Le but de ce projet de thèse a été d’établir une nouvelle méthodologie permettant d’immobiliser des espèces paramagnétiques sur des silices mésoporeuses afin d’optimiser le processus de polarisation dynamique nucléaire. Pour ce faire, différentes matrices polarisantes, nommées HYPSO pour « HYbrid Polarizing SOlids », ont été préparées par un procédé sol-gel. Ces solides sont hautement poreux et des espèces paramagnétiques y sont liées de manière covalente. Un des avantages notable de cette méthode consiste à s’affranchir « d’agent glaçant » en raison d’une répartition homogène et aléatoire des radicaux à la surface des matériaux. Deux types de matrices polarisantes, HYPSO 2 et HYPSO 3 ont révélé des polarisations distinctes : P(1H)= 50% et P(1H)= 63%. Cette différence a été expliquée par l’influence de la matrice de silice qui offre de meilleures performances lorsque sa porosité est interconnectée dans les 3 dimensions de l’espace. Suite à ces résultats, de nouveaux matériaux (HYPSO 5) ont été préparés. L’influence de la taille des pores ainsi que celle des grains de silice sur la polarisation ont été étudiées. Des performances remarquables : P(1H)= 99% (± 5%) et P(13C)= 51 % ont été enregistrées, témoignant ainsi de l’efficacité de cette nouvelle méthode. De plus, les premières images IRM utilisant les HYPSO 5 en tant que matrices polarisantes ont été obtenues après hyperpolarisation d’une solution d’acétate de sodium de référence. Enfin, nous nous sommes intéressés à une nouvelle formulation basée sur des xérogels de silice. Des résultats préliminaires ont montré de bonnes polarisations avec la capacité d’utiliser un même monolithe pour polariser différents liquides / The goal of this PhD project was to develop a new methodology allowing to immobilize paramagnetic species on mesoporous silica in order to optimize the dynamic nuclear polarization process. For this purpose, different polarizing matrices, denoted as HYPSO for “HYbrid Polarizing SOlids”, were prepared through a sol-gel process. These solids are highly porous and paramagnetic species are covalently attached onto the surface. One of the noticeable benefit of this method lies in the possibility to remove the “glass forming agent” because of a homogeneous and random repartition of the radicals onto the surface of these materials. Two types of polarizing matrices, HYPSO 2 and HYPSO 3 gave distinct polarizations: P(1H)= 50% and P(1H)= 63%. This difference was explained by the influence of the silica matrix which provides better performances when its porosity is interconnected in the 3 dimensions of the space. Following these results, new materials (HYPSO 5) were prepared. The influence of the pore sizes as well as those of the silica grains on the polarization were studied. Remarkable performances: P(1H)= 99% (± 5%) et P(13C)= 51 % were recorded, thereby demonstrating the efficiency of this new method. Moreover, the first MRI pictures using HYPSO 5 as polarizing matrices were obtained after hyperpolarization of a sodium acetate solution. Finally, we were interested to a new formulation based on silica xerogels. Preliminaries results showed good polarizations and the ability to use only one monolith to polarize different liquids

