Introduction : Le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par l'inattention et/ou l'hyperactivité-impulsivité. Le TDAH est un trouble fréquent qui affecte environ 5% à 8% des enfants et des adolescents, et 4% des adultes. Les lignes directrices recommandent un traitement pharmacologique comme traitement de première intention pour le TDAH chez l'adulte. Bien que rare, il y a une augmentation constante de l'utilisation des médicaments pour le TDAH chez les adultes, y compris les femmes en âge de procréer et durant la grossesse. Ils représentent donc une exposition aux médicaments de plus en plus fréquente. Le TDAH non traité a un impact sur le bien-être ainsi que sur la santé psychosociale de la femme. D’ailleurs, il est associé à d’importants problèmes professionnels, interpersonnels et psychosociaux. Les préoccupations concernant l'exposition in utero aux médicaments pour traiter le TDAH reposent principalement sur l'impact que ces derniers peuvent avoir sur le fœtus. Objectifs : Cette thèse comprend trois volets de recherche liés à l’utilisation des médicaments psychostimulants et non stimulants dans le traitement du TDAH durant la grossesse. Le premier volet de recherche vise à décrire la prévalence d'utilisation, les dosages et les déterminants de l'utilisation des différents médicaments dans le traitement du TDAH chez les femmes enceintes. Le second volet de recherche consiste à évaluer l’association entre l’utilisation de médicaments pour le TDAH chez la femme enceinte et le risque de TDAH chez l’enfant. Le troisième volet de recherche est subdivisé en deux parties. La première partie visant à déterminer l'association entre l'exposition aux médicaments pour le TDAH au premier trimestre et le risque de malformations congénitales majeures (MCMs). La seconde partie consiste à évaluer l'impact du biais de sélection dans les études pharmacoépidémiologiques périnatales en utilisant des cohortes d’étude basée sur différents critères d’éligibilité. Méthodologie : Le programme de recherche est basé sur les données de la Cohorte des grossesses du Québec (CGQ). Dans le premier volet de cette thèse, nous avons effectué une étude de cohorte longitudinale chez les femmes couvertes par le régime d'assurance médicaments de la RAMQ de 1998 à 2015 pour identifier la prévalence et les déterminants de l’utilisation des médicaments pour le TDAH. Les déterminants de l'utilisation des médicaments pour le TDAH durant la grossesse ont été estimés avec des équations d'estimation généralisées. Dans le second volet nous avons utilisé un devis d’étude de cohorte pour mesurer le risque de survenue de TDAH chez l’enfant à la suite de l’exposition in utero aux médicaments pour le TDAH. Une analyse de survie pour modéliser le temps à la survenue de l’événement a d’abord été menée. Par la suite, pour prendre en compte les facteurs intrafamiliaux invariants non mesurés dans le premier modèle d’analyse, nous avons évalué le risque de TDAH chez l’enfant par l’intermédiaire d’une analyse de type « siblings ». Dans le troisième volet, nous nous sommes intéressés à l’aspect épidémiologique et méthodologique des études périnatales antérieures dans l’évaluation du risque de malformations congénitales majeures. Compte tenu des limites méthodologiques relatives aux études antérieures, nous avons effectué une étude de cohorte incluant tous les enfants singletons nés à terme, les mortinaissances et les avortements induits et planifiés afin d’évaluer le risque de malformations congénitales majeures et l'impact d'un biais de sélection potentiel dans les études pharmacoépidémiologiques périnatales. Résultats : Les résultats du projet 1 ont démontré que la prévalence de l'utilisation de médicaments pour le TDAH chez les femmes enceintes au Québec a augmenté de façon significative entre 1998 et 2015. Les résultats du projet 2 ont permis de constater que l'exposition in utero aux médicaments pour le TDAH n'était pas associée à un risque accru de TDAH chez les enfants. Nos analyses combinant la régression de Cox et l’analyse de type « sibling » suggèrent que l'association est due à des facteurs environnementaux génétiques et/ou familiaux. Finalement, les résultats du projet 3 ont démontré que l'utilisation de médicaments pour le TDAH au cours du premier trimestre augmente le risque de MCMs de 29% chez les nouveau-nés, en particulier de malformations cardiaques. La définition des critères d'inclusion n'expliquerait pas l'ampleur du risque de MCM associé à l'utilisation de médicaments pour le TDAH. Conclusion : Ce programme de recherche dresse un portrait global de l’usage et des risques des traitements pharmacologiques spécifiques au TDAH chez les femmes enceintes au Québec. L’usage des médicaments psychostimulants et non stimulants dans le traitement du TDAH durant la grossesse augmente significativement au fil du temps. L’exposition in utero aux médicaments pour traiter le TDAH ne serait pas associée à un risque accru de TDAH chez les enfants. De ce fait, l'association est très probablement due à des facteurs environnementaux génétiques et/ou