de um estudo observacional, descritivo e de caráter transversal. A casuística foi composta por 332 (31,11%) indivíduos sorteados aleatoriamente dentre 1067 pacientes (erro padrão de 5%), de ambos os sexos, encaminhados pelo Sistema Único de Saúde (SUS) e consultórios particulares. Os indivíduos selecionados foram submetidos a uma entrevista e seus prontuários médicos analisados. Dos 310 pacientes entrevistados, 157 (51%) eram do sexo masculino. A faixa etária variou de 15 a 63 anos (X= 62,0 ± 12,23). Constatou-se 5 óbitos em 2007, sendo 100% do sexo masculino, com idade variando de 57 a 74 anos (X= 68,2 ± 6,95). 227 (73,22%) pacientes fizeram uso de estatinas, 54 (17,42%) de fibratos e 31 (10%) controles (sem uso de medicamentos). De 246 (79,35%) indivíduos analisados, a média do índice de massa corpórea (IMC) foi >28,7 Kg/m2; 121 (39%) pacientes fizeram uso de sinvastatina, 104 (34%) atorvastatina, 25 (8%) ciprofibrato, 29 (9%) bezafibrato. O perfil lipídico apresentou-se mais elevado no grupo atorvastatina e bezafibrato. Em relação aos eventos e/ou procedimentos, houve um total de 253. 132 (52,17%) pacientes apresentaram aterosclerose documentada, 60 (23,71%), angina pectoris, 28 (11,47%) insuficiência cardíaca, 6 (2,44%) infarto agudo do miocárdio, 6 (2,44%) aneurisma arterial e 4 (1,62%) acidente vascular encefálico. Quanto aos procedimentos, constatou-se a realização de 11 cateterismos cardíacos e 7 angioplastias. Quanto à análise econômica, o tratamento do grupo atorvastatina apresentou o maior custo (R$994,69 paciente/ano), já no grupo da sinvastatina (R$337,61 paciente/ano) houve maiores gastos com exames laboratoriais e complementares. Entre o grupo dos fibratos não houve diferenças importantes com relação ao custo do tratamento. Conclui-se que entre os indivíduos estudados, prevaleceu a população idosa, maior número de óbitos no sexo masculino; houve a prevalência de sobrepeso/obesidade (IMC > 25 kg/m2); aterosclerose documentada e angina pectoris foram os eventos cardiovasculares predominantes e o cateterismo cardíaco o procedimento mais realizado. O tratamento com atorvastatina foi o mais oneroso, entretanto, seus pacientes apresentaram menor ocorrência de eventos e procedimentos cardiovasculares, além do menor custo com exames laboratoriais. / Dyslipidemias are a major risk factor for the development of cardiovascular diseases. Several studies have shown that regular prescribing of lipid-lowering drugs (statins and fibrates) can reduce cardiovascular events and decrease overall mortality. The objectives of this study were to perform a economic analysis and the influence of atorvastatin, simvastatin, bezafibrate or ciprofibrate on the cardiovascular morbimortality in individuals who used these drugs during the year of 2007, dispensed by the Outpatient Pharmacy of Clinical Hospital of FMRP-USP according to the Exceptional Medicines Program of Ministry of Health. This is an observational and descriptive study of transversal character. The sample was composed of 332 (31,11%) individuals, randomly selected among 1067 patients (standard error of 5%), of both sexes, living in Ribeirão Preto-SP conveyed by the Single System of Health (SUS) and private clinics. Individuals were submitted to an interview and had their medical records examined. Among the 310 patients interviewed, 157 (51%) were males with ages ranging from 15 to 63 years old (X= 62,0 ± 12,23). Five deaths were reported in 2007, and of those patients, 100% were males, with ages ranging from 57 to 74 years old (X= 68,2 ± 6,95). 227 (73,22%) patients were using statins, 54 (17,42%) fibrates and 31 (10%) controls (no use of drugs). The average of body mass index (BMI) of 246 (79,35%) patients evaluated was above 28,7 Kg/m2; 121 (39%) patients were using simvastatin, 104 (34%) atorvastatin, 25 (8%) ciprofibrate and 29 (9%) bezafibrate. The lipid profile was more elevated in atorvastatin and bezafibrate groups. A total of 253 events and/or procedures were found. 132 (52,17%) patients had atherosclerosis documented, 60 (23,71%) angina pectoris, 28 (11,47%) heart failure, 6 (2,44%) acute myocardial infarction, 6 (2,44%) arterial aneurysm, 4 (1,62%) vascular brain accident. Regarding the procedures, 11 cardiac catheterism and 7 angioplasties were verified. Regarding the economic analysis, atorvastatin treatment group showed to be the most expensive one (R$ 994,69 patient/year). For the simvastatin group (R$337,61 patient/year), there were increased costs for lab and complementary tests, while among the group of fibrates there were no substantial differences in the cost of treatments. It is concluded that among the evaluated individuals, there was a prevalence of elderly people, deaths of male patients and overweight (BMI > 25kg/m2). The presence of atherosclerosis and angina pectoris were the predominant cardiovascular events and the cardiac catheterism procedure was the most performed. Although treatment with atorvastatin was the most expensive, patients in that treatment had a lower incidence of cardiovascular events and procedures, and lower costs with lab and complementary tests.