Les matériaux de chaussée dits “à froid”, formés d’un mélange de granulats et d’une émulsion de bitume, constituent une alternative plus économique et respectueuse de l’environnement aux matériaux de chaussée classiques. Cependant, ces mélanges incorporent une quantité significative d’eau, retardant la consolidation du mélange granulaire. L’objectif de cette thèse est de comprendre le déroulement du séchage au sein de l’enrobé, un milieu granulaire poreux saturé en émulsion de bitume, et quel en est l’effet sur sa structure et ses propriétés. Les principaux mécanismes du séchage de milieux poreux simples initialement saturés en eau sont relativement bien connus : celui-ci se déroule selon une longue première période à vitesse constante associée à une désaturation homogène du milieu et durant laquelle environ 90% d’eau est extraite, suivie d’une période à vitesse décroissante. Quelques travaux ont récemment montré que l’on peut largement s’éloigner de ce schéma dès que le fluide interstitiel est plus complexe (solution saline, suspension, gel), du fait du transport et/ou de l’accumulation des composants non-évaporables contenus dans le fluide. Nous avons choisi de décomposer le problème en étudiant d’abord le séchage du fluide complexe seul, autrement dit l’émulsion de bitume (ainsi que des émulsions modèles de silicone afin de mieux comprendre les mécanismes), puis le séchage de cette même émulsion en milieu poreux. Notre travail s’appuie sur le suivi « macroscopique » du séchage (i.e. pesée), et un suivi des caractéristiques internes (distribution de de liquide au sein du matériau) par Imagerie par Résonance Magnétique, qui fournit des informations originales très complètes. Nous montrons ainsi que l’extraction d’eau résultant du séchage d’émulsions modèles de silicone et de bitume seules est essentiellement homogène sur toute l’épaisseur (centimétrique) de l’émulsion, et associée à la compaction et la déformation progressives des gouttes de phase dispersée. Cependant, un gradient de concentration existe près de la surface libre et il s’avère que dans cette zone la coalescence de gouttes de phase dispersée ralentit très fortement le séchage. Nous montrons ensuite que la vitesse de séchage de milieux poreux initialement saturés en émulsion diminue dès le départ et continuellement jusqu’à de très faibles valeurs. La formation et la progression rapide d’un front sec dans le milieu poreux ainsi que l’absence de migration de bitume dans le milieu poreux, observés par IRM, permettent d’expliquer en partie ce phénomène, mais il faut probablement y ajouter les caractéristiques propres du séchage de l’émulsion de bitume, qui contribuent également à ralentir la vitesse d’évaporation / The preparation of cold mix asphalts, composed of aggregates and bitumen emulsion, represent a substantial economic and environmental potential but the presence of water delays the strengthening of the material. Our objective is to understand how the mix dries and how this affects its properties. The drying of pure liquids in simple porous media has been extensively studied : a constant drying rate period as well as a homogeneous distribution of water are observed until 90% of the water has been extracted; afterwards the drying rate decreases. Studies have shown that the drying of complex fluids (ionic solutions, suspensions, gels) is very different due to the transport and/or accumulation of the fluid’s non-vaporizable elements. We chose to study first the drying of the complex fluid i.e. the bitumen emulsion as well as silicone oil emulsions to understand better the drying mechanisms, then the drying of the complex fluid in a porous media. We used Magnetic Resonance Imaging (MRI) to monitor the internal characteristics of our systems. This allowed us to show that water is extracted uniformly over the drying emulsion’s entire thickness ($approx$cm), leading to the progressive droplet compaction and deformation. However, a water concentration gradient forms near the free surface, which ultimately slows the drying as droplets coalesce. We then show that the drying rate of a porous medium initially saturated with emulsion decreases from the beginning of drying. The rapid formation and progression of a dry area in the porous medium and the absence of bitumen transport partly explain this but it is very likely that the bitumen emulsion’s drying characteristics contribute to the decreasing drying rate

La schizophrénie est caractérisée par une importante variabilité symptomatique et fonctionnelle au cours du temps. Néanmoins, peu d’informations sont disponibles concernant la variabilité à court-terme des symptômes et des phénomènes associés (fonctionnement cognitif, expériences émotionnelles, perception du temps), dont la considération est pourtant fondamentale pour une description précise de cette pathologie complexe. Les approches d’évaluation traditionnelles conduites en laboratoire sont confrontées à un certain nombre de limites méthodologiques ne permettant pas d’apprécier cette variabilité. La problématique de cette thèse est d’apporter des informations manquantes concernant les liens à court terme entre cognition, expériences émotionnelles, perception du temps et symptômes de la schizophrénie, tels qu’ils se manifestent en vie quotidienne, et leurs corrélats cérébraux. Pour répondre à cette problématique, une approche novatrice combinant des méthodes d’évaluation écologique momentanée (EMA) via technologies mobiles et d’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) a été appliquée. La méthodologie EMA employée a permis de mettre en évidence l’implication des performances cognitives, des expériences émotionnelles et de la perception du temps dans l’expression des symptômes de la schizophrénie sur des périodes de temps brèves dans la vie quotidienne des patients. L’IRM a permis de révéler certains corrélats anatomiques et fonctionnels de ces relations, confirmant notamment le rôle central des régions fronto-temporo-cérébelleuses dans ce trouble. / Schizophrenia is characterized by significant variability over time in symptoms and functioning. However, little information is available concerning the short-term variability of symptoms and their associated phenomena (cognitive functioning, emotional experiences, perception of time), and despite their importance for providing precise descriptions of this complex mental disorder. Traditional laboratory-based assessments are confronted with a number of methodological limitations that make it impossible to assess such variability. This doctoral thesis therefore aims at providing missing information concerning the short-term temporal links between cognitive functioning, emotional experience, and time perception relative to the manifestation of symptoms of schizophrenia and examines the cerebral correlates of these associations. To address this issue, an innovative approach was applied that combined Ecological Momentary Assessment (EMA) using mobile technologies with Magnetic Resonance Imaging (MRI) of the brain. The EMA methodology identified the roles of cognitive performance, emotional experience and time perception in the expression of symptoms of schizophrenia over short time intervals in the patient’s daily life. MRI revealed the anatomical and functional correlates of these relationships, confirming in particular the central role of fronto-temporo-cerebellar regions in this disorder. Taken together, this dual approach provides novel insights into the underlying mechanisms of symptom expression in individuals with schizophrenia.