familiaux. Bien que les conséquences fœtales de l'exposition prénatale restent à déterminer, l’utilisation de ces médicaments dans le traitement du TDAH au cours du premier trimestre augmente le risque de malformations congénitales majeures chez le nouveau-né. Ainsi, ces informations sont importantes dans l’évaluation des stratégies de traitement du TDAH chez les femmes enceintes. / Introduction: Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder characterized by inattention and/or hyperactivity-impulsivity. ADHD is a common disorder that affects about 5% to 8% of children and adolescents, and 4% of adults. Guidelines recommend pharmacological treatment as the first-line treatment for adult ADHD to manage symptoms and impairments. Although rare, the use of these drugs in adults, including women of childbearing age, has increased significantly. They therefore represent an increasingly frequent exposure to these drugs during pregnancy. Untreated ADHD has an impact on the well-being as well as on the psychosocial health of women. Moreover, it is associated with important professional, interpersonal and psychosocial problems. Concerns about in utero exposure to ADHD drugs are based primarily on the impact they may have on the fetus. Objectives: This thesis includes three research projects related to the use of psychostimulant and nonstimulant drugs in the treatment of ADHD during pregnancy. The first project of the research aims is to describe the prevalence of use, the dosages and the determinants of the use of the different drugs in the treatment of ADHD in pregnant women. The second project of the research is to assess the association between the use of ADHD drugs in pregnant women and the risk of ADHD in children. The third research project is subdivided into two parts. The first part aims to determine the association between exposure to ADHD drugs in the first trimester and the risk of major congenital malformations. The second part consists of evaluating the impact of selection bias in perinatal pharmacoepidemiologic studies using study cohorts based on different eligibility criteria. Methodology: The research program is based on data from the Quebec Pregnancy Cohort (QPC). In the first project of this thesis, we carried out a longitudinal cohort study among women covered by the RAMQ drug insurance plan from 1998 to 2015 to describe the prevalence and identify the determinants of the use of ADHD medication. The determinants of ADHD medication use during pregnancy were estimated with generalized estimation equations. In the second project, we used a cohort study design to measure the risk of ADHD in children following in utero exposure to ADHD medications. A survival analysis to model the time of onset of the event was first performed. Subsequently, to take into account the invariant intrafamily factors not measured in the first model, we assessed the risk of ADHD in children with a sibling design. In the third project, we looked at the epidemiological and methodological aspect of previous perinatal studies in assessing the risk of major congenital malformations. Given the methodological limitations of previous studies, we performed a cohort study including all singletons born at term, stillbirths and induced/planned abortions in order to assess the risk of major congenital malformations and the impact of a potential selection bias in perinatal pharmacoepidemiologic studies. Results: The results of the first project demonstrated that the prevalence of ADHD medication use among pregnant women in Quebec increased significantly between 1998 and 2015. The results of the second project showed that exposure in utero medication for ADHD was not associated with an increased risk of ADHD in children. Our method of analysis combining Cox regression and sibling analysis suggests that the association is due to genetic and/or familial environmental factors. Finally, the results of the third project demonstrated that the use of ADHD medication during the first trimester increases the risk of MCMs by 29% in live-born singletons, especially heart defects. The definition of the inclusion criteria would not explain the magnitude of the risk of MCM associated with the use of medications for ADHD. Conclusion: This research program provides a comprehensive portrait of the use and risks of pharmacological treatments specific to ADHD in pregnant women in Quebec. The use of psychostimulant and nonstimulant medications in the treatment of ADHD during pregnancy increases significantly over time. In utero exposure to medications to treat ADHD is not believed to be associated with an increased risk of ADHD in children. Therefore, the association is most likely due to genetic and/or familial environmental factors. Although the fetal consequences of prenatal exposure remain to be determined, the use of these medications in the treatment of ADHD in the first trimester increases the risk of major congenital malformations in the infant. Thus, this information is important in evaluating treatment strategies for ADHD in pregnant women.

