Les facteurs de risque cardiovasculaires et métaboliques qui caractérisent le syndrome métabolique (SM), y compris l'hypertension, l'obésité et l'intolérance au glucose, sont accompagnés d'hyperactivité sympathique. Dans cette étude, nous avons étudié les effets d'un traitement antihypertenseur chronique utilisant des médicaments d’action centrale sur les paramètres métaboliques et microvasculaires chez les rats soumis à un régime riche en gras et en sel. Pour cela, cinquante rats Wistar ont reçu un régime normal ou riche en gras pendant 20 semaines. Le groupe HFD a reçu clonidine par voie orale, rilmenidine, LNP 599 ou véhicule. La microcirculation fonctionnelle a été évaluée par vidéomicroscopie intravitale. La microcirculation structurale a été étudiée par analyse histochimique. Nous avons conclu que la modulation de l'activité sympathique corrige la raréfaction capillaire dans le muscle squelettique et le ventricule gauche dans un modèle expérimental de SM chez le rat. / Cardiovascular and metabolic risk factors that characterize the metabolic syndrome (MS), including high blood pressure, obesity and glucose intolerance, are accompanied by sympathetic hyperactivity. In this study, we investigated the effects of a chronic oral antihypertensive treatment using centrally-acting sympatho-inhibitory drugs on the metabolic and microvascular parameters in rats under long-term high-fat diet with salt supplementation. For that, fifty male adult Wistar rats were maintained under normal or high-fat diet during 20 weeks. The HFD group received oral clonidine, rilmenidine, LNP 599 or vehicle. Functional microcirculation was evaluated by intravital videomicroscopy and the structural was studied using histochemical analysis. We concluded that the modulation of sympathetic activity reverses the capillary rarefaction in the skeletal muscle and left ventricle in an experimental model of MS in rats.

Entre os inibidores de corrosão clássicos que já são utilizados na indústria do petróleo, foram estudadas a imidazolina oleica e a quaternária através de técnicas eletroquímicas, gravimétrica e analíticas, para avaliar a eficiência de inibição e como esses inibidores atuam em meio ácido. O meio agressivo foi uma solução de NaCl 3,5% em massa acidificada com ácido clorídrico até atingir um pH=2 com o objetivo de simular o ambiente de extração petrolífera. O substrato empregado foi o aço carbono 1020. As técnicas eletroquímicas utilizadas foram: monitoramento do potencial de circuito aberto, medidas de resistência de polarização linear, espectroscopia de impedância eletroquímica (EIE ) e curvas de polarização. Os valores das componentes real e imaginária de impedância indicam uma resistência maior aos processos de transferência de carga com o aumento da concentração dos inibidores e os Diagramas de Bode de ângulo de fase, revelaram a presença de uma camada de inibidor adsorvida sobre o metal com uma constante de tempo em altas frequências observada para a imidazolina oleica e quaternária. Para a imidazolina quaternária, verificou-se que só para tempos maiores de imersão é que o filme se adsorve de forma eficiente demonstrando uma cinética mais lenta de adsorção. Nos ensaios gravimétricos, os resultados de taxa de corrosão em m/ano foram decrescentes com o tempo após período de imersão de 30 dias, para ambas as imidazolinas. O uso das técnicas analíticas foi necessário a fim de se compreender melhor o comportamento das imidazolinas sobre o aço no meio estudado. Os resultados da análise de íons férricos em solução, por emissão atômica, foram obtidos durante várias amostragens durante o período do ensaio de perda de massa, e foi possível verificar um processo de inibição da corrosão até doze dias de imersão do metal, depois disto ocorre um disparo na quantidade de ferro liberado em solução, sugerindo que pode estar ocorrendo uma degradação do inibidor após 12 dias de imersão. Para