Cette thèse est consacrée au développement d'outils de traitement pour l'Imagerie par Résonance Magnétique du Tenseur de Diffusion (IRM-TD). Cette technique d'IRM récente est d'une grande importance pour comprendre le fonctionnement du cerveau ou pour améliorer le diagnostic de pathologies neurologiques. Nous proposons des méthodes de traitement basées sur la géométrie Riemannienne, les équations aux dérivées partielles et les techniques de propagation de front. La première partie de ce travail est théorique. Après des rappels sur le système nerveux humain, l'IRM et la géométrie différentielle, nous étudions l'espace des lois normales multivariées. L'introduction d'une structure Riemannienne sur cet espace nous permet de définir des statistiques et des schémas numériques intrinsèques qui sont à la base des algorithmes proposés dans la seconde partie. Les propriétés de cet espace sont importantes pour l'IRM-TD car les tenseurs de diffusion sont les matrices de covariance de lois normales modélisant la diffusion des molécules d'eau en chaque voxel du milieu imagé. La seconde partie est méthodologique. Nous y introduisons des approches originales pour l'estimation et la régularisation d'IRM-TD. Puis nous montrons comment évaluer le degré de connectivité entre aires corticales et introduisons un modèle statistique d'évolution de surface permettant de segmenter ces images. Finalement, nous proposons une méthode de recalage non-rigide. La dernière partie de cette thèse est consacrée à l'analyse des connexions entre le cortex cérébral et les noyaux gris centraux, impliquées dans des tâches motrices, et à l'étude du réseau anatomo-fonctionnel du cortex visuel humain..

Ce travail présente les résultats obtenus dans le cadre de développements méthodologiques en imagerie par résonance magnétique. Tout d'abord, la mise en place de la technique d'imagerie rapide utilisant un échantillonnage de l'espace k le long d'une trajectoire spirale à densité variable est exposée. L'optimisation des paramètres d'acquisition et la comparaison de différentes techniques de reconstruction ont été menées via des simulations numériques. Une approche originale de la calibration de la trajectoire dans l'espace k est proposée. L'imagerie spirale a été utilisée pour mettre en œuvre une méthode de mesure de la perméabilité de la BHE au Gd-DOTA. Ce protocole a été intégré aux mesures de volume sanguin et d'index de taille des vaisseaux utilisant le Sinerem®. Les résultats obtenus montrent des différences au niveau des paramètres de la microvascularisation sur les modèles de tumeurs C6 et RG2. La présence du Sinerem® conduit à une diminution des valeurs de constante d'échange à travers la paroi vasculaire (Ktrans) dans la tumeur de 24% en moyenne. Cette étude a également mis en évidence l'extravasation du Sinerem®, pendant les deux premières heures après injection du produit, uniquement dans les tumeurs RG2.