Le Trouble du Spectre de l’Autisme (TSA) est un trouble neurodéveloppemental défini par deux caractéristiques principales : un comportement social atypique et des intérêts restreints et répétitifs incluant une rigidité comportementale. Le comportement social atypique est typiquement mesuré et quantifié par des déficits de Théorie de l’Esprit (ToM). Les outils classiques pour évaluer la ToM comportent plusieurs limites dont les biais liés à la subjectivité, la pauvre validité écologique et le manque d’échange réciproque. Ainsi, une tâche dyadique et intégrative pourrait pallier ces limites. En population adulte autiste, une telle tâche a été testée. Concrètement, le jeu du Penny-Hiding Game (PHG), où un joueur doit deviner dans laquelle de ses mains un adversaire a caché une pièce de monnaie, a été administré à un groupe de personnes autistes et un groupe de personnes non-autistes. La tâche comportait deux contextes : l’un social, où le participant croyait qu’il jouait contre un être humain en ligne, et l’un non-social, où le participant était informé qu’il jouait contre un ordinateur seulement. Cette étude a montré que les personnes autistes se montraient insensibles au contexte dans leur comportement modélisé par un phénotype computationnel comportant deux indices : la sophistication et la flexibilité. De plus, l’étude a identifié une stratégie de jeu qui semblait propre au groupe autiste. Le phénotype computationnel permettait aussi de classer les participants avec un taux de spécificité équivalent aux outils diagnostiques standards. La présente étude vise donc à étendre cette compréhension de la réciprocité sociale des personnes autistes à une population pédiatrique. L’enjeu des comorbidités en autisme constitue également un frein important aux avancées scientifiques. Ainsi, nous avons décidé d’inclure deux groupes dans notre échantillon qui présentent les comorbidités les plus prévalentes en autisme : le Trouble de l’Attention avec et sans Hyperactivité (TDAH) et les Troubles Anxieux (TA). À la suite d’une analyse de la performance avec ces trois groupes et une inspection visuelle des séquences de choix au cours de la tâche, un paramètre d’alternance/persévération et un groupe d’enfants neurotypiques (NT) ont été ajoutés. Ces deux ajouts font de ce mémoire une étude partiellement exploratoire. Le but était donc de valider la tâche informatique du PHG auprès de populations pédiatriques cliniques, d’identifier et d’explorer des différences de groupes au niveau des stratégies de jeu, de la performance et du phénotype computationnel et d’explorer le rôle potentiel des associations entre le phénotype computationnel, la performance et les symptômes associées aux trois conditions cliniques à l’étude : les symptômes autistiques, attentionnels/exécutifs et anxieux. Les analyses ont permis de révéler que le groupe NT avait une performance significativement supérieure aux groupes TSA, TDAH et TA et que la quantité et la sévérité des symptômes étaient négativement associées au score de performance en contexte social. La stratégie la plus utilisée à travers tous les groupes et indépendamment du contexte était une stratégie d’apprentissage par renforcement et aucune différence au niveau de la sophistication ou de la flexibilité n’a été détectée. Ces deux résultats constituent une non-réplication de ce qui a été observé chez les adultes. La persévérance dans la tâche était plus élevée chez les personnes autistes spécifiquement, ce qui constitue un marqueur potentiel pour dépister, et éventuellement identifier le TSA, bien que d’autres études soient nécessaires pour le confirmer. Cette étude novatrice a permis d’illustrer la complexité de la réalité clinique et de mettre la table pour des études subséquentes en psychiatrie computationnelle auprès des enfants. / Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder defined by two main diagnostic criteria: atypical social communication and restricted, repetitive interests including behavioral rigidity. Atypical social communication is typically measured and quantified by deficits in Theory of Mind (ToM). Conventional tools for assessing ToM have several limitations, including subjectivity bias, poor ecological validity and lack of reciprocal exchange. A dyadic, integrative task could be used to overcome these limitations. Such a task was tested in an adult autistic population. Specifically, the Penny-Hiding Game (PHG), in which a player must guess in which of his or her hands an opponent has hidden a coin, was administered to a group of autistic and a group of non-autistic individuals. The task was comprised of two framings: one social, where the participant believed he or she was playing online against a human being, and one non-social, where the participant was informed that he or she was playing against a computer. This study showed that autistic adults were insensitive to the framing in their behavior, which was modeled by a computational phenotype made up of two