esclarecer esse ponto, análises por espectroscopia Raman dos produtos de fundo formados durante os ensaios de perda de massa indicaramm que a degradação pode realmente estar ocorrendo. Foi confirmado, também por espectroscopia Raman sobre a superfície do aço após imersão prévia em solução contendo a imidazolina oleica, que há uma película adsorvida que protege o metal do meio agressivo. Técnica de microscopia eletrônica de varredura foi utilizada para caracterizar os corpos de prova na ausência e presença do inibidor, depois dos ensaios eletroquímicos e foi possível caracterizar, através dessa técnica a maior eficiência inibidora do filme de imidazolina quaternária. Dois tipos de nanoconatiners foram avaliados para o encapsulamento das duas imidazolinas estudadas: nanocontainers a base do argilomineral haloiista e sílica mesoporosa tipo SBA 15. Resultados de impedância eletroquímica mostraram a liberação dos inibidores de corrosão encapsulados com o tempo de imersão. Análise na região do infravermelho por sonda de fibra ótica foi utilizada para comprovar química e qualitativamente a liberação do inibidor a partir dos nanorreservatórios, no meio agressivo. / Among the traditional corrosion inhibitors which are already used in Oil and Gas industry, it oleic and quaternary imidazolines have been studied with electrochemical, gravimetric and analytical techniques to assess the inhibition efficiency and the inhibiting action in acidic medium. The aggressive medium was a 3.5% w/w NaCl solution acidified with hydrochloric acid to pH = 2 in order to simulate oil extraction environment. The metallic substrate used was a mild carbon steel. The electrochemical techniques used were open circuit potential monitoring the, linear polarization measurements, electrochemical impedance spectroscopy (EIS) and polarization curves. The real and imaginary components values of impedance indicated greater resistance to charge transfer processes with increasing inhibitor concentration and phase angle Bode diagrams o showed the presence of adsorbed inhibitor on the metal surface with a time constant at high frequencies observed for oleic and quaternary imidazolines. For quaternary imidazoline, it was found that only after long time of immersion the film adsorbs effectively, showing slower adsorption kinetics. In weight loss tests, the corrosion rate results decreased with time for both inhibitors. The use of analytical techniques helped to have a better understanding of both imidazolines behavior. The analysis of ferric ions in the solution by atomic emission were obtained for several electrolyte samples withdrawn during weight lost test period; it was possible to verify a efficient corrosion inhibition of carbon steel till twelve days of immersion and after that an increase on the iron release to the solution occurs , suggesting that it might be experiencing inhibitor degradation after twelve days of immersion. To clarify this point, Raman spectroscopy analysis of the sediment formed during the weight loss tests was performed and the results indicated that the degradation may actually be occurring. It was confirmed also by Raman spectroscopy analysis performed on steel surface after previous immersion in solution containing oleic imidazoline, which has adsorbed as a film which protects the metal against aggressive medium. Scanning electron microscopy was used to characterize the substrate surface morphology in the absence and presence of inhibitors after electrochemical tests. The technique has proven the presence of a persistent adsorbed quaternary imidazoline film . Two types of nanoconatiners were evaluated: halloysite clay nanocontainers and SBA-15 mesoporous silica. Electrochemical evaluation of the release of the encapsulated corrosion inhibitors was proven. IR probe technique was used to confirm chemical and quantitatively the release of the encapsulated inhibitor in the electrolyte.