Orientador: Anibal Eugenio Vercesi / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-09-11T21:10:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Velho_JesusAntonio_D.pdf: 7243183 bytes, checksum: e41359a2677f40435f99f0f40830ee99 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Resultados recentes do nosso grupo demonstram que mitocôndrias de camundongos hipercolesterolêmicos por deficiência do receptor de LDL (LDLR-1-) apresentam uma baixa capacidade antioxidante em função do alto consumo de NADPH para sustentar elevadas taxas de lipogênese (Oliveira et al., FASEB J. 19: 278-280; 2005). Neste trabalho, o estresse oxidativo mitocondrial dos camundongos LDLK-/- foi caracterizado, mostrando uma diminuição da razão GSH/GSSG e altos níveis de grupos carbonilas protéicos quando comparado com camundongos controles. Não foram encontradas diferenças significativas na atividade do sistema antioxidante glutationa peroxidase/redutase. Catalase exógena preveniu a oxidação espontânea de NAD(p)H endógeno em mitocôndrias isoladas de camundongos LDLR-/-, indicando que esta oxidação é mediada por 'H IND. 2' 'O IND. 2' gerado pela mitocôndria. A alta taxa de liberação de 'H IND. 2' 'O IND. 2' por mitocôndrias de camundongos LDLR-/- também foi previnida na presença de rotenona e isocitrato exógeno, os quais mantém o conteúdo endógeno de NAD(p) completamente reduzido. A nossa hipótese de que altas taxas de lipogênese diminuem a razão NADPH/NADP+ devido à redução do conteúdo de substratos ligados ao NADP é suportada pela observação de que o consumo de oxigênio mantido por substratos endógenos foi menor em mitocôndrias de camundongos LDLR-/- quando comparado com mitocôndrias controles, mas foi similar na presença de isocitrato exógeno. De fato, os níveis mitocondriais de isocitrato foram significativamente menores em camundongos LDLK-/-. Na segunda parte do trabalho, nós utilizamos estatinas (inibidores da 3- hidróxi-3-metilglutaril CoA redutase) na tentativa de corrigir o estresse oxidativo observado em camundongos LDLR-/-, mas descobrimos que o tratamento com a lovastatina piora este efeito. Mitocôndrias isoladas de figado de camundongos LDLR-/- tratados durante 15 dias com doses terapêuticas (100 mg/kg, v.o.) de lovastatina apresentaram uma maior susceptibilidade para desenvolver transição de permeabilidade mitocondrial (TPM). Em experimentosin vitro, lovastatinainduziuTPM de forma dose-dependente (10-80 'mu'M) por um mecanismo sensível a ciclosporina A (inibidor de ciclofilina), ditiotreitol (agente redutor), ADP (inibidor do translocador de nucleotídeo de adenina), catalase (redutor de 'H IND. 2' 'O IND. 2') e EGTA (quelante de cálcio). Em concordância com a inibição do inchamento mitocondrial por ditiotreitol, a lovastatina também diminuiu o conteúdo de grupos tiólicos de proteínas de membrana. Sinvastatina teve efeitos similares a lovastatina sobre as mitocôndrias; entretanto a pravastatina, uma estatina hidrofilica, apresentou menor capacidade de induzir a TPM. Estes resultados demonstram que estatinas podem atuar diretamente na mitocôndria tanto in vivo quanto in vitro induzindo transição de permeabilidade, que é um processo envolvido na morte celular / Abstract: Recent results from our group demonstrated that hypercholesterolemic LDL receptor knockout (LDLR-/-) mice mitochondria possess a lower antioxidant capacity due to a large consumption of reducing equivalents from NADPH to sustain high rates of lipogenesis (Oliveira et al., FASEB J.; 19: 278-280; 2005). In this work, LDLR-/- mice oxidative stress was further characterized by showing a lower mitochondrial GSH/GSSG ratio and a higher liver content of protein carbonyls as compared to control mice. No differences in the activity of the antioxidant enzyme system glutathione reductase/peroxidase was observed. Exogenous catalase prevented the spontaneous oxidation of endogenous NAD(p)H in mitochondria isolated from LDLR-/- mice, indicating that this oxidation is mediated by mitochondrial generated 'H IND. 2' 'O IND. 2'. The higher rate of 'H IND. 2' 'O IND. 2' release in LDLK/- mitochondria was also prevented by the presence of exogenous isocitrate and rotenone, which maintain NADP fully reduced. Our hypothesis that high rates of lipogenesis decreases NADPH/NADP+ ratio due to a decreased content of NADP-linked substrates is supported by observations that oxygen consumption supported by endogenous substrates was lower in LDLR-/- mice than in control mitochondria, but was similar in the presence of exogenous isocitrate. Indeed, endogenous mitochondriallevels of isocitrate were significantly lower in LDLK-/- mice. ln the second part ofthis work, we used statins (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors) in an attempt to Correct the oxidative stress observed in LDLK-/- mice, but we found that the drug treatment worsened this defect. We report here that liver mitochondria isolated from hypercholesterolemic LDL receptor knockout mice treated during 15 days with therapeutic doses (100 mg/kg, p.o.) of lovastatin presented a higher susceptibility to develop membrane permeability transition (MPT). In experiments in vitro, lovastatin induced MPT in a dose-dependent manner (10-80 'mu' M) by a mechanism sensitive to cyclosporin A (cyclophilin inhibitor), dithiothreitol (reducing agent), ADP (adenine nucleotide carrier inhibitor), catalase ('H IND. 2' 'O IND. 2' reductant) and EGTA (calcium chelator). In agreement with the inhibition of the mitochondrial swelling by dithiothreitol, lovastatin also decreased the content of total mitochondrial membrane protein thiol groups. Simvastatin had similar effects on mitochondria; however, pravastatin, a hydrophilic statin, had a weaker effect in inducing MPT. These results demonstrate that statins can act directly on mitochondria either in vivo or in vitro inducing permeability transition, which is a process involved in cell death / Doutorado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Doutor em Fisiopatologia Medica