indices: sophistication and flexibility. In addition, the study identified an adaptation strategy that appeared to be specific to the autistic group. The computational phenotype also made it possible to classify participants with a specificity equivalent to standard diagnostic tools. The present study therefore aims to extend this understanding of social reciprocity in people with autism to a pediatric population. The issue of comorbidities in autism is also a major obstacle to scientific progress. We therefore decided to include in our sample two groups with the most prevalent comorbidities in autism: Attention-Deficit with or without Hyperactivity Disorder (ADHD) and Anxiety Disorder (AD). Following an analysis of performance with these three groups and visual inspection of choice sequences during the task, an alternation/perseveration parameter and a neurotypical (NT) group were added. These two additions make this master’s thesis partially exploratory. The aims were therefore to validate the PHG computerized task with clinical pediatric populations, to identify and explore group differences in adaptation strategies, performance and computational phenotype, and to explore the potential role of associations between computational phenotype, performance and symptoms associated with the three clinical conditions included in the study: autistic, attentional/executive and anxious symptoms. Analyses revealed that the NT group performed significantly better than the ASD, ADHD and AD groups, and that symptom quantity and severity were negatively associated with task performance score in the social framing. The most frequently used strategy across all groups and regardless of framing was reinforcement learning, and no differences in sophistication or flexibility were detected. These two results represent a lack of replication of previous work with autistic and NT adults. Perseverance in the task was higher in autistic individuals, which could be a potential marker for screening - possibly identifying - ASD, although further studies are needed to confirm this. This novel study helped illustrate the complexity of clinical contexts and set the table for subsequent computational psychiatry studies with children.

Au Canada, en 2018-2019 la naissance par césarienne s’élève à 29% dépassant ainsi les taux de 10-15% recommandés par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Au cours des dernières années, les naissances par césariennes ne cessent d’accroitre, malgré les risques associés qui sont rapportés dans la littérature pour la mère et l’enfant. Bien que couramment pratiquée, la césarienne reste une intervention chirurgicale avec des risques à court et à long terme. Chez les enfants nés par césarienne, nous retrouvons des taux plus élevés d’asthme, d’obésité, de problème d’allergies etc. Tandis que chez les mères subissant la césarienne, nous retrouvons plus de cas d’infection, d’hémorragie et des risques plus élevées de rupture du placenta et de fausse couche lors des grossesses subséquentes. Puisque la prévalence de la césarienne ne cesse d’augmenter, il est primordial de comprendre son influence sur le développement neurologique de l’enfant. L’association entre le mode d’accouchement et les troubles neurodéveloppementaux tel que le trouble du déficit d'attention et d’hyperactivité (TDAH) chez les enfants est peu étudié avec des résultats souvent contradictoires ou non concluants. Le TDAH est l'un des troubles neurodéveloppementaux les plus courants chez les enfants avec une prévalence mondiale qui s’élève à 7.2% (IC 95% 6.7-7.8). Ainsi, le projet de ce mémoire a pour objectif d’évaluer l’association entre les modes d’accouchements et le TDAH chez l’enfant, tout en palliant les limites méthodologiques observées dans la littérature présentement. Afin de répondre à cette question, le projet évalue trois modes d’accouchements et ainsi recherche l’association entre l’accouchement par césarienne élective, par césarienne d’urgence ou par voie vaginale assistée et le risque de TDAH chez les enfants comparativement à l’accouchement par voie vaginale non assisté. Cette étude de cohorte rétrospective populationnelle tire l’entièreté de ses données de la Cohorte des Grossesses du Québec (CGQ) sur une période allant de 1998 à 2015. L’étude retrouve une augmentation de 6 % (IC 95% 1.03 - 1.10) du risque de TDAH chez les enfants nés par césarienne d’urgence et une augmentation de 12 % (IC 95% 1.06 - 1.19) du risque de TDAH chez les enfants nés par voie vaginale assisté avec ventouse ou forceps. Aucune association (HRa=0.96 IC 95% 0.91 - 1.01) n’a été retrouvée entre l’accouchement par césarienne élective et l’augmentation du risque de TDAH chez les enfants. Par la suite, plusieurs analyses de sensibilités ont été effectuées pour évaluer la robustesse des résultats, mais aucune n’a significativement alterné nos résultats. En conclusion, l’étude démontre l’existence d’une association entre l’accouchement par césarienne