The imidazoline I1 receptor (I1-R) is a novel receptor found primarily in the brain and nervous tissue where it modulates neurotransmission. It is named for its high affinity for compounds with an imidazoline structure such as the anti-hypertensive drugs, clonidine and moxonidine. The imidazoline receptor antisera-selected protein (IRAS) is the putative clone of the I1-R. IRAS has a unique structure, which does not resemble any other receptor protein. IRAS is present throughout the body with highest levels in the brain. There is a growing body of research examining the physiological roles of IRAS as an I1-R, in cell survival, migration and protein trafficking. However, there is little research into its neuronal functions. IRAS interacts with other membrane receptors: the mouse homologue of IRAS reorganises the actin cytoskeleton through interaction with the α5β1 fibronectin receptor. IRAS also binds insulin receptor substrate 4 and enhances insulin-induced extracellular signal-regulated kinase1/2 (ERK1/2) activation. Actin reorganisation and ERK1/2 activation are important for the development of neurites during neuronal differentiation. Therefore, the work described in this thesis aimed to investigate the effects of IRAS on neuronal differentiation. Studies reported in this thesis also aimed to investigate whether IRAS affected ERK1/2 signalling of other receptors involved in neuronal differentiation such as the NGF receptor, TrkA, and lysophospholipid receptors. The above aims were carried out in neuronal model PC12 cells transfected with either IRAS or a vector plasmid. Fluorescence microscopy and Western blotting techniques were used to examine the effect of IRAS on cell morphology and ERK1/2 signalling. The work described in this thesis found that IRAS reorganises the actin cytoskeleton and enhances growth cone development in PC12 cells. This study also shows that IRAS differentially enhances or inhibits NGF-induced PC12 cell differentiation depending on the presence or absence of serum in the media. In full-serum conditions, IRAS enhanced neurite outgrowth and this was accompanied by an increase in ERK1/2 activation. In serum-starved cells, IRAS inhibited neurite outgrowth with similar levels of ERK1/2 activation observed in vector- and IRAS-transfected cells. Finally, studies presented in this thesis found that IRAS enhances lysophosphatidic acid-induced ERK1/2 activation and that IRAS interacting with lysophospholipid receptor agonists present in serum is a potential mechanism by which it enhances NGF-induced ERK1/2 activation in full-serum conditions. / http://proxy.library.adelaide.edu.au/login?url= http://library.adelaide.edu.au/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?BBID=1345359 / Thesis (Ph.D.) - University of Adelaide, School of Medical Sciences, 2008

Entre os inibidores de corrosão clássicos que já são utilizados na indústria do petróleo, foram estudadas a imidazolina oleica e a quaternária através de técnicas eletroquímicas, gravimétrica e analíticas, para avaliar a eficiência de inibição e como esses inibidores atuam em meio ácido. O meio agressivo foi uma solução de NaCl 3,5% em massa acidificada com ácido clorídrico até atingir um pH=2 com o objetivo de simular o ambiente de extração petrolífera. O substrato empregado foi o aço carbono 1020. As técnicas eletroquímicas utilizadas foram: monitoramento do potencial de circuito aberto, medidas de resistência de polarização linear, espectroscopia de impedância eletroquímica (EIE ) e curvas de polarização. Os valores das componentes real e imaginária de impedância indicam uma resistência maior aos processos de transferência de carga com o aumento da concentração dos inibidores e os Diagramas de Bode de ângulo de fase, revelaram a presença de uma camada de inibidor adsorvida sobre o metal com uma constante de tempo em altas frequências observada para a imidazolina oleica e quaternária. Para a imidazolina quaternária, verificou-se que só para tempos maiores de imersão é que o filme se adsorve de forma eficiente demonstrando uma cinética mais lenta de adsorção. Nos ensaios gravimétricos, os resultados de taxa de corrosão em m/ano foram decrescentes com o tempo após período de imersão de 30 dias, para ambas as imidazolinas. O uso das técnicas analíticas foi necessário a fim de se compreender melhor o comportamento das imidazolinas sobre o aço no meio estudado. Os resultados da análise de íons férricos em