Les modèles physiologiques toxicocinétiques (PBPK pour Physiologically-Based PharmacoKinetic) permettent de décrire la biodistribution d'une substance (c'est-à-dire, son administration, distribution, métabolisme, et excrétion) au sein d'un organisme. Cependant, l'ajustement d'un modèle PBPK à des données expérimentales peut se révéler difficile en raison de la complexité du modèle, du nombre important de paramètres à estimer, et de la nature des données toxicocinétiques (généralement peu nombreuses, éparses et entachées d'erreur de mesure). Pour pallier à ces difficultés, nous proposons de développer deux protocoles expérimentaux facilitant la paramétrisation des modèles PBPK, par l'apport d'informations complémentaires sur les paramètres des modèles : la collecte de données sur la distribution spatio-temporelle d'une substance dans l'organisme par des techniques d'imagerie, et l'utilisation de traceurs non-toxiques lors d'études toxicocinétiques. <br />Pour notre premier protocole, nous avons appliqué l'analyse d'image au développement d'un modèle PBPK décrivant la biodistribution d'un agent de contraste, Vistarem®. Grâce à la modélisation des données recueillies par imagerie par résonance magnétique, nous avons pu caractériser la vascularisation du corps entier et celle d'une tumeur greffée, ainsi qu'évaluer statistiquement les effets d'un traitement antiangiogénique. <br />Ensuite, nous avons introduit l'utilisation de traceurs explorateurs lors d'études toxicocinétiques. Nous avons développé des protocoles d'exposition à une substance toxique et à un traceur non-toxique pour les humains. Sur la base d'expositions simulées, nous avons montré qu'en administrant aux sujets deux substances, il est possible de réduire la dose d'exposition du toxique (par 4 dans notre exemple d'application) tout en maintenant la précision sur l'estimation des paramètres d'intérêt. L'inconvénient majeur de ce protocole d'exposition est la lourdeur des calculs induits (la calibration de deux modèles PBPK est nécessaire). Afin de réduire la complexité des calculs engendrés, nous avons proposé d'appliquer des techniques d'agrégation de systèmes d'équations différentielles. L'essentiel de ces techniques est de réduire un système tout en conservant sa dynamique. Sur des exemples simples, nous avons montré leur potentiel en toxico/pharmacocinétique. <br />Chacun des deux protocoles développés dans ce travail inclut, en plus de la substance d'intérêt, l'utilisation d'une substance "annexe". Notre travail montre que l'utilisation de cette substance annexe permet de renforcer la connaissance sur l'anatomie et la physiologie du sujet considéré. Ceci conduit donc à une meilleure détermination de l'action de la substance d'intérêt. Une suite logique de notre travail serait de coupler ces deux protocoles, c'est-à-dire de développer des protocoles d'exposition à une substance toxique et à une substance visualisable par une technique d'imagerie quantitative.

En raison de ses nombreux avantages par rapport à l'angiographie conventionnelle par rayons X (ARX), l'angiographie par résonance magnétique (ARM) est appelée à devenir à court terme la modalité de référence pour l'imagerie des vaisseaux sanguins. Cependant, l'ARM est limitée par sa faible résolution spatiale par rapport à celle de l'ARX : en effet, cette modalité est caractérisée par un compromis intrinsèque entre le temps d'acquisition et la résolution spatiale. Or, les temps d'acquisition sont soumis à des contraintes importantes (par exemple la durée d'une apnée du patient ou la durée de l'injection du produit de contraste), et ce, aux dépens de la résolution spatiale. <br />Pour contourner ce compromis, nous proposons une méthode de reconstruction d'images de résonance magnétique 3D à partir de plusieurs (deux ou trois) images 3D de résolutions complémentaires, permettant à temps égal d'améliorer la résolution spatiale et le rapport signal sur bruit. <br />La première étape de ce travail concerne la modélisation mathématique du problème direct, qui intègre les résultats de l'étude détaillée des sous-échantillonnages mis en oeuvre dans le processus d'acquisition. <br />Dans une deuxième étape, nous nous sommes intéressés à la résolution du problème inverse, à savoir la reconstruction à partir des acquisitions sous-échantillonnées d'un volume unique de haute résolution. <br />La méthode proposée se place dans le contexte de la restauration d'images avec préservation des discontinuités, et consiste à minimiser une fonction d'énergie adéquatement choisie, laquelle intègre le modèle développé précédemment. Deux méthodes de minimisation du même critère sont proposées : la première utilise l'algorithme du gradient conjugué pour minimiser directement la fonction d'énergie. La seconde, quant à elle, s'appuie sur la théorie de la régularisation semi-quadratique ; nous montrons comment l'exploitation conjointe des propriétés du modèle dans le domaine spectral et de celles des algorithmes de régularisation semi-quadratique permet le développement d'un algorithme de reconstruction élégant et plus performant, performance corroborée par une évaluation comparative détaillée.<br />La méthode a été évaluée sur des images synthétiques, puis appliquée à des images réelles d'aortes et de carotides, fournissant des résultats prometteurs. L'application à des images d'artères rénales a permis de mettre en évidence des limites à la méthode, qui sont abordées dans un dernier chapitre, parmi d'autres perspectives cliniques.