Cheung, Chi Yun. / "September 2011." / Thesis (M.Phil.)--Chinese University of Hong Kong, 2011. / Includes bibliographical references (leaves 57-59). / Abstracts in English and Chinese. / Acknowledgment --- p.i / Table of Contents --- p.ii / Abstract --- p.iii / Abstract (Chinese Version) --- p.iv / Abbreviation --- p.v / Chapter 1. --- Introduction --- p.1 / Chapter 1.1 --- General Background --- p.1 / Chapter 1.2 --- Mechanism of action --- p.3 / Chapter 1.2.1 --- Biosynthetic pathway of cholesterol --- p.3 / Chapter 1.2.2 --- Inhibition of HMG-CoA reductase by statins --- p.4 / Chapter 1.2.3 --- Plasma cholesterol reduction effect --- p.5 / Chapter 1.3 --- Previous syntheses of statin analogs --- p.5 / Chapter 1.3.1 --- Synthesis from (S)-malic acid --- p.6 / Chapter 1.3.2 --- Synthesis via enantioselective deprotonation --- p.7 / Chapter 1.3.3 --- Synthesis via asymmetric Diels-Alder reaction --- p.9 / Chapter 2. --- Results and Discussion --- p.11 / Chapter 2.1 --- Approaches towards construction of statin analogs --- p.11 / Chapter 2.2 --- Attempt to synthesize alkene 49 from D-arabinose --- p.12 / Chapter 2.3 --- Construction of alkene 49 from D-mannitol --- p.14 / Chapter 2.4 --- Olefin metathesis and conversion to statin analogs --- p.28 / Chapter 3. --- Conclusion --- p.32 / Chapter 4. --- Experimental Section --- p.33 / Chapter 5. --- References --- p.57 / Chapter 6. --- Appendix ii --- p.60

Thesis (Ph. D.)--Case Western Reserve University, 2007. / [School of Medicine] Department of Neurosciences. Includes bibliographical references.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2007. / Härtill 4 uppsatser.

Thesis (Ph. D.) -- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 2004. / Vita. Bibliography: 100-110.

Thesis (Ph.D. in Epidemiology) -- University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, 2005. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 83-102).