solução, por emissão atômica, foram obtidos durante várias amostragens durante o período do ensaio de perda de massa, e foi possível verificar um processo de inibição da corrosão até doze dias de imersão do metal, depois disto ocorre um disparo na quantidade de ferro liberado em solução, sugerindo que pode estar ocorrendo uma degradação do inibidor após 12 dias de imersão. Para esclarecer esse ponto, análises por espectroscopia Raman dos produtos de fundo formados durante os ensaios de perda de massa indicaramm que a degradação pode realmente estar ocorrendo. Foi confirmado, também por espectroscopia Raman sobre a superfície do aço após imersão prévia em solução contendo a imidazolina oleica, que há uma película adsorvida que protege o metal do meio agressivo. Técnica de microscopia eletrônica de varredura foi utilizada para caracterizar os corpos de prova na ausência e presença do inibidor, depois dos ensaios eletroquímicos e foi possível caracterizar, através dessa técnica a maior eficiência inibidora do filme de imidazolina quaternária. Dois tipos de nanoconatiners foram avaliados para o encapsulamento das duas imidazolinas estudadas: nanocontainers a base do argilomineral haloiista e sílica mesoporosa tipo SBA 15. Resultados de impedância eletroquímica mostraram a liberação dos inibidores de corrosão encapsulados com o tempo de imersão. Análise na região do infravermelho por sonda de fibra ótica foi utilizada para comprovar química e qualitativamente a liberação do inibidor a partir dos nanorreservatórios, no meio agressivo. / Among the traditional corrosion inhibitors which are already used in Oil and Gas industry, it oleic and quaternary imidazolines have been studied with electrochemical, gravimetric and analytical techniques to assess the inhibition efficiency and the inhibiting action in acidic medium. The aggressive medium was a 3.5% w/w NaCl solution acidified with hydrochloric acid to pH = 2 in order to simulate oil extraction environment. The metallic substrate used was a mild carbon steel. The electrochemical techniques used were open circuit potential monitoring the, linear polarization measurements, electrochemical impedance spectroscopy (EIS) and polarization curves. The real and imaginary components values of impedance indicated greater resistance to charge transfer processes with increasing inhibitor concentration and phase angle Bode diagrams o showed the presence of adsorbed inhibitor on the metal surface with a time constant at high frequencies observed for oleic and quaternary imidazolines. For quaternary imidazoline, it was found that only after long time of immersion the film adsorbs effectively, showing slower adsorption kinetics. In weight loss tests, the corrosion rate results decreased with time for both inhibitors. The use of analytical techniques helped to have a better understanding of both imidazolines behavior. The analysis of ferric ions in the solution by atomic emission were obtained for several electrolyte samples withdrawn during weight lost test period; it was possible to verify a efficient corrosion inhibition of carbon steel till twelve days of immersion and after that an increase on the iron release to the solution occurs , suggesting that it might be experiencing inhibitor degradation after twelve days of immersion. To clarify this point, Raman spectroscopy analysis of the sediment formed during the weight loss tests was performed and the results indicated that the degradation may actually be occurring. It was confirmed also by Raman spectroscopy analysis performed on steel surface after previous immersion in solution containing oleic imidazoline, which has adsorbed as a film which protects the metal against aggressive medium. Scanning electron microscopy was used to characterize the substrate surface morphology in the absence and presence of inhibitors after electrochemical tests. The technique has proven the presence of a persistent adsorbed quaternary imidazoline film . Two types of nanoconatiners were evaluated: halloysite clay nanocontainers and SBA-15 mesoporous silica. Electrochemical evaluation of the release of the encapsulated corrosion inhibitors was proven. IR probe technique was used to confirm chemical and quantitatively the release of the encapsulated inhibitor in the electrolyte.