d’urgence et par voie vaginale assisté et le risque de TDAH chez les enfants. Ces résultats renforcent la nécessité d’étudier davantage les répercussions de la césarienne et des accouchements assistés avec des instruments sur l’enfant dans un contexte Canadien, où nous retrouvons peu de recherche sur le sujet. / In Canada the rate of caesarean deliveries is about 29 % of all birth in 2018-2019. Despite the known risk of this major surgery, caesarean section rates are continually rising beyond the recommended rate by the world health organization (WHO) of 10 to 15 %. Scientific research has identified several short- and long-term potential risks associated with this procedure for both the child and mother. For the child, researchers have found higher rates of asthma, obesity, and allergy problems. As for the mother, some of these risks include post-partum infection, hemorrhage and higher risks of placental rupture and miscarriages in future pregnancies. Caesarean section rates have been steadily increasing and it is essential to understand its influence on the neurological development of the child. Few studies have investigated the association between the mode of delivery and neurodevelopmental disorders such as attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children. Currently the literature shows often contradictory or inconclusive results. ADHD is one of the most common neurodevelopmental disorders in childhood with a worldwide prevalence of up to 7.2% (CI 95% 6.7-7.8). Therefore, the project of this thesis aims to evaluate the association between modes of delivery and ADHD in children while overcoming the methodological limitations observed in the literature. To answer this question, the project is evaluating three modes of delivery by looking into the association between elective caesarean, emergency caesarean or assisted vaginal delivery and the risk of ADHD in children compared to unassisted vaginal birth. This prospective population-based study uses data on pregnancies and children from 1998 to 2015 from The Quebec Pregnancy Cohort (QPC). Our adjusted analyses showed that children born via emergency caesarean and assisted vaginal delivery were 6% (CI 95% 1.03 - 1.10) and 12% (CI 95% 1.06 - 1.19) respectively more likely to have ADHD compared to children born via unassisted vaginal delivery. 6 However, no association was found between elective caesarean birth (HRa=0.96 CI 95% 0.91 - 1.01) and the risk of ADHD in children. Several sensitivities analyze were performed to assess the robustness of these findings, but none significantly altered our results. While a caesarean delivery and assisted vaginal birth are essential and lifesaving procedures, they can put children at risk. As showed in this study, emergency caesarean and assisted vaginal birth increase the risk of ADHD in children. These findings reinforce the need for further research to evaluate the impact of caesarean and assisted deliveries on the children especially in a Canadian context where studies are still limited.

Cette étude s'intéresse aux variables agissant sur le développement de troubles attentionnels chez les enfants nés prématurément. Plus spécifiquement, elle vise à démontrer que chez les prématurés, le lien entre le niveau de risque à la naissance et le développement de troubles de l'attention à l'âge scolaire serait plus indirect que direct. À cet effet, ce projet vise à clarifier comment le développement cognitif et l'environnement familial pourraient être des variables prédictrices importantes dans l'équation permettant de relier la prématurité et les troubles attentionnels. Pour ce faire, nous avons procédé à l'observation d'une cohorte d'enfants prématurés, à partir de leur naissance jusqu'à l'âge scolaire. Ces observations ont été effectuées à la naissance, au temps 1 (à 4,8 et 14 mois d'âge corrigé), au temps 2 (à 50,51 et 58 mois), ainsi qu'au temps 3, soit à huit et neuf ans, et concernent des évaluations investiguant le degré de risque néonatal (niveau de risque), l'environnement familial (tel que mesuré par des mesures de perception familiale et de la structure de la famille), le développement cognitif (Ql au Stanford Binet Intelligence Scale) et les facultés attentionnelles et executives des prématurés (Sous-tests tour, attention auditive, attention visuelle, fluence graphique et statue de la NEPSY). Les résultats démontrent que plus l'adversité familiale est élevée, plus les parents d'enfants prématurés décrivent leurs enfants comme étant inattentifs au questionnaire de Conners. De plus, en introduisant une variable cognitive (résultats aux sous-tests de la NEPSY) dans la relation entre l'adversité familiale et le développement de troubles de l'attention, l'adversité familiale n'est plus significative. De fait, les troubles de l'attention tels que détectés dans la mesure cognitive (NEPSY) seraient de meilleurs prédicteurs de troubles de l'attention tels que décrits par les parents, que l'adversité familiale.