L'analyse automatique de différences anatomiques en neuroimagerie a de nombreuses applications pour la compréhension et l'aide au diagnostic de pathologies neurologiques. Récemment, il y a eu un intérêt croissant pour les méthodes de classification telles que les machines à vecteurs supports pour dépasser les limites des méthodes univariées traditionnelles. Cette thèse a pour thème l'apprentissage automatique pour l'analyse de populations et la classification de patients en neuroimagerie. Nous avons tout d'abord comparé les performances de différentes stratégies de classification, dans le cadre de la maladie d'Alzheimer à partir d'images IRM anatomiques de 509 sujets de la base de données ADNI. Ces différentes stratégies prennent insuffisamment en compte la distribution spatiale des \textit{features}. C'est pourquoi nous proposons un cadre original de régularisation spatiale et anatomique des machines à vecteurs supports pour des données de neuroimagerie volumiques ou surfaciques, dans le formalisme de la régularisation laplacienne. Cette méthode a été appliquée à deux problématiques cliniques: la maladie d'Alzheimer et les accidents vasculaires cérébraux. L'évaluation montre que la méthode permet d'obtenir des résultats cohérents anatomiquement et donc plus facilement interprétables, tout en maintenant des taux de classification élevés.

L'étude des processus évoluant au cours du temps, comme les lésions de sclérose en plaques, peut dans certains cas être une aide considérable au diagnostic. Elle peut aussi servir au suivi d'un patient pour surveiller l'évolution de sa pathologie ou pour étudier les effets d'un nouveau traitement. Notre travail a tout d'abord consisté à choisir et à appliquer des prétraitements sur des séries d'images issues de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) de patients atteints de sclérose en plaques ; ceci est nécessaire lorsqu'on veut mener une analyse temporelle automatique. Nous avons ensuite pu développer des méthodes de détection et de quantification des zones évolutives dans des ces images. Une première étude repose sur la comparaison de deux images en utilisant un champ de déplacements apparents d'une image vers l'autre. Ce champ de vecteurs peut être analysé par le biais d'opérateurs différentiels tels que le jacobien. Il est également possible d'extraire une segmentation des régions évolutives en 3D+t avec une telle analyse. Avec cette approche, on suppose que chaque point a une intensité fixe, et qu'il a un mouvement apparent. Une seconde étude consiste à mener une analyse statistique rétrospective sur une série complète d'images (typiquement plus de dix), en s'appuyant sur un modèle paramétrique de zone évolutive. Dans notre cas, les points dont la variation temporelle de l'intensité est significativement due à une lésion sont détectés. Les méthodes statistiques utilisées permettent de prendre en compte la cohérence spatiale des images. Pour cette seconde approche, on suppose que chaque point est immobile et que son intensité varie au cours du temps. Ces travaux ont été réalisés avec plusieurs partenaires cliniques afin de mener une étude expérimentale de nos algorithmes sous le contrôle d'experts médicaux, mais aussi d'entamer un travail de validation clinique.

Elle peut être estimée par deux indices : la distensibilité de la paroi aortique et la vitessede propagation de l'onde de pouls (VOP) le long de l'artère. Ces marqueurs peuvent êtreobtenus dans l'aorte proximale grâce à l'imagerie de résonance magnétique (IRM) et sontreliés entre eux par le modèle de Bramwell-Hill. L'objectif de cette thèse est, d'une part, deproposer et de valider cliniquement des méthodes d'estimation de la distensibilité et de laVOP aortique, et, d'autre part, d'étudier le modèle théorique de Bramwell-Hill, au regarddes données cliniques. Nous avons dans un premier temps comparé différentes méthodesd'estimation de la distensibilité de l'aorte. Cette étude a permis d'identifier l'approche quifournit la meilleure description physiologique de l'aorte ascendante et descendante. Ensuite,nous avons proposé une nouvelle méthode de mesure de la VOP proximale. Celle-cia été validée par comparaison avec les méthodes proposées dans la littérature en termesde reproductibilité et de corrélations des mesures avec : 1) l'âge : facteur de risque "naturel " de la rigidité aortique chez des sujets sains, et 2) la VOP carotido-fémoralemesurée par tonométrie, méthode de référence utilisée en routine clinique pour estimer larigidité globale de l'aorte. Enfin, nous avons validé le modèle théorique de Bramwell-Hillau niveau des sections de l'aorte ascendante et descendante. En conclusion, nous avonsproposé des approches locale et régionale d'évaluation de la rigidité de l'aorte proximaleet nous en avons validé la robustesse, notamment dans le cadre du vieillissement artériel.