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Através de técnicas eletroquímicas (espectroscopia de impedância eletroquímica, resistência à polarização linear e curvas de polarização potenciodinâmica), gravimétrica e analítica, compostos orgânicos foram estudados para avaliar suas possibilidades de emprego como inibidores de corrosão. Poliglicerol hiper-ramificado puro, modificado com dicloro-fosfato, funcionalizado com grupo tiol, funcionalizado com grupo sulfeto e com grupo sulfonato de potássio - foram os compostos sintetizados e testados. Além desses, compostos comerciais, um contendo a função fosfinato e outro a função imidazolina quaternária foram testados com o mesmo intuito. Isotermas de adsorção foram ajustadas aos dados obtidos para imidazolina quaternária. Para simular condições próximas às encontradas na produção de petróleo, água do mar sintética acidificada com ácido clorídrico até pH 3 foi o meio utilizado, tendo o aço carbono 1020 empregado como substrato metálico. O Poliglicerol hiper-ramificado gerou resultados eletroquímicos e gravimétricos que mostraram que em concentrações de até 600 ppm desse composto o processo corrosivo é incentivado ao invés de ser desacelerado, indicando que tal composto não deve ser usado como inibidor de corrosão. O Poliglicerol hiper-ramificado modificado com dicloro-fosfato apresentou resultados insatisfatórios para as condições testadas tanto nos ensaios eletroquímicos como nos gravimétricos. Nas concentrações de 200, 400 e 600 ppm desse composto, a concentração intermediária é a única que diminui ligeiramente a taxa de corrosão, e para as demais concentrações a corrosão é incentivada. Os ensaios eletroquímicos das outras três moléculas obtidas por funcionalização do poliglicerol hiper-ramificado com grupos tiol, sulfonato e sulfeto indicaram aumento da deterioração do substrato. Os resultados de impedância eletroquímica indicaram que o composto à base de fosfinato e na concentração de 2000 ppm e maiores tempos de imersão resultaram em melhores resultados protetores. O ajuste dos dados às isotermas de adsorção para a imidazolina quaternária apresentou melhores resultados para o modelo de Flory-Huggins, porém, os elevados valores de coeficiente de determinação R2 das isotermas de Langmuir e Temkin também permitem dizer que tais modelos de adsorção são seguidos. / Organic compounds were studied by lectrochemical (electrochemical impedance spectroscopy, linear polarization resistance and potenciodynamic polarization curves), analytical and gravimetric techniques, to analyze the possibilities of their use as corrosion inhibitors. Hyper branched polyglycerol only and modified with dichloro-phosphate, functionalized with thiol group, functionalized with sulfide and also with sulphonate group were synthesized and tested as corrosion inhibitors. Furthermore, commercial compounds, one based on phosphinate and a quaternary imidazoline were tested with the same objective. Adsorption isotherms were adjusted to the data obtained for quaternary imidazoline. To simulate the conditions close to those found in petroleum production, synthetic sea water acidified with hydrochloric acid up to pH 3 was the medium used, with 1020 carbon steel used as a metal substrate. The hyper branched polyglycerol generated electrochemical and gravimetric results which showed that, in concentrations up to 600 ppm of this compound, the corrosive process is favored rather than decelerated, indicating that this compound should not be used as a corrosion inhibitor. The hyper branched polyglycerol modified with dichloro-phosphate presented unsatisfactory results for the tested conditions for both electrochemical and gravimetric measurements. At concentrations of 200, 400 and 600 ppm of this compound, the intermediate concentration is the only one that slightly decreases the corrosion rate, and for the other concentrations corrosion is favored. The electrochemical measurements for the other three molecules obtained by functionalization of the hyper branched polyglycerol with thiol, sulphonate and sulfide groups indicated an increase on the substrate deterioration. The electrochemical impedance results showed that the compound based on phosphinate at 2000 ppm concentration and for higher immersion times resulted in better protective results. The adjustment of the data of the adsorption isotherms for quaternary imidazoline presented better results for the Flory-Huggins model. However, the high values of correlation factor R2 of Langmuir and Temkin isotherms show that these adsorption models are also followed.

Através de técnicas eletroquímicas (espectroscopia de impedância eletroquímica, resistência à polarização linear e curvas de polarização potenciodinâmica), gravimétrica e analítica, compostos orgânicos foram estudados para avaliar suas possibilidades de emprego como inibidores de corrosão. Poliglicerol hiper-ramificado puro, modificado com dicloro-fosfato, funcionalizado com grupo tiol, funcionalizado com grupo sulfeto e com grupo sulfonato de potássio - foram os compostos sintetizados e testados. Além desses, compostos comerciais, um contendo a função fosfinato e outro a função imidazolina quaternária foram testados com o mesmo intuito. Isotermas de adsorção foram ajustadas aos dados obtidos para imidazolina quaternária. Para simular condições próximas às encontradas na produção de petróleo, água do mar sintética acidificada com ácido clorídrico até pH 3 foi o meio utilizado, tendo o aço carbono 1020 empregado como substrato metálico. O Poliglicerol hiper-ramificado gerou resultados eletroquímicos e gravimétricos que mostraram que em concentrações de até 600 ppm desse composto o processo corrosivo é incentivado ao invés de ser desacelerado, indicando que tal composto não deve ser usado como inibidor de corrosão. O Poliglicerol hiper-ramificado modificado com dicloro-fosfato apresentou resultados insatisfatórios para as condições testadas tanto nos ensaios eletroquímicos como nos gravimétricos. Nas concentrações de 200, 400 e 600 ppm desse composto, a concentração intermediária é a única que diminui ligeiramente a taxa de corrosão, e para as demais concentrações a corrosão é incentivada. Os ensaios eletroquímicos das outras três moléculas obtidas por funcionalização do poliglicerol hiper-ramificado com grupos tiol, sulfonato e sulfeto indicaram aumento da deterioração do substrato. Os resultados de impedância eletroquímica indicaram que o composto à base de fosfinato e na concentração de 2000 ppm e maiores tempos de imersão resultaram em melhores resultados protetores. O ajuste dos dados às isotermas de adsorção para a imidazolina quaternária apresentou melhores resultados para o modelo de Flory-Huggins, porém, os elevados valores de coeficiente de determinação R2 das isotermas de Langmuir e Temkin também permitem dizer que tais modelos de adsorção são seguidos. / Organic compounds were studied by lectrochemical (electrochemical impedance spectroscopy, linear polarization resistance and potenciodynamic polarization curves), analytical and gravimetric techniques, to analyze the possibilities of their use as corrosion inhibitors. Hyper branched polyglycerol only and modified with dichloro-phosphate, functionalized with thiol group, functionalized with sulfide and also with sulphonate group were synthesized and tested as corrosion inhibitors. Furthermore, commercial compounds, one based on phosphinate and a quaternary imidazoline were tested with the same objective. Adsorption isotherms were adjusted to the data obtained for quaternary imidazoline. To simulate the conditions close to those found in petroleum production, synthetic sea water acidified with hydrochloric acid up to pH 3 was the medium used, with 1020 carbon steel used as a metal substrate. The hyper branched polyglycerol generated electrochemical and gravimetric results which showed that, in concentrations up to 600 ppm of this compound, the corrosive process is favored rather than decelerated, indicating that this compound should not be used as a corrosion inhibitor. The hyper branched polyglycerol modified with dichloro-phosphate presented unsatisfactory results for the tested conditions for both electrochemical and gravimetric measurements. At concentrations of 200, 400 and 600 ppm of this compound, the intermediate concentration is the only one that slightly decreases the corrosion rate, and for the other concentrations corrosion is favored. The electrochemical measurements for the other three molecules obtained by functionalization of the hyper branched polyglycerol with thiol, sulphonate and sulfide groups indicated an increase on the substrate deterioration. The electrochemical impedance results showed that the compound based on phosphinate at 2000 ppm concentration and for higher immersion times resulted in better protective results. The adjustment of the data of the adsorption isotherms for quaternary imidazoline presented better results for the Flory-Huggins model. However, the high values of correlation factor R2 of Langmuir and Temkin isotherms show that these adsorption models are also followed.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Monoamine oxidase (MAO) is a flavin adenine dinucleotide (FAD)-containing enzyme attached to the mitochondrial outer membrane of neurons, glia, and other cells. Its roles include regulation of the levels of biogenic and xenobiotic amines in the brain and peripheral tissues by catalyzing their oxidative deamination. On the basis of their substrate and inhibitor specificities, two isoforms of MAO have been described (A and B). Due to their role in the metabolism of catecholamines neurotransmitters, MAO-A and MAO-B have long been of pharmacological interest. Accordingly, and reversible and irreversible inhibitors of MAO-A and MAO-B have been used in the clinics to treat neurological disorders including depression and Parkinson´s disease. Since the demonstration that I2- imidazoline sites are associated with mitochondrial membranes 15 years ago, several studies have provided evidence that these sites represent regions on MAOs. In line with this view, it has been demonstrated that imidazoline derivatives inhibit MAO activity. This effect has been attributed to a high affinity I2 binding site on MAO-B (I2B) and to a similar lower affinity site on MAO-A (I2A). This study investigated the effect of 4,5-dihydro-1H-imidazole-2-substituted compounds on MAO activity in vitro by spectrophotometric and fluorimetric methods using kynuramine as substrate. Among the compounds that inhibited MAO-A (3c-e, 3j), compound 3d was 73-fold more selective towards MAO-A than MAO-B. Among the compounds that selectively inhibited MAO-B (3g-I, 3k, 3o), imidazoline 3g was shown to be potent with Ki value of 5,3 μM. Some of compounds that selectively bind to I2-sites, such as 3l (benazoline), 3n (2-BFI), and 3p (BU224) showed good inhibitory activity especially against MAO-B. Imidazolines inhibited MAO-A and MAO-B activities in liver with less selectively than in rat brain. The compounds 3d and 3g reversibly inhibited MAO, and kinetics studies showed that compound 3d and 3g inhibited MAO in a mixed manner (decreased Vmax and increased Km values). These results confirm that imidazolines inhibit MAO activity and suggest a relationship between I2 binding site and modulation of central MAO / A monoamina oxidase (MAO) é uma enzima que contém o dinucleotídeo adenina-flavina (FAD) e que está presente na membrana externa da mitocôndria de células neuronais, glia e outras células. Seu papel inclui a regulação dos níveis de aminas biogênicas e xenobióticas no cérebro e em tecidos periféricos pela desaminação oxidativa. Com base na especificidade a substrato e inibidores, são descritas duas isoformas da MAO (A e B). Devido aos seus papéis no metabolismo das catecolaminas neurotransmissoras, a MAO-A e a MAO-B são consideradas farmacologicamente interessantes, e inibidores reversíveis e irreversíveis destas isoformas são usados clinicamente para tratar doenças neurológicas incluindo depressão e doença de Parkinson. Nos últimos 15 anos, desde a demonstração que sítios I2 estão associados com frações da membrana mitocondrial, muitos estudos provem evidências de que estes sítios representam regiões da MAO. Além disso, alguns estudos têm demonstrado que derivados imidazolínicos são capazes de inibir a atividade da MAO. Este efeito tem sido atribuído a sítios I2 de alta afinidade na MAO-B (I2B) e a um sítio similar de baixa afinidade na MAO-A (I2A). Assim, este estudo teve como objetivo investigar o efeito in vitro de compostos 4,5-diidro-1H-imidazol-2-substituídos sobre a atividade da enzima monoamina oxidase através de métodos espectrofotométricos e fluorimétricos usando quinuramina como substrato. Entre os compostos estudados que inibiram preferencialmente a MAO-A (3c-e, 3j) apenas o composto 3d foi seletivo, apresentando um Ki para a MAO-A de aproximadamente 73 vezes menor do que seu Ki para MAO-B. Entre os compostos obtidos que seletivamente inibiram MAO-B (3g-l, 3K, 3o), apenas a imidazolina 3g mostrou ser potente, com valores de Ki de 5,3 μM. Alguns compostos que exercem ligação potente e seletiva à sítios I2, como o 3l (benazolina), 3n (2-BFI) e 3p (BU224) mostraram boa atividade inibitória especialmente contra MAO-B. Em fígado de ratos, as imidazolinas inibiram com menos seletividade a MAO-A e MAO-B quando comparado com cérebro de ratos. Os compostos 3d e 3g inibiram a MAO de maneira reversível e apresentaram inibição de natureza mista (diminuindo o valor de Vmáx e aumentando o valor de Km) sobre a enzima MAO. Estes resultados confirmam que drogas imidazolinas podem inibir a atividade da MAO e sugerem uma relação entre sítios I2 e a modulação da atividade da enzima.

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Fundação de Amparo a Pesquisa no Estado do Rio Grande do Sul / Depression is a complex, chronic and disabling psychiatric disease that carries a high social cost. Among the various classes of antidepressants are the monoamine oxidase A (MAO-A) inhibitors that reduce monoamine metabolism. An important site of MAO-A regulation is the imidazoline-2 binding site (I2). In fact, it was recently shown that 2-imidazoline derivatives, such as 2-(2-benzofuranyl)-2-imidazoline (2- BFI), showed good potency and selectivity in inhibiting in vitro the activity of MAO-A, but the antidepressant potential of this compound and its mechanism of action have not been well defined. Therefore, in this study we investigated the antidepressant-like effect of 2-BFI in mice. For this purpose, we evaluated the effects of 2-BFI in two predictive tests of antidepressant-like activity in animals, the tail suspension test (TST) and forced swimming test (FST). The TSC was utilized after the use of specific antagonists of different receptors involved in depression. 2-BFI (100 and 300 μmol/kg, s.c.) significantly reduced the immobility time on the tail suspension test (TST) without changing locomotion in the open field test. The reduced the immobility time of 2-BFI (100 μmol/kg, s.c.) was confirmed with the forced swimming test (FST). The antidepressant-like effect of 2-BFI (100 μmol/kg, s.c.) in the TST was prevented by pretreatment with idazoxan (0.4 μmol/kg, i.p., a I2 site antagonist), methysergide (4 μmol/kg, i.p., a non-selective serotonergic receptor antagonist) and haloperidol (0.1 μmol/kg, i.p., a non-selective dopaminergic receptor antagonist). The anxiolytic effect of 2-BFI was also evaluated, using the elevated plus-maze test. 2-BFI (300 μmol/kg, s.c.) was able to significantly increase the % of number of entries and the % of time spent in the open arms, indicating that it possesses an anxiolytic effect at high doses. In conclusion, these results suggest that the antidepressant-like effect of 2- BFI might involve serotonergic, dopaminergic and imidazoline systems, and then the imidazoline site could represent a new pharmacological target for the treatment of depression. / A depressão é uma doença psiquiátrica complexa, crônica e incapacitante, que acarreta um alto custo social. Dentre as diversas classes de antidepressivos encontram-se os inibidores da monoamina oxidase-A (MAO-A), que reduzem o metabolismo das monoaminas. Um sítio importante para a regulação da MAO-A é o sítio imidazolínico I2. Recentemente, foi demonstrado que derivados 2- imidazolínicos, como o 2-BFI, mostram boa potência e seletividade em inibir a atividade in vitro da MAO em cérebro de ratos, porém o potencial antidepressivo deste composto e seu mecanismo de ação não foram bem definidos. Com base nisso, o objetivo desse trabalho consiste em investigar o efeito tipo-antidepressivo do 2-BFI em camundongos. Para este propósito, foram avaliados os efeitos do 2-BFI em dois testes preditivos de atividade antidepressiva em animais, o teste de suspensão da cauda (TSC) e o teste do nado forçado (TNF). O TSC também foi empregado após o uso de antagonistas específicos de diferentes receptores envolvidos na depressão. O 2-BFI (100 e 300 μmol/kg, s.c.) reduziu significativamente o tempo de imobilidade no TSC, sem alterar a atividade locomotora no teste de campo aberto. A redução do tempo de imobilidade de 2-BFI (100 μmol/kg, s.c.) foi confirmada com o TNF. O efeito tipo-antidepressivo do 2-BFI (100 μmol/kg, s.c.) no TSC foi prevenido pelo pré-tratamento com idazoxan (0,4 μmol/kg, i.p., um antagonista do sítio I2), metisergida (4 μmol/kg, i.p., um antagonista não-seletivo dos receptores serotoninérgicos) e haloperidol (0,1 μmol/kg, i.p., um antagonista não-seletivo dos receptores dopaminérgicos). O efeito ansiolítico do 2- BFI também foi avaliado, utilizando o teste de labirinto em cruz elevado. O 2-BFI (300 μmol/kg, s.c.) aumentou significativamente a % do número de entradas e a % do tempo gasto nos braços abertos, indicando que ele possui um efeito ansiolítico em altas doses. Em conclusão, estes resultados sugerem que o efeito tipoantidepressivo de 2-BFI pode estar envolvido com os sistemas serotoninérgico, dopaminérgico e imidazolínico, e assim o sítio imidazolínico poderia representar um novo alvo farmacológico para o tratamento da depressão.